En radiothérapie, la planification de traitement correspond à l’optimisation de la balistique pour administrer la dose prescrite aux lésions à traiter, tout en minimisant les doses collatérales reçues par les tissus sains. L’algorithme de calcul de dose qui est au cœur de cette simulation numérique se doit d’être précis et efficace. L’antagonisme de ces deux compétences a abouti au développement d’algorithmes analytique rapides dont l’amélioration de la précision dosimétrique a, de nos jours, atteint sa limite. L’exactitude de l’algorithme de calcul de dose est particulièrement importante en protonthérapie pour exploiter pleinement le potentiel balistique des protons. La méthode Monte Carlo de transport de proton est la plus précise mais également la moins efficace. Cette thèse a pour sujet le développement d’une plateforme Monte Carlo de calcul de dose suffisamment efficace pour envisager son utilisation en routine clinique. L’objectif principal du projet est d’accélérer le transport Monte Carlo de protons sans compromettre la précision des dépôts de dose. Pour ce faire, deux voies de recherche ont été exploitées. La première a consisté à établir une nouvelle méthode de réduction de variance nommée formalisme du pouvoir d’arrêt restreint équivalent (formalisme Leq). Cette technique améliore significativement la complexité algorithmique temporelle rendue constante (O(1)) au lieu de linéaire (O(n)) des algorithmes Monte Carlo actuels. La seconde voie de recherche s’est attardée à l’utilisation des processeurs graphiques pour améliorer la vitesse d’exécution du transport Monte Carlo de protons. La plateforme développée, nommée pGPUMCD, réalise le transport des protons sur des processeurs graphiques au sein de géométries voxelisées. Dans pGPUMCD, les techniques d’interactions condensées et ponctuelles sont considérées. Les interactions inélastiques de faibles portées sont modélisées par la décélération continue du proton à l’aide du formalisme Leq, et les interactions élastiques par la diffusion coulombienne multiple. Les interactions ponctuelles modélisées sont les interactions inélastiques, les intéractions nucléaires élastiques et non-élastiques proton-noyaux. pGPUMCD est comparé à Geant4, et les procédés physiques implémentés sont validés les uns après les autres. Pour les cas cliniques de calcul de dose, 27 matériaux sont définis pour la segmentation des tissus du scanner tomodensitométrique. L’exactitude dosimétrique du formalisme Leq est meilleure que 0.31% pour divers milieux allant de l’eau à l’or. Les gains d’efficacité intrinsèque au formalisme Leq sont supérieurs à 30 : entre 100 et 630 à précisions dosimétriques similaires. Combiné à l’accélération du GPU, le gain d’efficacité est d’un ordre de grandeur supérieur à 10⁵. pGPUMCD concorde à Geant4 à moins de 1% jusqu’au pic de Bragg et à moins de 3% dans sa pénombre distale, pour différentes configurations de simulations allant des milieux homogènes jusqu’aux cas cliniques. De plus, 99.5% des points de dose passent le critère 1% et les portées de prescription concordent avec celles de Geant4 à moins 0.1%. Les temps de calcul de pGPUMCD sont inférieurs à 0.5 seconde par million de protons transportés contre plusieurs heures avec Geant4. Les performances dosimétriques et d’efficacité de pGPUMCD lui confèrent les bonnes caractéristiques pour être employé dans un environnement de planification dosimétrique clinique. L’apport médical attendu est un meilleur contrôle sur les doses administrées, ce qui permet une réduction significative des marges et des toxicités des traitements. / In radiotherapy, treatment planning is the optimization of the ballistics to administer the prescribed dose to the treated lesions while minimizing collateral doses received by the healthy tissue. The algorithm of the dose calculation is at the heart of this numerical simulation. It must be precise and computationally efficient. The antagonism of these two features has led to the development of rapid analytical algorithms whose improvement in dosimetric accuracy has nowadays reached its limit. The accuracy of the dose calculation algorithm is particularly important in proton therapy to fully exploit the ballistic potential of protons. The Monte Carlo proton transport method is the most accurate but also the least efficient. This thesis deals with the development of a Monte Carlo dose calculation platform that is sufficiently effective to consider its use in clinical routine. The main objective of the project is to accelerate the Monte Carlo proton transport without compromising the precision of the dose deposition. To do this, two lines of research have been exploited. The first was to establish a new variance reduction technique called the equivalent restricted stopping power formalism (formalism Leq). This technique significantly improves the algorithmic time complexity made constant (O(1)) instead of linear (O(n)) for the current Monte Carlo algorithms. The second line of research focused on the use of graphics processing units to improve the execution speed of the proton Monte Carlo transport. The developed platform, named pGPUMCD, transports protons on graphic processors in a voxelized geometry. In pGPUMCD, condensed and discrete interaction techniques are considered. The inelastic low-range interactions are modeled with a continuous proton slowing down using the Leq formalism and the energy straggling is considered. The elastic interactions are based on the multiple Coulomb scattering. The discrete interactions are the inelastic interactions, the nuclear elastic and the non-elastic proton-nuclei interactions. pGPUMCD is compared to Geant4 and the implemented physical processes are validated one after the other. For the dose calculation in a clinical context, 27 materials are defined for the tissue segmentation from the CT scan. The dosimetric accuracy of the Leq formalism is better than 0.31% for various materials ranging from water to gold. The intrinsic efficiency gain factors of the Leq formalism are greater than 30, between 100 to 630 for a similar dosimetric accuracy. Combined with the GPU acceleration, the efficiency gain is an order of magnitude greater than 10⁵. Dose differences between pGPUMCD and Geant4 are smaller than 1% in the Bragg peak region and below 3% in its distal fall-off for the different simulation configurations with homogeneous phantoms and clinical cases. In addition, 99.5% of the dose points pass the criterion 1% and the prescribing ranges match with those of Geant4 at less than 0.1%. The computing times of pGPUMCD are below 0.5 seconds per million of transported protons compared to several hours with Geant4. The dosimetric and efficiency performances of pGPUMCD make it a good candidate to be used in a clinical dosimetric planning environment. The expected medical benefit is a better control of the delivered doses allowing a significant margin and toxicity reductions of the treatments.

Le but de cette thèse est de développer les techniques et les connaissances en imagerie par particules chargées pour l’application en radiothérapie par hadrons. Dans un premier temps, les techniques d’estimation de parcours sont étudiées de façon phénoménologique et subséquemment retrouvée depuis une approache physique théorique, pour chaque ion depuis le proton jusqu’au carbone. Les techniques prenant en compte la connaissance préalable du milieu ont aussi été étudiées pour obtenir l’estimé de parcours le plus précis pour toute particule chargée. À l’aide de cet estimé de parcours précis et rapide, nous nous sommes par la suite penchés sur le problème de la reconstruction tomographique par particules chargées. La première étape de ce processus était l’inclusion de l’algorithme d’estimation de parcours développé précédemment dans les techniques conventionnelles de reconstruction itérative tomographique, telle que la reconstruction algébrique itérative, par particules chargées. Nous nous sommes rapidement aperçus de la lenteur du processus de reconstruction itérative et des problèmes de convergence reliés à ce type d’optimisation. Face à ces difficultés, nous avons décidé de développer notre propre algorithme de reconstruction tomographique dont la principale différence est l’optimisation individuelle des projections radiographiques. L’idée principale de notre algorithme est de diviser l’objet de la reconstruction en voxels et de retrouver le pouvoir d’arrêt d’une colonne de voxels de façon à ce qu’il maximise la probabilité de l’énergie perdue des protons qui la traversent. Le parcours des protons dans chaque colonne de voxels est calculé par l’algorithme de prédiction de parcours développé au début de la thèse. De cette façon, nous optimisons la résolution spatiale des radiographies individuellement. Les nouvelles radiographies peuvent par la suite être utilisées comme données d’entrée dans un algorithme conventionnel de reconstruction tomographique. La reconstruction tomographique nécessite un grand nombre de projections et celles-ci peuvent être longues à acquérir, ce qui est problématique dans un contexte clinique où le temps de faisceau est précieux et limité. Il existe donc une exigence d’efficacité et d’optimisation de la procédure. Dans cette optique, la prochaine partie de cette thèse s’est concentrée sur l’utilisation d’un ensemble limité de radiographies pour retrouver les paramètres de pouvoir d’arrêt dans les tissus, et ce de façon spécifique à un patient. La rationnelle de ce projet est que les radiographies peuvent être acquises rapidement, directement avant le traitement. Nous avons étudié la possibilité de combiner cet ensemble limité de radiographies avec l’image tomodensitométrique à simple énergie acquise lors du diagnostic. Une méthode permettant d’effectuer ce processus à été développée et évaluée sur différents fantômes anthropomorphiques représentant différentes sections du corps humain. Il a été prouvé qu’avec un nombre limité de radiographies, acquérable rapidement avant le traitement, il est possible de retrouver le pouvoir d’arrêt massique dans les tissus spécifiques à un patient avec une grande précision (< 1% d’erreur par rapport à la référence). Pour terminer la thèse, nous avons procédé à l’application expérimentale des différents algorithmes développés théoriquement. En collaboration avec le DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Allemagne), le HIT (Heavy Ion Therapy facility, Heidelberg, Allemagne) et la collaboration proton-CT (Loma Linda University, University of California San Francisco, University of California Santa Cruz, University Baylor, États-Unis) nous avons mis en place une expérience de tomographie par particules d’hélium. Nous avons pu utiliser le synchrotron du HIT en combinaison avec le détecteur proton-CT développé par la collaboration éponyme pour produire et détecter à la fois en entrée et en sortie un faisceau de particules chargées traversant un médium pré-déterminé. Cette étude nous a permis d’évaluer le bruit et la précision atteignable en imagerie tomographique par particules chargées. / The goal of this thesis is to develop methodology and knowledge in charged particle imaging for application in hadron radiotherapy. First, the various existing algorithm to estimate the path of a charged particle crossing a medium have been studied as a function of their efficiency and accuracy. To find an optimal solution for those two constraints, a phenomenological model has been developed that predict the most likely particle path in a medium. It was subsequently grounded in a solid physical background and extended to every ion up to carbon. Furthermore, prior-knowledge techniques were introduced to obtain the highest accuracy in the path estimate prediction for any ions. With these techniques in hand, we then approached the problem of tomographic reconstruction of charged particle radiographies. The first step of the work was to introduce the aforementioned path estimate method into a conventional charged particle reconstruction algorithm such as the algebraic reconstruction technique. This process requires a large calculation time that prevents an efficient reconstruction in a clinical work-flow, and suffer from convergence problems that leave the images with a high-noise level. Thus, it was decided to develop our own tomographic reconstruction algorithm in which the main difference resided in the optimization of individual projections. In our algorithm, the object was discretized into voxels and the average relative stopping power through voxel columns defined from the source to the detector pixels is optimized such that it maximizes the likelihood of the proton energy loss. The length spent by individual protons in each column is calculated through the path estimate. In this way, the spatial resolution of individual radiographies is optimized. The new radiographies can then be fed into a conventional X-ray tomographic algorithm, such as FDK, for a high resolution pCT reconstruction. The tomographic reconstruction requires a large number of projections and each can be individually long to acquire. This might cause problem into a clinical context where the beam time is costly and limited. There is a demand for efficiency in the procedure, which requires optimization of the algorithms. In this context, the next part of the thesis consisted on developing a method to utilize a subset of proton radiographies to retrieve stopping power parameters specific to the patient. This was done because a fewer number of radiographies can be acquired rapidly prior to the treatment. We studied the possibility of combining those subset of proton radiographies (usually either a single radiography or a pair) with single-energy X-ray tomographic images acquired prior for diagnostic. A new algorithm was develop to combine these two types of images and evaluated against various anthropomorphic phantoms that represents three body sites, the lung, the pelvis and the head. It has been shown that with a limited number of radiographies, it is possible to retrieve stopping power specific to the patient with an RMS error to the ground truth below 1%. The last part of the work was the experimental validation of the various algorithms developed. In collaboration with the (Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg), the HIT (Heavy Ion Therapy facility, Heidelberg) and the pCT collaboration (Loma Linda University, University of California San Francisco, University of California Santa Cruz, University Baylor), we designed an experiment to acquire charged particle tomographic images. To do so, we used the HIT’s synchrotron to produce a collimated beam of charged particle combined with the pCT detector to detect the particle before and after having crossed a pre-determined medium. This study allowed us to evaluate the noise, the spatial resolution and the precision achievable with charged particle imaging tomography.

OBJECTIF: Déterminer si un régime de Bicalutamide et de Dutasteride est d’efficacité similaire à un régime standard pour la cytoréduction prostatique avant une curiethérapie prostatique par implants permanents et comparer la toxicité de ces deux régimes. MÉTHODE Les patients avec un adénocarcinome de la prostate traités par curiethérapie prostatique ayant un volume prostatique initial de plus de 50 cc ont été randomisés soit à un régime de Bicalutamide 50 mg die, de Dutasteride 0.5 mg die et de tamoxifen 10 mg die pour prévenir la gynécomastie (Groupe expérimental = GE) versus un agoniste de la LHRH (dose de 3 mois) avec du Bicalutamide 50 mg die pour 1 mois (Groupe contrôle = GC). Le volume prostatique total (VPT) a été mesuré à la randomisation (t1) et environ 2.5 mois après le début du traitement de cytoréduction (t2). La curiethérapie par implant permanent d’I-125 à été réalisé environ 3 mois après la randomisation. Le changement de VPT relatif en % à été comparé entre les groupes. Des questionnaires EPIC (Expanded Prostate Index Composite) ont été complétés au t1, t2, ainsi qu’à 6 semaines (t3), 3 mois (t4) et 6 mois (t5) post-curiethérapie. Le profil de changement des scores sexuels et hormonaux du questionnaire EPIC a été évalué de façon qualitative. RÉSULTATS Les premiers 11 patients randomisés dans l’étude ont été analysés (GE n=5, GC ; n=6). Les caractéristiques de base entre les deux groups étaient similaires. Tous les patients présentaient des caractéristiques de cancer de prostate de bas risque (APS< 10, Stade clinique ≤T2a et un score de Gleason ≤6). Le VPT médian au t1 était de 51,00 cc dans le GE et de 55,56 cc dans le GC. Les diminutions médianes entre le volume t1 et le volume t2 en absolu étaient de 18,46 cc dans le GE et de 24,61 cc dans le GC (valeur-p au test exact de Wilcoxon 0,03). Pour ce qui est de la médiane de changement relatif de volume entre t1 et le volume au t2, celles-ci étaient de 36,44 % dans le GE et de 40,83 % dans le GC (valeur-p 0,25). Tous les 11 patients ont pu subir la curiethérapie sans interférence de l’arche pubienne et avec des paramètres dosimétriques acceptables. Les médianes de scores de fonction sexuelle et de sommaire hormonal semblent qualitativement démontrer un meilleur profil au sein du GE. DISCUSSION Cette analyse exploratoire n’a pas la puissance suffisante pour permettre de rejeter ou d’affirmer une hypothèse de non-infériorité du régime expérimental du point de vue de la cytoréduction prostatique. Toutefois, ce régime a permis à tous les patients de subir la curiethérapie sans interférence de l’arche pubienne et avec des paramètres dosimétriques acceptables. Le Bicalutamide et le Dutasteride ont aussi démontré un profil de toxicité favorable. Les résultats de cette analyse précoce justifient donc de continuer à randomiser des patients au sein de cette étude mais ne permettent pas de tirer des conclusions définitives en raison de la petite taille d’échantillon. / OBJECTIVE: To determine if a regimen of Bicalutamide and Dutasteride is of similar efficacy compared to a standard regimen for prostate cytoreduction prior to permanent implant prostate brachytherapy and to compare toxicity for both of these regimens MATERIALS AND METHODS Patients with an adenocarcinoma of the prostate treated with permanent implant brachytherapy having an initial total prostate volume of 50 cc or more were randomized to either Bicalutamide 50 mg daily, Dutasteride 0.5 mg daily and Tamoxifen 10 mg daily (Experimental group = EG) or an LHRH agonist (3 month dose) and Bicalutamide 50 mg daily for one month (Control Group = CG). Total prostate volume (TPV) was evaluated at time of randomization (t1) and approximately 2.5 months after the start of cytoreductive therapy (t2). Permanent implant I-125 brachytherapy was completed 3 months after randomization. Relative TPV change in % and absolute TPV change in cc were compared between groups. Expanded Prostate Index Composite questionnaires were completed by patients at t1, t2, as well as at 6 weeks (t3), 3 months (t4), and 6 months (t5). Profile changes in EPIC sexual and hormonal domains were evaluated qualitatively. RESULTS The first 11 patients registered for the study were analyzed (EG n=5; CG n=6) Baseline parameters were similar between groups. All patients had low risk characteristics (PSA < 10, Clinical stage ≤T2a and Gleason score ≤6). Median baseline TPV was 51.00 cc in EG and 55.56 in CG. Median reduction in absolute TPV was 18.46 cc in EG and 24.61 in CG (Wilcoxon exact test p=0.03). As for median relative change in TPV, this was 36.44 % in EG and 24.61 cc in CG (p=0.25). All 11 patients were able to undergo brachytherapy without pubic arch interference and with acceptable dosimetric parameters. Median EPIC of both sexual and hormonal domains of the EPIC questionnaire seemed to favor the EG over time. DISCUSSION This early exploratory analysis does not have sufficient power to reject or accept the hypothesis of non-inferiority the experimental regimen for prostate volume reduction. Nonetheless, this regimen allowed brachytherapy without pubic arch interference and with acceptable dosimetric parameters. The experimental regimen of Bicalutamide and Dutasteride also seemed to show a favorable toxicity profile. The results of this early analysis thus justify continued randomization for the study but do not allow definitive conclusions due to small sample size.

Dans le contexte du traitement du cancer de la prostate, l’utilisation de la tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT) pour la radiothérapie guidée par l’image, éventuellement adaptative, présente certaines difficultés en raison du faible contraste et du bruit important dans les images pelviennes. L’objectif principal de cette thèse est d’apporter des contributions méthodologiques pour le recalage automatique entre l’image scanner CT de référence et l’image CBCT acquise le jour du traitement. La première partie de nos contributions concerne le développement d’une stratégie de correction du positionnement du patient à l’aide du recalage rigide (RR) CT/CBCT. Nous avons comparé plusieurs algorithmes entre eux : (a) RR osseux, (b) RR osseux suivi d’un RR local dans une région qui correspond au clinical target volume (CTV) de la prostate dans l’image CT élargie d’une marge allant de 1 à 20 mm. Une analyse statistique complète des résultats quantitatifs et qualitatifs utilisant toute la base de données, composée de 115 images cone beam computed tomography (CBCT) et de 10 images computed tomography (CT) de 10 patients atteints du cancer de la prostate, a été réalisée. Nous avons également défini une nouvelle méthode pratique et automatique pour estimer la distension rectale produite dans le voisinage de la prostate entre l’image CT et l’image CBCT. A l’aide de notre mesure de distension rectale, nous avons évalué l’impact de la distension rectale sur la qualité du RR local et nous avons fourni un moyen de prédire les échecs de recalage. Sur cette base, nous avons élaboré des recommandations concernant l’utilisation du RR automatique pour la localisation de la prostate sur les images CBCT en pratique clinique. La seconde partie de la thèse concerne le développement méthodologique d’une nouvelle méthode combinant le recalage déformable et la segmentation. Pour contourner le problème du faible rapport qualité/bruit dans les images CBCT qui peut induire le processus de recalage en erreur, nous avons imaginé une nouvelle énergie composée de deux termes : un terme de similarité globale (la corrélation croisée normalisée (NCC) a été utilisée, mais tout autre mesure de similarité pourrait être utilisée à la place) et un terme de segmentation qui repose sur une adaptation locale du modèle de l’image homogène par morceaux de Chan-Vese utilisant un contour actif dans l’image CBCT. Notre but principal était d’améliorer la précision du recalage comparé à une énergie constituée de la NCC seule. Notre algorithme de recalage est complètement automatique et accepte comme entrées (1) l’image CT de planification, (2) l’image CBCT du jour et (3) l’image binaire associée à l’image CT et correspondant à l’organe d’intérêt que l’on cherche à segmenter dans l’image CBCT au cours du recalage. / The use of CBCT imaging for image-guided radiation therapy (IGRT), and beyond that, image-guided adaptive radiation therapy (IGART), in the context of prostate cancer is challenging due to the poor contrast and high noise in pelvic CBCT images. The principal aim of the thesis is to provide methodological contributions for automatic intra-patient image registration between the planning CT scan and the treatment CBCT scan. The first part of our contributions concerns the development of a CBCT-based prostate setup correction strategy using CT-to-CBCT rigid registration (RR). We established a comparison between different RR algorithms: (a) global RR, (b) bony RR, and (c) bony RR refined by a local RR using the prostate CTV in the CT scan expanded with 1- to-20-mm varying margins. A comprehensive statistical analysis of the quantitative and qualitative results was carried out using the whole dataset composed of 115 daily CBCT scans and 10 planning CT scans from 10 prostate cancer patients. We also defined a novel practical method to automatically estimate rectal distension occurred in the vicinity of the prostate between the CT and the CBCT scans. Using our measure of rectal distension, we evaluated the impact of rectal distension on the quality of local RR and we provided a way to predict registration failure. On this basis, we derived recommendations for clinical practice for the use of automatic RR for prostate localization on CBCT scans. The second part of the thesis provides a methodological development of a new joint segmentation and deformable registration framework. To deal with the poor contrast-to-noise ratio in CBCT images likely to misguide registration, we conceived a new metric (or enery) which included two terms: a global similarity term (the normalized cross correlation (NCC) was used, but any other one could be used instead) and a segmentation term based on a localized adaptation of the piecewise-constant region-based model of Chan-Vese using an evolving contour in the CBCT image. Our principal aim was to improve the accuracy of the registration compared with an ordinary NCC metric. Our registration algorithm is fully automatic and takes as inputs (1) the planning CT image, (2) the daily CBCT image and (3) the binary image associated with the CT image and corresponding to the organ of interest we want to segment in the CBCT image in the course of the registration process.

Le développement de nouvelles modalités de traitement telles que la RCMI et la radiothérapie stéréotaxique s'accompagne d'une utilisation croissante de champs d'irradiation complexes obtenus par superposition de faisceaux de petite taille ayant de multiples angles d'incidence. Ces nouvelles conditions de traitement sont très différentes des conditions de référence sur lesquelles se basent les protocoles dosimétriques internationaux. Ces travaux de thèse se proposent de réaliser des références dosimétriques pour des champs d'irradiation de dimensions inférieures à 10 x 10 cm², à savoir 4 x 4 et 2 x 2 cm². Il s'agit, dans la pratique, de comparer les coefficients d'étalonnage d'une chambre d'ionisation en termes de dose absorbée dans l'eau, pour les faisceaux de photons de 6 MV (avec et sans cône égalisateur) et de 12 MV de l'accélérateur linéaire médical du LNHB. Les références ont été déterminées à partir d'une mesure par calorimétrie graphite. Pour les mesures en champ 2 x 2 cm², un calorimètre disposant d'un absorbeur de petites dimensions a été construit. Par ailleurs, une chambre d'ionisation adaptée à cette taille de champ a été recherchée. Nous avons montré que, pour les faisceaux étudiés, le coefficient d'étalonnage de la chambre d'ionisation de référence est indépendant de la dimension du champ d'irradiation entre 10 x 10 et 2 x 2 cm², aux incertitudes près (environ 0,4 % à un écart-type).

Les traitements curatifs des cancers par irradiation avec des rayons ionisants tels que la radiothérapie conformationnelle et l'hadronthérapie sont plannifiés avec des marges d'erreur qui prennent en compte, entre autres, les statistiques de mouvements des tumeurs. <br /><br />En partenariat avec le Centre anticancéreux Léon Bérard de Lyon et dans le projet ETOILE, nous proposons de rechercher des modèles de simulations des objets déformables qui prendraient en considération, en plus de la géométrie issue directement de l'imagerie médicale, les paramètres physiologiques mesurés sur les patients afin de pouvoir garantir de meilleures marges d'erreur, dans le cas des tumeurs pulmonaires. <br /><br />Dans cette thèse, nous avons choisi de modéliser les poumons avec des systèmes masses-ressorts qui sont généralement utilisés dans le monde de l'animation pour le réalisme et la rapidité. <br />Pour rendre le système précis et directement paramétré par les données mécaniques du patient, nous nous sommes inspirés des travaux de Van Gelder qui introduit un contrôle par les caractéristiques rhéologiques d'un matériaux "2D" linéaire élastique homogène isotrope. <br />Cependant, après vérification et étude théorique de ce modèle, il est apparut que celui-ci bien que donnant des animations réalistes était erroné. <br />Nous avons donc entrepris une étude lagrangienne qui nous a permis de rendre ce modèle 2D rectangulaire, puis 3D à base de brique élémentaire cubique, paramétrable. <br />Nous avons d'autre part déterminer la robustesse de notre système à l'aide de tests d'étirement, gonflement, fléchissement et cisaillement et par comparaison à des tests effectués sur des modèles éléments finis. <br /><br />Cette thèse explique ainsi comment ce modèle paramétrable a été obtenu, et comment il pourra être relié avec les données physiologiques et dans quelle précision.

Les travaux présentés dans cette thèse s'inscrivent dans un projet lié à la radiothérapie externe. L'objectif de ceux-ci est de mettre au point un moteur de calcul permettant une évaluation précise et concise d'un dépôt de dose lors d'une irradiation. Pour remplir cet objectif, nous avons construit un moteur de calcul reposant sur l'utilisation des réseaux de neurones. Dans un premier temps, nous avons développé un algorithme L'apprentissage pour les réseaux de neurones spécifiquement conçu pour la prise en charge des données liées à la radiothérapie externe. Dans un second temps, nos travaux ont consisté en la réalisation d'algorithmes permettant l'évaluation des doses.<br />La première partie a donc porté sur la mise au point de l'algorithme d'apprentissage des réseaux de neurones. Un des problèmes majeurs lors de la préparation de l'apprentissage concerne la détermination de la structure optimale permettant l'apprentissage le plus efficace possible. Pour construire un réseau proche de l'optimal, nous nous sommes basés sur une construction incrémentale du réseau. Ensuite, pour permettre une prise en charge des nombreux paramètres liés à notre domaine d'application, et du volume des données nécessaires à un apprentissage rigoureux, nous nous sommes attachés à paralléliser notre algorithme. Nous avons obtenu, à la fin de cette première phase de nos travaux, un algorithme d'apprentissage incrémental et parallèle pouvant être déployé de manière efficace sur une grappe de calcul non-fiable. Ce déploiement est possible grâce à l'ajout d'un mécanisme de tolérance aux pannes. La deuxième partie, quant à elle, a consisté en la mise au point d'algorithmes permettant l'évaluation des doses déposées lors d'une irradiation. Ces algorithmes utilisent les réseaux de neurones comme référence pour la valeur des doses ainsi que le principe de continuité de la dose en tout point du milieu. Ils ont été construits à partir d'une fine observation du comportement de la courbe de dépôt de dose à chaque changement de milieu.<br />En aboutissement, nous présentons des expérimentations montrant les performances de notre algorithme d'apprentissage, ainsi que de nos algorithmes d'évaluation de doses dans différentes configurations.

La radiothérapie par microfaisceaux (MRT) synchrotron est une méthode de radiothérapie alternative pour les tumeurs cérébrales, qui présente l'avantage unique de pouvoir déposer de très hautes doses d'irradiation (plusieurs 100aines de Gy) au niveau de la masse tumorale. En effet, le fractionnement spatial des rayons X en microfaisceaux parallèles de quelques dizaines de micromètres s'est montré efficace dans le traitement des tumeurs cérébrales du rongeur tout en préservant le tissu cérébral péritumoral. Pour autant, son mode d'action sur le plan biologique n'est qu'en partie connu. Si l'effet différentiel de cette irradiation sur les vaisseaux sains et tumoraux a pu être démontré ces dernières années, il ne peut expliquer à lui seul l'efficacité de la MRT. Dans ce travail, nous avons établi une description de la réponse transcriptomique précoce des tissus sains et tumoraux (gliosarcome 9L) à la MRT et les fonctions biologiques et voies de signalisation associées. Ces résultats constituent une base de données interrogeable à partir d'hypothèses précises. Cette base a ainsi permis d'identifier des transcrits impliqués dans la réponse de la tumeur à la MRT et dont l'inhibition n'interfèrerait pas avec la réparation des tissus sains : nous avons proposé 3 cibles potentielles qui permettraient d'augmenter l'index thérapeutique de la MRT. (i) L'inhibition radio-induite d'un groupe de 13 gènes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe et Cenpf), participerait au contrôle tumoral précoce après MRT par la perturbation de la division cellulaire et pourrait être amplifié pour prolonger l'inhibition de la croissance tumorale. (ii) La mise à profit de l'activation du promoteur de Clecsf6 au sein des tumeurs irradiées permettrait la surexpression locale, via les monocytes modifiés et infiltrés, de protéine d'intérêt thérapeutique. (iii) Areg (codant pour l'Amphiréguline) est surexprimé au sein du tissu tumoral après MRT et son implication connue dans la chimio/radiorésistance nous conduit à considérer que son inhibition pourrait être une stratégie de renforcement des effets de la MRT. Par ailleurs, nous avons montré que la MRT engendrait de meilleurs résultats sur le contrôle tumoral et la survie animale qu'une irradiation synchrotron en champ plein (avec une dose équivalente à la vallée MRT). Cependant, aucune différence transcriptomique ne pouvant soutenir cet effet n'a pu être mis en évidence. / Synchrotron Microbeam Radiation Therapy (MRT) is a novel form of radiosurgery of brain tumors which allows high dose deposition (few hundreds of Gy) in pathologic tissues. The spatial fractionation of the incident beam into arrays of near-parallel microbeams has shown efficiency on brain tumors implanted in rodents while sparing normal tissues. The preferential effects observed on tumor vessels could not entirely explain the efficiency of MRT and other biological mechanisms might be involved in tumor control. In this work, we described the early whole transcriptomic responses of normal and tumoral (9L gliosarcoma) tissues to MRT and the associated biofunctions and pathways. This provides a questionable data base which can be used by the whole MRT community. This base allows to identify transcripts involved in tumor response to MRT and which inhibition would have no consequence in healthy tissue repair. We identified 3 relevant targets which might increase the therapeutic index of MRT. (i) The radio-induced inhibition of a cluster of 13 genes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe and Cenpf) may be involved in tumor control after MRT through the deregulation of cell division and could be amplified to continue the tumor growth inhibition. (ii) We might benefit from the activation of the Clecsf6 promoter in irradiated tumors by delivering, via modified and injected monocytes, some therapeutic proteins. (iii) Finally, Areg (encoding for Amphiregulin) is overexpressed in tumors after MRT and its involvement described in chimio/radioresistance enable to consider that its inhibition might help in tumor control after irradiation. We also showed that MRT induces a greater tumor control and survival rates compared with similar broad beam irradiations but no differences in transcriptomic responses have been highlighted.

Le développement de nouvelles techniques en radiothérapie externe ouvre de nouvelles voies dans la recherche de gain de précision dans la distribution de dose en passant notamment par la connaissance du mouvement pulmonaire. La simulation numérique NEMOSIS (Neural Network Motion Simulation System) basée sur les Réseaux de Neurones Artificiels (RNA) développée ici permet, en plus de déterminer de façon personnalisée le mouvement, de réduire les doses nécessaires initiales pour le déterminer. La première partie présente les techniques actuelles de traitement, les mouvements pulmonaires ainsi que les méthodes de simulation ou d’estimation du mouvement déjà existantes. La seconde partie décrit le réseau de neurones artificiels utilisé et les étapes de son paramétrage pour répondre à la problématique posée. Une évaluation précise de notre approche a été réalisée sur des données originales. Les résultats obtenus sont comparés avec une méthode d’estimation du mouvement. Les temps de calcul extrêmement faibles, de l’ordre de 7 millisecondes pour générer une phase respiratoire, ont permis d’envisager son utilisation en routine clinique. Des modifications sont apportées à NEMOSIS afin de répondre aux critères de son utilisation en radiothérapie externe et une étude sur le mouvement de contours tumoraux est effectuée. Ces travaux ont mis en place les bases de la simulation du mouvement pulmonaire par RNA et ont validé cette approche. Son exécution en temps réel couplé à la précision de la prédiction fait de NEMOSIS un outil prometteur dans la simulation du mouvement synchronisé avec la respiration. / The development of new techniques in the field of external radiotherapy opens new ways of gaining accuracy in dose distribution, in particular through the knowledge of individual lung motion. The numeric simulation NEMOSIS (Neural Network Motion Simulation System) we describe is based on artificial neural networks (ANN) and allows, in addition to determining motion in a personalized way, to reduce the necessary initial doses to determine it. In the first part, we will present current treatment options, lung motion as well as existing simulation or estimation methods. The second part describes the artificial neural network used and the steps for defining its parameters. An accurate evaluation of our approach was carried out on original patient data. The obtained results are compared with an existing motion estimated method. The extremely short computing time, in the range of milliseconds for the generation of one respiratory phase, would allow its use in clinical routine. Modifications to NEMOSIS in order to meet the requirements for its use in external radiotherapy are described, and a study of the motion of tumor outlines is carried out. This work lays the basis for lung motion simulation with ANNs and validates our approach. Its real time implementation coupled to its predication accuracy makes NEMOSIS promising tool for the simulation of motion synchronized with breathing.

Le RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- comme nouvel agent de radiothérapie interne vectorisée. L'intégrine αvβ3 est fortement impliquée en oncogenèse à travers son rôle dans la néoangiogenèse tumorale, dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et dans le processus métastatique. L'intégrine αvβ3 est exprimée faiblement dans la plupart des tissus. Par contre, elle est fortement exprimée par les cellules endothéliales activées lors de l'angiogenèse et par les cellules de nombreux types de cancers invasifs. Ces caractéristiques font de l'intégrine αvβ3 une excellente cible pour l'imagerie et la thérapie de ces tumeurs. Le RAFT-RGD (Regioselectively Addressable Functionalized Template-(cyclo-[RGDfK])4) est un derivé polypeptidique constitué de quatre peptides cyclo-RGD (spécifiques de l'intégrine αvβ3) fixés sur un groupe porteur RAFT. Le RAFT-RGD cible spécifiquement l'intégrine αvβ3 in vitro et in vivo et permet la détection par imagerie nucléaire ou par fluorescence de tumeurs exprimant αvβ3 sur des modèles précliniques. Le RAFT-RGD un excellent vecteur potentiel pour cibler les tumeurs exprimant αvβ3 et pour y délivrer des traitements, que ce soit des molécules de chimiothérapie ou des radionucléides de thérapie. Cette étude est la première à évaluer le potentiel thérapeutique du RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- sur un modèle de souris Nude porteuses de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3. Une injection de 37 MBq de 90Y-RAFT-RGD ou de 177Lu-RAFT-RGD permet de ralentir significativement la croissance de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 par rapport aux souris contrôles non traitées ou traitées avec la même activité de la molécule de contrôle non spécifique de la cible, le RAFT-RAD. En comparaison, une injection de 30 MBq de 90Y-RAFT-RGD ne permet pas de ralentir la croissance de tumeurs n'exprimant pas l'intégrine αvβ3. Le RAFT-RGD présente un bon potentiel pour le traitement de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 lorsqu'il est radiomarqué avec des émetteurs β-. Mots clés : intégrine αvβ3, RAFT-RGD, ciblage tumoral, radiothérapie interne vectorisée. / Β- emitters radiolabeled RAFT-RGD as new agents for internal targeted radiotherapy. The αvβ3 integrin is known to play an important role in tumor-induced angiogenesis, tumor proliferation, survival and metastasis. Because of its overexpression on neoendothelial cells such as those present in growing tumors, as well as on tumor cells of various origins, αvβ3 integrin is an attractive molecular target for diagnosis and therapy of the rapidly growing and metastatic tumors. A tetrameric RGD-based peptide, regioselectively addressable functionalized template-(cyclo-[RGDfK])4 (RAFT-RGD), specifically targets integrin αvβ3 in vitro and in vivo. RAFT-RGD has been used for tumor imaging and drug targeting. This study is the first to evaluate the therapeutic potential of the β- emitters radiolabeled tetrameric RGD peptide RAFT-RGD in a Nude mouse model of αvβ3-expressing tumors. An injection of 37 MBq of 90Y-RAFT-RGD or 177Lu-RAFT-RGD in mice with αvβ3-positive tumors caused a significant growth delay as compared with mice treated with 37 MBq of 90Y-RAFT-RAD or 177Lu-RAFT-RAD or untreated mice. In comparison, an injection of 30 MBq of 90Y-RAFT-RGD had no efficacy for the treatment of αvβ3-negative tumors. 90Y-RAFT-RGD and 177Lu-RAFT-RGD are potent αvβ3-expressing tumor targeting agents for internal targeted radiotherapy. Keys words : integrin αvβ3, RAFT-RGD, tumour targeting, internal targeted radiotherapy.