Abstract Hypoglycaemia may contribute to the nocturnal occurrence of sudden death in type 1 diabetes. The impact of hypoglycaemia on cardiac autonomic regulation and electrical properties is a potential factor predisposing patients to fatal arrhythmic events.This study was designed to assess the effects of hypoglycaemia on cardiovascular autonomic regulation and cardiac repolarisation in type 1 diabetic patients and their non-diabetic counterparts during experimental and spontaneous hypoglycaemia. Sixteen subjects with type 1 diabetes and eight healthy controls participated in experimental hypoglycaemia induced by using glucose clamp technique. Altogether 37 patients with type 1 diabetes were evaluated in real-life situation by using continuous glucose monitoring system. Ten of those individuals participated in additional experiment to determine the effect of sympathetic activation on the cardiac autonomic regulation. Continous electrogram recordings were used to analyze heart rate variability (HRV) and cardiac repolarisation. During experimental hypoglycaemia, cardiac vagal activity, assessed by the high frequency (HF) component and beat-to-beat R-R interval variability (SD1), decreased progressively with no differences among diabetic or non-diabetic subjects. Controlled hypoglycaemia evoked profound changes in cardiac repolarisation. These changes tended to be even more evident in the diabetic subjects compared to those encountered in their healthy counterparts. During spontaneous hypoglycaemia, the low frequency (LF) component of HRV decreased significantly and correlated positively with the change in the glucose concentration. The muscle sympathetic nerve activity study confirmed that the reduction in the LF spectral component resulted mainly from pure sympathetic activation without any concomitant vagal withdrawal. Spontaneous hypoglycaemia induced significant changes in T-wave loop morphology. The QT interval corrected for heart rate by Bazett´s formula and by the nomogram method shortened during hypoglycaemia. The present observations indicate that hypoglycaemia has major impacts on cardiac autonomic regulation and repolarisation which may partly explain the vulnerability of these individuals to life-threatening cardiac arrhythmias and may have some clinical importance in contributing to the occurrence of ´dead-in-bed` syndrome. / Tiivistelmä Hypoglykemia saattaa vaikuttaa yöllisten äkkikuolemien ilmaantuvuuteen tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Hypoglykemian vaikutus sydämen autonomiseen toimintaan ja sähköisiin ominaisuuksiin voi altistaa potilaat kuolemaan johtaville rytmihäiriölle. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää hypoglykemian vaikutuksia kardiovaskulaarisen autonomisen toiminnan säätelyyn ja sydämen repolarisaatioon tyypin 1 diabetesta sairastavilla ja heidän terveillä verrokeillaan kokeellisen ja spontaanin hypoglykemian aikana. Kuusitoista diabetesta sairastavaa ja 8 verrokkipotilasta osallistuivat kokeellisen hypoglykemian tutkimukseen. Yhteensä 37 tyypin 1 diabetesta sairastavaa seurattiin jatkuvan sokeriseurannan laitteella kotioloissa. Kymmenen heistä osallistui jatkotutkimukseen, jossa selvitettiin sympaattisen aktivaation vaikutusta sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn. Jatkuvaa sydänfilmin rekisteröintiä käytettiin sydämen sykevaihtelun ja repolarisaation analysoinnissa. Kokeellisen hypoglykemian aikana sydämen vagaalinen aktiivisuus määriteltynä korkean taajuuden (HF) komponentin osuutena ja R-R-välin vaihteluna (SD1) väheni progressiivisesti sekä diabetesta sairastavilla että verrokeilla. Kontrolloitu hypoglykemia aiheutti huomattavia muutoksia sydämen repolarisaatioon. Nämä muutokset olivat jopa suurempia diabetesta sairastavilla kuin heidän terveillä verrokeillaan. Spontaanin hypoglykemian aikana sykevaihtelun matalan taajuuden (LF) komponentin osuus pieneni huomattavasti ja korreloi positiivisesti sokeripitoisuuden muutokseen. Lihaksen sympaattisen hermoston aktiivisuutta koskeva tutkimus vahvisti, että matalan taajuuden osuuden pieneneminen johtui pääasiassa sympaattisesta aktivaatiosta eikä niinkään vagaalisen osuuden pienenemisestä. Spontaani hypoglykemia aiheutti merkittäviä muutoksia T-aallon sähköisen silmukan morfologiaan. Bazett’n kaavalla ja nomogrammimenetelmällä korjattu QT-väli lyheni hypoglykemian aikana. Tehdyt havainnot osoittavat, että hypoglykemialla on sellaisia merkittäviä vaikutuksia sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn ja repolarisaatioon, jotka voivat osittain selittää näiden yksilöiden alttiuden henkeä uhkaaville rytmihäiriöille. Näillä muutoksilla voi olla kliinistä merkitystä ns. ”dead in bed”-oireyhtymän esiintymisessä.

Les médicaments sont des substances chimiques exerçant un ou plusieurs effets pharmacodynamiques par l'intermédiaire de leurs interactions sur des systèmes biologiques plus ou moins complexe. Pour chaque individu, cette réponse, qu’elle soit souhaitée ou indésirable, est variable car modulée par de nombreux facteurs dépendant notamment des propriétés pharmacocinétiques du médicament et de facteurs génétiques, physiopathologiques ou environnementaux. Dans cette thèse, des travaux de pharmacologie de précision ont été menés afin d’identifier les sources de variabilité de la réponse individuelle à certains médicaments cardiovasculaires.Dans la première partie, il est montré que les paramètres actuellement utilisés en échocardiographie (notamment E/e’) pour estimer les pressions de remplissage ventriculaire gauche de manière non invasive afin de guider les thérapeutiques de déplétion ou de remplissage des patients insuffisants cardiaques systoliques décompensés ne sont pas fiables en cas d’utilisation concomitante d’inotropes.Une seconde partie détaille les sources de variabilité de l’effet de l’amiodarone sur le contrôle de la fréquence cardiaque dans le traitement des arythmies cardiaques supra-ventriculaires en réanimation. La co-administration de magnésium et le remplissage permettent d’améliorer l’efficacité de l’amiodarone tandis que l’utilisation de dobutamine a un effet inverse.La dernière partie rapporte les résultats d’une étude d’association pangénomique chez 1000 personnes dont le but était d’identifier des sources génétiques de variabilité des modifications de la repolarisation ventriculaire de type inhibition du canal IKr induites par le Sotalol chez des sujets sains. / Drugs are chemical substances leading to pharmacodynamic responses through interactions with biological systems of variable complexity. For each individual, this response, whether desired or not, is variable and modulated by many parameters including the pharmacokinetic properties of the drug and pathophysiological, genetic and environmental factors. In this thesis, personalized medicine work were conducted to identify sources of variability in individual response to several cardiovascular drugs.In the first part, it is shown that parameters currently used in echocardiography (including E/e') to estimate non-invasively left ventricular filling pressures in patients with decompensated systolic heart failure, in order to guide depletion or filling therapeutics, are not reliable in case of concomitant use of inotropes.The second part details the pharmacodynamics modeling work that identified sources of variability altering the effect of amiodarone on heart rate control in the treatment of supra-ventricular arrhythmias in unstable patients admitted in Intensive Care. Co-administration of magnesium and fluid repletion improved the effectiveness of amiodarone to slow heart rate while the use of dobutamine had an opposite effect.The last part reported the results of a study where 1000 individuals were challenged by a same dose of sotalol in order to perform a genome-wide association study aiming at identifying genetic sources of variability of sotalol induced IKr block ventricular repolarization abnormalities in healthy subjects. Another study evaluating the impact of sex hormones on ventricular repolarization is also detailed.

Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist eine Erkrankung von anhaltend hoher Prävalenz und assoziiert mit zahlreichen Komorbiditäten, die die individuelle Gesundheit über das gesamte weitere Leben auch im Erwachsenenalter beeinflussen. Besonders Erkrankungen des Herzkreislaufsystems stellen hierbei einen wesentlichen Risikofaktor für eine erhöhte Morbidität und Mortalität der Betroffenen dar. Ziel dieser Studie war es nun, die Auswirkungen kindlicher Adipositas auf die elektrophysiologischen Vorgänge am Herzen mittels EKG-Analysen zu untersuchen und den Zusammenhang von Übergewicht und Adipositas mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität besser zu verstehen.

Als häufigste Herzrhythmusstörung mit steigender Prävalenz und einer erhöhten Morbidität sowie Mortalität ist Vorhofflimmern sowohl von großer klinischer als auch sozioökonomischer Bedeutung. In den letzten Jahren konnten mit Hilfe genomweiter Assoziationsstudien genetische Polymorphismen identifiziert werden, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Vorhofflimmern assoziiert sind. Die neuen intermediären EKG-Phänotypen des inkompletten Rechtsschenkelblockes und der frühen Repolarisation wiesen signifikante Assoziationen zum Vorhofflimmern auf, wobei eine mögliche Genotyp-Korrelation, deren klinische Relevanz sowie Eignung als Prädiktoren für den Ablationserfolg bei diesen Patienten noch unerforscht sind. In der vorliegenden Arbeit wurden daher EKGs von insgesamt 440 Patienten mit symptomatischem paroxysmalen oder persistierenden Vorhofflimmern aus dem VHF- Register des Herzzentrums Leipzig hinsichtlich dem Auftreten der beiden EKG- Phänotypen sowie deren Assoziation zum Therapieerfolg nach Katheterablation analysiert. Alle Patienten erhielten eine elektive Radiofrequenzablation mit anschlie- ßender 12-monatiger Nachsorge in der Studienambulanz zur Detektion von möglichen Früh- und Spätrezidiven. Zudem erfolgte bei jedem Patienten eine Genotypisierung mit dem Nachweis von häufigen genetischen Risikovarianten auf den Chromosomen 4q25 (rs10033464 und rs2200733), 1q21 (rs13376333) oder 16q22 (rs7193343). Dabei konnten deutlich höhere Prävalenzen des inkompletten Rechtsschenkelblockes mit 27,3% und vor allem der frühen Repolarisation mit 54,8% bei unseren Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung (jeweils ca. 5%) nachgewiesen werden. Hinsichtlich der morphologischen Ausprägung der frühen Repolarisation war die Dokumentation eines notched oder slurred QRS-Komplexes etwa gleich (45,6% vs. 45,2%). In den lateralen EKG-Ableitungen trat die frühe Repolarisation mit 39% jedoch vermehrt auf. Letztlich konnte aber kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeits- verteilung der beiden EKG-Phänotypen bei unseren Patienten mit Risikoallelen auf dem Chromosom 4q25 (rs10033464: p = 0,416; rs2200733: p = 0,605), auf Chromosom 1q21 (p = 0,706) oder auf dem Chromosom 16q22 (p = 0,248) festgestellt werden. Dennoch lassen die erhöhten Prävalenzen in der Studienpopulation eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation vermuten. In Bezug auf den Ablationserfolg wurde bei unseren Patienten mit häufigen Gen- varianten bei 36,4% ein Frührezidiv und bei 26,6% ein Spätrezidiv dokumentiert. Die Pulmonalvenenisolation wies demzufolge eine langfristige Erfolgsrate von 73,4% auf, vergleichbar mit Daten aus anderen Studien. Es konnte allerdings keine signifikante Assoziation des inkompletten Rechtsschenkelblockes oder der frühen Repolarisation mit einem Frührezidiv nachgewiesen werden (IRSB: OR: 0,816; 95%-KI: 0,517-1,290; p = 0,385 3⁄4 ER: OR: 0,947; 95%-KI: 0,633-1,417; p = 0,792). Ebenfalls wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit einem Spätrezidiv gefunden (IRSB: OR: 0,662; 95%-KI: 0,400-1,096; p = 0,107 3⁄4 ER: OR: 1,052; 95%-KI: 0,685-1,615; p = 0,818). Somit waren die beiden intermediären EKG-Phänotypen nicht mit erhöhten Rezidivraten nach Katheterablation in unserer Studienpopulation assoziiert. Es bedarf daher größer angelegter Studien mit einer längeren Nachbeobachtungszeit, um statistisch relevante Aussagen über eine mögliche Prädiktion von Vorhofflimmern mit Hilfe dieser intermediären EKG-Phänotypen bei Patienten mit häufigen genetischen Varianten zu erhalten. Diese Arbeit ist dennoch im Hinblick auf eine frühzeitige Diagnosestellung von Vorhofflimmern anhand von pathognomischen EKG- Merkmalen und für eine zukünftige Etablierung einer Risikostratifizierung mit individualisierten Behandlungsstrategien ein wegweisender Beitrag.:Abkürzungsverzeichnis..............................................................................................IV 1 Einleitung................................................................................................................. 1 1.1 Definition.............................................................................................................1 1.2 Epidemiologie ....................................................................................................1 1.3 Symptome und klinische Bedeutung.................................................................2 1.4 Risikofaktoren.....................................................................................................4 1.5 Pathophysiologie................................................................................................4 1.5.1 Die Initiation von VHF.......................................................................................5 1.5.2 Die Aufrechterhaltung von VHF ......................................................................5 1.5.3 Die genetische Prädisposition von VHF...........................................................7 1.6 Intermediäre EKG-Phänotypen...........................................................................9 1.7 Therapie ......................................................................................................... 11 1.7.1 Thrombembolische-Prophylaxe .................................................................. 11 1.7.2 Herzfrequenzkontrolle vs. Rhythmuskontrolle ............................................. 11 1.7.3 Katheterablation............................................................................................13 1.8 Ziele der Arbeit ................................................................................................17 2 Patientenkollektiv und Methodik .......................................................................... 18 2.1 Patientenkollektiv ........................................................................................... 18 2.2 Genetische Analyse..........................................................................................20 2.3 EKG-Auswertung ............................................................................................ 22 2.4 Katheterablation...............................................................................................23 2.5 Ambulante Nachsorge......................................................................................25 2.6 Statistische Analyse.........................................................................................25 3 Ergebnisse............................................................................................................. 27 3.1 Patientencharakteristika...................................................................................27 3.2 Genotypen.......................................................................................................29 3.3 EKG-Phänotypen.............................................................................................30 3.3.1 Assoziation von EKG-Phänotypen mit Patientencharakteristika ................ 32 3.3.2 Assoziation von EKG-Phänotypen mit Genotypen ..................................... 33 3.4 Rezidivraten nach Pulmonalvenenablation .................................................... 36 3.4.1 Assoziation von EKG-Phänotypen mit Rezidivraten ................................... 37 4 Diskussion............................................................................................................. 39 4.1 Limitatione ...................................................................................................... 39 4.2 Patientenkollektiv ........................................................................................... 40 4.3 Klinische Bedeutung der EKG-Phänotypen ....................................................43 4.4 Genotyp-Phänotyp-Korrelation ...................................................................... 48 4.5 Prädiktoren für den Ablationserfolg.................................................................54 4.6 Risikostratifizierung..........................................................................................56 5 Zusammenfassung ............................................................................................... 60

Die Studie befasst sich mit Parametern der kardialen Repolarisation (QT, QTc- und Tpe-Zeiten) von adipösen und leistungssportlichen Kindern. Das Ziel war es, ein tieferes Verständnis für Normvarianten von kardialer Repolarisation in besonderen Subgruppen von ansonsten gesunden Kindern zu erlangen. Innerhalb des untersuchten Kollektivs fanden sich keine pathologischen Werte, welche die kardiale Repolarisation reflektieren. Folglich können verlängerte QT, QTc- und Tpe-Zeiten nicht alleine auf Adipositas oder übermäßige sportliche Betätigung im Kindes- und Jugendalter geschlossen werden. Dies indiziert weitere Diagnostiken, falls verlängerte kardiale Repolarisationsparameter im EKG gemessen werden, um Pathologien und folglich erhöhtes arrhythmogenes Risiko auszuschließen.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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