Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Objectif: La dépression est un problème fréquent chez les personnes atteintes de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et de rétinopathie diabétique (RD). Les antidépresseurs et les thérapies psychologiques sont souvent sous utilisés. Notre objectif était de déterminer si les outils d’auto-soins associés au support téléphonique limité pouvaient réduire les symptômes dépressifs. Méthodes: Un essai clinique randomisé à simple insu a été mené à l’Hôpital Maisonneuve Rosemont, Canada. Tous les patients éligibles étaient invités à participer à l’essai. Pour être éligibles, les participants devaient 1) avoir un diagnostic de DMLA avancée ou de RD, 2) au moins des symptômes dépressifs moyens et 3) une acuité visuelle meilleure que 20/200 dans leur meilleur oeil. Une moitié des participants était randomisée au bras d’intervention et l’autre moitié à l’intervention retardée/traitement usuel. L’intervention était composée d’outils audio et écrits en gros caractères, incluant des principes cognitifs comportementaux plus trois appels téléphoniques d’un coach d’une durée de 10 minutes chacun. Les données de suivi étaient collectées huit semaines plus tard, par téléphone. L’issu primaire était le changement de symptômes dépressifs à huit semaines, mesuré par le questionnaire sur la santé du patient, PHQ-9. Résultats: Quatre-vingts participants, âgés de 50 ans et plus ont été recrutés, dont 70 ayant des données complètes et 10 perdus de vue (12.5%). Le score moyen du iv PHQ-9 à l’inclusion était de 9.5 (SD=3.9) indiquant des symptômes dépressifs modérés. La réduction moyenne du score de PHQ-9 au terme du suivi était de 4.9 (SD=4.2) dans le groupe d’intervention et de 3.2 (SD=4.6) dans le groupe de traitement usuel, soit une différence intergroupe de 1.7 point (p=0.104). Après avoir contrôlé pour les disparités observées à l’inclusion notamment pour l’acuité visuel, l’utilisation des antidépresseurs et la participation à la psychothérapie, cette différence est passée de 1.7 à 2.3 et est devenue statistiquement significative (p=0.037). Soixante pourcent des participants du groupe d’intervention ont rapporté avoir utilisé les outils d’auto-soins au terme de l’étude ou de l’exploitation des données Conclusion: Les outils d’auto-soins accompagnés de support téléphonique conduisent à une petite amélioration des symptômes dépressifs chez les patients atteints de pathologies oculaires liées à l’âge. Des recherches additionnelles ciblant les meilleures stratégies pour soutenir les patients déprimés atteints de maladies oculaires liées à l’âge sont nécessaires. / Purpose: Depression is a common problem in people with age-related macular degeneration (AMD) and diabetic retinopathy (DR). Antidepressants and psychotherapy are often underutilized. Our goal was to determine if self-care tools plus limited telephone support could reduce depressive symptoms. Methods: A single-blind randomized controlled clinical trial was conducted at Maisonneuve-Rosemont Hospital in Montreal, Canada. All eligible patients were invited to participate in the trial. To be eligible, participants must have had either late stage AMD or DR, at least mild depressive symptoms, and visual acuity better than 20/200 in their better eye. Half were randomized to the intervention arm and half to delayed intervention/usual care. The intervention consisted of large print written and audio tools incorporating cognitive-behavioral principles plus three 10-minute telephone calls from a coach. Eight-week follow-up data were collected by telephone. The primary outcome was the 8-week change in depressive symptoms as measured by the Patient Health Questionnaire (PHQ-9). Results: Eighty participants, aged 50 years and older, were recruited while 10 were lost to follow-up (12.5%) giving 70 with complete data, 35 in each group. The mean baseline PHQ-9 score was 9.5 out of 27 (SD=3.9) indicating moderate depressive symptoms. The average decrease in PHQ-9 scores over the 8 weeks was 4.9 (SD=4.2) in the intervention group and 3.2 (SD=4.6) in the usual care group, a 1.7 point difference (P=0.104). After adjusting for baseline imbalances in visual acuity, ii antidepressant use, and participation in psychotherapy, the difference increased from 1.7 to 2.3 and became statistically significant (p=0.037). Sixty percent of those in the intervention group reported having used the tools at the end of the study. Conclusions: Self-care tools plus telephone coaching led to a small improvement in depressive symptoms in patients with age-related eye disease. Additional research into the best way to support depressed patients with age-related eye disease is necessary.

Une grossesse extra-utérine est une grossesse implantée en dehors de la cavité utérine. Il existe quatre thérapeutiques pour leur prise en charge : l’expectative, le traitement médical par méthotrexate, le traitement chirurgical conservateur (salpingotomie) et le traitement chirurgical radical (salpingectomie). Le choix entre ces 4 traitements repose tout d’abord sur des critères de faisabilité (traitement médical et expectative sont par exemple exclus en cas de rupture tubaire). Ces critères de faisabilité peuvent être résumés par la notion d’activité de la GEU. Cette notion permet de différencier les grossesses extra-utérines peu actives pouvant bénéficier d’un traitement médical des grossesses extra-utérines actives requérant un traitement chirurgical.Chaque traitement présente des avantages et des inconvénients et la principale question toujours en suspens concerne la fertilité après prise en charge d’une GEU. L’essai randomisé DEMETER a donc été conçu pour évaluer l’existence éventuelle d’une différence de fertilité de plus de 20% entre traitement médical et traitement chirurgical conservateur d’une part pour les GEU peu actives et entre traitement chirurgical conservateur et radical d’autre part pour les GEU actives.Il n’y a pas de différence significative de plus de 20% de fertilité deux ans après la prise en charge d’une grossesse extra-utérine que ce soit pour les grossesses peu actives entre traitement médical et traitement chirurgical conservateur ou pour les grossesses actives entre traitement chirurgical conservateur et radical. Par ailleurs, cet essai a aussi permis de conclure à la supériorité, en terme d’échec immédiat, du traitement chirurgical conservateur avec injection postopératoire de méthotrexate par rapport au traitement médical pour la prise en charge des GEU peu actives. La plus grande efficacité du traitement chirurgical conservateur est probablement majorée par l’injection postopératoire de méthotrexate. Le taux de conversion d’un traitement chirurgical conservateur vers un traitement chirurgical radical est important : 10% dans le groupe des GEU peu actives et 21% (significativement plus élevé) dans le groupe des GEU actives. Enfin, Le délai de guérison est plus court après traitement chirurgical conservateur qu’après traitement médical.Ces résultats couplés aux données de la littérature permettent d’élaborer des recommandations sur la prise en charge des grossesses extra-utérines. Notamment, pour les GEU peu actives avec un taux d’hCG inférieur à 5000UI/ml sans signe de rupture tubaire ou de défaillance hémodynamique, un traitement médical par méthotrexate doit être proposé sous réserve d’une bonne compliance de la patiente pour le suivi. Une prise en charge par chirurgie conservatrice reste une option valide. Dans ce cas, une injection postopératoire de méthotrexate sera réalisée systématiquement dans les 24 heures suivant l’intervention. Le traitement des GEU actives est chirurgical et la décision entre conservateur et radical a lieu en peropératoire. Enfin, une information aux patientes pourra être délivrée sur l’absence de différence de fertilité 2 ans après le traitement d’une GEU. / An ectopic pregnancy is a pregnancy implanted outside uterine cavity. There are four different treatments to manage tubal ectopic pregnancy: expectation, medical treatment (methotrexate), conservative surgery (salpingotomy) and radical surgery (salpingectomy). The choice between these different treatments is based on feasibility criteria (medical treatment and expectation are not feasible in case of tubal rupture). These feasibility criteria can be summarized by activity of ectopic pregnancy. This activity allowed differentiating less active ectopic pregnancies that can be supported by medical treatment and active ectopic pregnancies that required surgery.All of these treatments present advantages and disadvantages and the major unresolved issue concerns subsequent fertility after management of ectopic pregnancy. Randomized trial DEMETER has thus been designed to evaluate a difference of 20% between medical management and conservative surgery for less active ectopic pregnancy and between conservative and radical surgery for active ectopic pregnancy. Differences for two years subsequent fertility after management of ectopic pregnancy were not more than 20% between medical management and conservative surgery for less active ectopic pregnancy as between conservative and radical surgery for active ectopic pregnancy. This trial also allowed concluding to the superiority of conservative surgery with a systematic postoperative injection of methotrexate compared to medical treatment for management of less active ectopic pregnancy. This superiority might be enhanced by postoperative methotrexate injection. The conversion rate to radical surgery when a conservative surgery is decided is important: 10% for less active ectopic pregnancy and 21% (significantly higher) for active ectopic pregnancy. Recovery time is shorter after conservative surgery compared to medical management.Results of DEMETER trial and literature review allowed giving guidelines for management of ectopic pregnancy. Less active ectopic pregnancy with hCG rate less than 5.000UI/l without tubal rupture or hemodynamic failure can be managed in first intention by medical treatment (methotrexate) if the women is assiduous to a close check. However, conservative surgery for less active ectopic pregnancy is a good option. A systematic postoperative injection of methotrexate in the 24 first hours after surgery should be recommended. Active ectopic pregnancy has to be managed surgically and decision between conservative and radical surgery should be done in the operative room. Finally, women have to be informed about the absence of difference between treatments for subsequent fertility.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l'élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l'apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l'Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l'étude de l'interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l'effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l'ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n'avaient pas fait l'objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l'efficacité, la toxicité et l'adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d'induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse.

La qualité méthodologique en recherche clinique est une exigence garantissant la fiabilité des expérimentations médicales, au bénéfice des praticiens comme à celui des patients. Cette thèse a pour objectif de mesurer la qualité des essais thérapeutiques présentés au Comité d’Ethique de la Région Sud-Est II et son évolution sur des périodes pluriannuelles. Deux études transversales exhaustives ont été réalisées. La première a pour objet de mesurer l’impact du Règlement Pédiatrique Européen de 2007 sur l’évolution qualitative et quantitative de essais pédiatriques, compte tenu du faible nombre de recherches dans cette population. La deuxième analyse le niveau de qualité des essais contrôlés randomisés en utilisant le score de Jadad et identifie les éléments qui l’influencent. L'outil de travail est constitué des protocoles détenus par le Comité d’Ethique, et non de publications de la littérature. Le concept de qualité et ses deux composantes, éthique et fiabilité scientifique, a été étudié. Les différents outils proposés par les experts pour mesurer la qualité ont été expertisés, ce qui a permis la sélection de l’échelle méthodologiquement la plus adaptée. Le niveau de qualité observé pour les essais pédiatriques est élevé, mais n’a pas été influencé par le Règlement Européen, qui a pu, cependant, entraîner une progression forte du nombre des essais pédiatriques, pouvant être l’indice d’un développement de la recherche en pédiatrie. Concernant les essais contrôlés randomisés, deux marqueurs sont associés à un haut score qualité des protocoles, identifiés après une analyse multivariée : le caractère multicentrique de la recherche et les essais portant sur les médicaments. / Methodological quality in clinical research is mandatory to ensure the reliability of medical experiments, with benefits for both practitioners and patients. This PhD thesis aims at measuring the quality of therapeutic trials submitted to the Ethics Committee of the South-East Region II, and its evolution over several years. Two comprehensive cross-sectional studies were conducted. The first explore the field of pediatric research, and aims at measuring the impact of the introduction of European Pediatric Regulation in 2007, on the evolution of the quantity and quality of trials in this field, given the low number of research in this population. The second analyzes the quality of randomized controlled trials using the JADAD score and seeks to identify the elements that influence it. These studies were conducted using the protocols submitted to the Ethics Committee, and not from a literature analysis. The concept of quality was first studied based on their ethical and scientific reliability. The various assessing tools proposed by the experts to measure the quality were appraised, which allowed the selection of the most methodologically scale adapted to this study. Conclusion: we show that the level of quality observed for pediatric trials is high, but was not influenced by the introduction of the European Regulation, which could, on the other hand, have led to an important increase in the number of pediatric trials. Regarding randomized controlled trials, a multivariate analysis allowed the identification of two statistically significant markers associated with high quality score of the protocol: the multicentric character of the research, and the drugs trials.

Cette thèse porte sur le développement de méthodes semi-paramétriques robustes pour l'inférence de paramètres complexes émergeant à l'interface de l'inférence causale et la biostatistique. Ses motivations sont les applications à la recherche épidémiologique et médicale à l'ère des Big Data. Nous abordons plus particulièrement deux défis statistiques pour réconcilier, dans chaque contexte, estimation adaptative et inférence statistique. Le premier défi concerne la maximisation de l'information tirée d'essais contrôlés randomisés (ECRs) grâce à la conception d'essais adaptatifs. Nous présentons un cadre théorique pour la construction et l'analyse d'ECRs groupes-séquentiels, réponses-adaptatifs et ajustés aux covariable (traduction de l'expression anglaise « group-sequential, response-adaptive, covariate-adjusted », d'où l'acronyme CARA) qui permettent le recours à des procédures adaptatives d'estimation à la fois pour la construction dynamique des schémas de randomisation et pour l'estimation du modèle de réponse conditionnelle. Ce cadre enrichit la littérature existante sur les ECRs CARA notamment parce que l'estimation des effets est garantie robuste même lorsque les modèles sur lesquels s'appuient les procédures adaptatives d'estimation sont mal spécificiés. Le second défi concerne la mise au point et l'étude asymptotique d'une procédure inférentielle semi-paramétrique avec estimation adaptative des paramètres de nuisance. A titre d'exemple, nous choisissons comme paramètre d'intérêt la différence des risques marginaux pour un traitement binaire. Nous proposons une version cross-validée du principe d'inférence par minimisation ciblée de pertes (« Cross-validated Targeted Mimum Loss Estimation » en anglais, d'où l'acronyme CV-TMLE) qui, comme son nom le suggère, marie la procédure TMLE classique et le principe de la validation croisée. L'estimateur CV-TMLE ainsi élaboré hérite de la propriété typique de double-robustesse et aussi des propriétés d'efficacité du TMLE classique. De façon remarquable, le CV-TMLE est linéairement asymptotique sous des conditions minimales, sans recourir aux conditions de type Donsker. / This dissertation focuses on developing robust semiparametric methods for complex parameters that emerge at the interface of causal inference and biostatistics, with applications to epidemiological and medical research in the era of Big Data. Specifically, we address two statistical challenges that arise in bridging the disconnect between data-adaptive estimation and statistical inference. The first challenge arises in maximizing information learned from Randomized Control Trials (RCT) through the use of adaptive trial designs. We present a framework to construct and analyze group sequential covariate-adjusted response-adaptive (CARA) RCTs that admits the use of data-adaptive approaches in constructing the randomization schemes and in estimating the conditional response model. This framework adds to the existing literature on CARA RCTs by allowing flexible options in both their design and analysis and by providing robust effect estimates even under model mis-specifications. The second challenge arises from obtaining a Central Limit Theorem when data-adaptive estimation is used to estimate the nuisance parameters. We consider as target parameter of interest the marginal risk difference of the outcome under a binary treatment, and propose a Cross-validated Targeted Minimum Loss Estimator (TMLE), which augments the classical TMLE with a sample-splitting procedure. The proposed Cross-Validated TMLE (CV-TMLE) inherits the double robustness properties and efficiency properties of the classical TMLE , and achieves asymptotic linearity at minimal conditions by avoiding the Donsker class condition.

L’Afrique sub-saharienne (SSA) se caractérise par une croissance démographique rapide et une pauvreté notoire. Cette région du monde fait face à une charge de morbidité causée à la fois par les maladies infectieuses traditionnelles et par l’émergence des maladies chroniques. Les essais contrôlés randomisés (ECR) prenant en compte le contexte local sont nécessaires pour renforcer les politiques de santé publique et améliorer l’état de santé des populations. Toutefois à cause des capacités limitées de recherche, les ECR conduits en ASS doivent répondre à des questions prioritaires, les biais (erreurs systématiques) doivent être évités dans les méthodes, et les interventions de santé évaluées doivent être décrites de manière pour faciliter leur implémentation dans la pratique clinique courante. Ces mesures permettent d’éviter le « gâchis de la recherche ». Nos objectifs étaient de décrire l’épidémiologie des ECR conduits en ASS, et d’évaluer la qualité méthodologique (risque de biais) ainsi que le « reporting » des interventions évaluées. Nos travaux ont montré d’une part qu’en ASS, les ECR portent fréquemment sur les maladies à forte morbi-mortalité dans cette région ; mais que les financements des recherches effectuées proviennent surtout des pays à haut revenu (Europe occidentale et Amérique du Nord), et que les auteurs correspondants sont majoritairement affiliés aux institutions des pays à haut revenu. D’autre part, nous avons montré que les méthodes à haut risque de biais peuvent être évitées au moyen d’ajustements méthodologiques simples au coût mineur. L’amélioration de la qualité méthodologique des ECR conduits en ASS implique une large diffusion des méthodes à faible risque de biais ainsi que celle des recommandations pour la description complète des interventions. En outre, une compréhension des barrières et des facilitateurs à l’adhérence à ces méthodes et à ces recommandations est également nécessaire. / Sub-saharan Africa (SSA) is characterized by a high population growth and a significant poverty. In addition, this area deals with a burden of disease due to both traditional infection diseases and the emerging chronic diseases. Randomised controlled trials (RCTs) taking into account the local context are needed to strength health policy and to improve the population health. However, because of constraint research capacities, RCTs performed in SSA must investigate relevant research questions, biases must be avoided in methods, and health interventions evaluated must be reported completely for easing implementation in current clinical practice. Such efforts help to avoid waste of research. Our objectives were to describe the epidemiology of SSA RCTs, and then to evaluate the methodological quality as well as the reporting of evaluated interventions. On the one hand, our works highlighted that SSA RCTs mainly focused on diseases of the highest burden in that area, although they were frequently funded by high-income countries, and most of the corresponding authors were affiliated to those countries. In the other hand, we have shown that methods at high risk of bias can be avoided through simple methodological adjustments of minor cost. Improving the methodological quality of SSA RCTs implies a large dissemination of available methods at low risk of bias and guidelines on the complete reporting of interventions. Furthermore, understanding barriers and facilitators to the uptake of those methods and guidelines is equally required.

Contexte : Actuellement en France, le taux de participation au dépistage organisé du cancer colorectal (CCR) reste nettement inférieur aux recommandations européennes et ce, malgré l’implication des médecins généralistes.Objectifs : L’objectif général de ce travail de thèse était d’évaluer les pratiques des médecins généralistes en matière de dépistage organisé du CCR, de comprendre les freins au dépistage et d’évaluer les stratégies permettant d’améliorer la participation des patients à ce dépistage.Méthode : Nos travaux se sont appuyés sur les données du programme de dépistage organisé dans le Val-de-Marne. Nous avons reconstitué une cohorte historique de 157 979 patients suivis par 961 médecins généralistes, mené une recherche-action auprès de 21 médecins volontaires et réalisé un essai contrôlé randomisé en grappes incluant 144 médecins et 20 778 patients.Résultats : Une faible part de la variabilité de la probabilité de participation était attribuable à l’hétérogénéité entre médecins (coefficient de corrélation intra-classe, 5,5%). La participation au dépistage était moindre chez les hommes (odds ratio [OR], 0,79 ; IC 95%, 0,78–0,91), les jeunes (50–54 ans, OR, 0.61 ; IC 95%, 0.58–0.63 ; 55–59 ans, OR, 0.76 ; IC 95%, 0.73–0.80) ou les résidents des zones les plus défavorisées (OR, 0.82 ; IC 95%, 0.77–0.87).Nous avons identifiés 7 exigences essentielles pour l'activité de dépistage organisé du cancer colorectal par le médecin généraliste : Être proactif, Être un partenaire, Prendre en compte l’entourage, Se positionner comme expert du problème, Gérer le temps de manière efficiente, Expliquer la réalisation du test et Aider la réalisation du test. Pour chacune, nous avons pu identifier des techniques utilisables en situation de pratique clinique.Les rappels systématiques adressés par voie postale aux médecins généralistes comportant la liste mise à jour de leurs patients éligibles au dépistage n'ont pas augmenté de manière significative la participation des patients au dépistage après prise en compte de l’effet grappe (analyse multiniveau).Conclusions : Des actions ciblées vers les patients les plus jeunes, les hommes et les résidents des zones géographiques les plus défavorisées devraient être encouragées afin de réduire les disparités observées et améliorer l’efficacité globale du programme de dépistage. Des actions sur l'ensemble des médecins généralistes doivent être envisagées : mettre l'approche centrée sur le patient et la pratique réflexive au cœur du projet de formation initiale et continue, et proposer des recommandations de pratique basées sur les données issues de la pratique. / Background: Currently in France, participation rate in organised colorectal cancer (CRC) screening remains well below European guidelines, despite general practitioners involvement.Objectives: The overall objective of this thesis was to assess general practitioners practices in organized CRC screening, to understand barriers to screening participation and to assess strategies to improve patient participation to screening.Methods: Our work was based on data from the organised screening programme in the Val-de-Marne district. We conducted a retrospective cohort of 157 979 patients followed by 961 general practitioners, an action research among 21 volunteer general practitioners and a cluster-randomized controlled trial including 144 general practitioners and 20,778 patients.Results: A small part of the variability of the likelihood of participation was due to the heterogeneity among physicians (intraclass correlation coefficient, 5.5%). Screening participation was significantly lower in males (odds ratio [OR], 0.79; 95% CI, 0.78 to 0.91), the youngest age group (50-54 years, OR, 0.61; 95% CI, 0.58 -0.63; 55-59 years, OR, 0.76; 95% CI, 0.73-0.80) and patients living in socioeconomically deprived areas (OR, 0.82; 95% CI, 0.77-0.87).We have identified seven essential requirements for general practitioners when screening for CRC: Be proactive, Be partners in care, Take into consideration the patient's family and friends, Position themselves as the expert, Manage time efficiently, Explain the test procedure and Help carry out the test. We were able to identify techniques used for each requirement.Systematic reminders sent by post to general practitioners with the updated list of eligible patients for screening did not significantly improve patient participation to organised CRC screening after taking clustering into account (multilevel analysis).Conclusions: Targeted actions to improve CRC screening participation should focus on patients younger than 60 years, males, and individuals living in deprived areas. Actions to enhance the influence of general practitioners on patient participation should be directed to the overall population of general practitioners. Patient-centred care and reflective practice should be at the heart of initial and continuing medical education, and guidelines based on practice data should be proposed.