L’effet athéroprotecteur des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL) est principalement attribué à leur rôle clé dans Transport Retour du Cholestérol (RCT), un processus par lequel le cholestérol excédentaire des cellules périphériques est capté par les particules HDL pour être amené au foie où il sera préférentiellement sécrété dans les voies biliaires, puis excrété dans les fèces. Deux voies indépendantes ont été identifiées comme étant impliquées dans l’endocytose hépatique du HDL. La première est la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans laquelle l’apoA-I (apolipoprotéine majoritaire des HDL) se lie à la F1-ATPase exprimé à la surface des hépatocytes (ecto-F1-ATPase) et stimule l’hydrolyse d’ATP en ADP. L’ADP ainsi généré active le récepteur purinergique P2Y13 pour stimuler l’endocytose de l’holoparticule HDL (protéines + lipides) via un troisième récepteur différent de SR-BI. Les souris invalidées pour P2Y13 présentent une diminution des sécrétions de lipides biliaires accompagnée d’une diminution du RCT des macrophages vers les fèces sous régime normolipidique. Un régime riche en cholestérol (1.25% cholestérol) accentue ce phénotype. La voie SR-BI, quant à elle, est responsable de la captation sélective du cholestérol estérifié des HDL par le foie. Les souris invalidées pour SR-BI spécifiquement au niveau du foie (SR-BI KOfoie) présentent une hypercholestérolémie principalement attribuée à une augmentation du HDL-C et développent des plaques d’athérosclérose sous régime hypercholestérolémique. Dans une étude récente, nous avons montré que l’invalidation de P2Y13 dans le modèle murin proathérogène apoE KO induit une augmentation du développement d’athérosclérose associée à une diminution des sécrétions de lipides biliaires et du RCT des macrophages vers les fèces. De plus, dans ces souris, l’expression hépatique transcriptionnelle et protéique de SR-BI étaient fortement augmentées par rapport aux souris apoE KO, suggérant qu’un possible mécanisme de compensation pourrait exister entre les récepteurs P2Y13 et SR-BI. L’objectif de ma thèse a été d’étudier la contribution respective des récepteur P2Y13 et SR-BI dans le métabolisme du HDL-C et le développement de l’athérosclérose. Nous avons croisé des souris P2Y13 KO avec des souris SR-BI KOfoie et nous avons obtenu des souris doublement invalidées (P2Y13 x SR-BIfoie dKO). Le phénotype métabolique des souris dKO a été étudié sous régime normolipidique et hypercholestérolémique et le développement d’athérosclérose sous régime hypercholestérolémique. Par rapport aux souris sauvages, les souris dKO sous régime normolipidique, présentent une augmentation du cholestérol plasmatique similaire à celle observée chez les souris SR-BI KOfoie, principalement imputable à une augmentation du HDL-C. Les souris dKO, mais pas les souris SR-BI KO, montrent une diminution des sécrétions de lipides biliaires comparable à celle observée chez les souris P2Y13 KO. Ce phénotype métabolique observé chez les souris dKO est accentué sous régime hypercholestérolémique et est associé à une augmentation des plaques d’athérosclérose par rapport aux souris SR-BI KOfoie. L’ensemble des résultats montrent que la délétion hépatique de SR-BI contribue essentiellement à une augmentation des taux plasmatiques de cholestérol, et plus particulièrement HDL-C. La délétion de P2Y13, quant à elle, n’induit aucune variation des lipides plasmatiques mais contribue principalement à une diminution des sécrétions de lipides biliaires qui contribue au développement de l’athérosclérose chez les souris invalidées pour SR-BI hépatique. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel le flux de cholestérol transporté par les HDL des tissus périphériques vers le foie et les voies de sécrétions biliaires est plus important dans l’athéro-protection que la concentration plasmatique en HDL-C. L’activation du récepteur P2Y13 constitue une approche thérapeutique intéressante pour cibler les HDL contre le développement de l’athérosclérose. / The atheroprotective effect of High Density Lipoproteins (HDL) is mostly attributed to their central role in Reverse Cholesterol Transport (RCT), a process whereby excess cholesterol is taken up from peripheral cells to be processed into HDL particles, then later delivered to the liver where it is preferentially secreted into the bile, either as free cholesterol or after transformation into bile acids, to be further excreted into the feces. Two independent pathways have been identified as being involved in the hepatic HDL uptake. The first one involves the ecto-F1-ATPase/P2Y13 pathway. Briefly, apoA-I (main HDL apolipoprotein) binds to the F1-ATPase expressed ectopically at the surface of the hepatocyte (ecto-F1-ATPase) and stimulates hydrolysis of extracellular ATP into ADP. The generated ADP selectively activates the purinergic receptor P2Y13 resulting in subsequent endocytosis of the HDL-holoparticle (i.e. protein and lipid moieties) through a low-affinity binding site distinct from SR-BI. Mice deficient for P2Y13 display decreased biliary lipids secretion associated to an impaired macrophage-to-feces RCT when fed a Chow Diet (CD), phenotype emphasized when fed a High Cholesterol Diet (HCD). Differently, the SR-BI pathway mediates selective HDL-cholesteryl ester uptake by the liver. Mice with liver-specific SR-BI deficiency (SR-BI-KOliver) display a hypercholesterolemia mainly due to an increase on HDL-C and develop atherosclerosis when fed a HCD. In a recent study, we showed that P2Y13 extinction in the pro-atherogenic mouse model apoE-KO resulted in an increase of atherosclerotic plaque development associated to a decreased biliary lipid secretion and macrophage-to-feces RCT. Moreover, in these mice, mRNA and protein level of hepatic SR-BI were consistently increased as compared to apoE KO mice, suggesting that a possible compensatory mechanism might exist between P2Y13 and SR-BI receptors. My thesis aimed to study the respective contribution of P2Y13 and hepatic SR-BI in HDL-C metabolism and atherosclerosis development. We crossbred P2Y13 KO with SR-BI KOliver mice and obtained double knockout mice (P2Y13 x SR-BIliver dKO). The phenotype of dKO mice was analysed with regards to HDL-C metabolism either on CD or after 20 weeks of HCD, and to atherosclerosis development on HCD. When fed a CD, dKO mice, showed an increase in plasma cholesterol compared to WT mice similar to that observed in SR-BI KOliver mice, mainly due to an increase in HDL-C. DKO, but not SR-BI KOliver mice, showed impaired biliary lipid secretion to the same extent than P2Y13 KO mice. HCD accentuated the metabolic phenotype of dKO mice, with an increase in atherosclerotic lipid lesions in dKO mice compared to SR-BI KOliver mice. The phenotypic features of P2Y13 x SR-BIliver dKO mice show that hepatic extinction of SR-BI essentially contributes to an increase of HDL-C levels. Conversely, P2Y13 extinction does not induce any change in plasma lipoprotein levels but mainly contributes to a decrease of hepato-biliary cholesterol secretions, which translates into an increased atherosclerosis development, on top of SR-BI hepatic extinction. These results support the concept that the dynamic flux of cholesterol transported by HDL from macrophage foam cells to the liver for further bile secretion is essential for athero-protection rather than steady-state HDL-C concentration. In the future of HDL-therapies, P2Y13 receptor activation constitutes an interesting therapeutic approach against atherosclerosis development.

Cette thèse étudie le problème du pilotage d'un système de direction découplé dans un véhicule. L'idée est de contrôler les deux sous-systèmes (système de restitution et système de braquage) constituant la direction de manière à : fournir au conducteur, par l'intermédiaire du volant, des sensations de conduite lui permettant d'appréhender le comportement dynamique de son véhicule ; procurer au conducteur une direction répondant à certains critères de confort ; permettre l'amélioration du comportement dynamique du véhicule en jouant sur la dynamique du système de direction. L'étude présente un modèle de référence décrivant le comportement souhaité d'un système de direction une fois implanté dans un véhicule. Ce modèle est construit de manière à prendre en compte l'influence des efforts extérieurs issus du contact pneus/sol, ceux-ci étant représentatifs du comportement dynamique du véhicule<br />Deux méthodes de commande sont proposées afin de reproduire le comportement du modèle de référence sur un système de direction découplée. Des essais sur prototype ont été réalisés et des résultats expérimentaux sont proposés.

Le sujet de cette thèse est l'étude de la vérification et de la correction de spécifications B dans le contexte d'une approche CBSE ("Component-Based Software Engineering"). La méthode B est reconnue comme une méthode formelle bien outillée pour développer formellement des logiciels, elle dispose du raffinement et de prouveurs permettant un développement rigoureux. L'approche CBSE consiste à développer des logiciels par assemblage de composants, elle trouve son intérêt pour des systèmes de grandes tailles. Cette thèse comprend trois contributions principales. La première est la mise en évidence de schémas de constructions B basés sur le raffinement et l'inclusion de machines B ainsi que l'étude de ces schémas pour modéliser des relations entre des Systèmes de Transitions Etiquetés (STEs). La deuxième contribution consiste en l'utilisation de deux formalismes : (i) le formalisme UML pour spécifier l'assemblage de deux interfaces (fournie et requise) et de plusieurs composants ainsi que les communications entre composants, (ii) le formalisme B pour vérifier les assemblages. La troisième contribution étudie l'aide à la correction des spécifications B à partir de l'échec de la preuve en B. Cette étude est d'abord générale et indépendante du contexte, puis elle tient compte du contexte CBSE et s'intérresse à la détection et la correction des incompatibilités : pour l'assemblage de deux interfaces, on corrige les adaptateurs en considérant les trois niveaux syntaxique, sémantique et protocole, pour l'assemblage et la coordination de plusieurs composants, on corrige les médiateurs en considérant les niveaux syntaxique et protocole.

Ce mémoire résume mes travaux de recherche portant sur les trois thèmes suivants : inférence pour les lois à queue de type Weibull, estimation de quantiles extrêmes conditionnels et réduction de dimension pour la régression. Dans le cadre du premier thème, nous avons proposé de nombreux estimateurs du paramètre de forme et de quantiles extrêmes pour des lois à queue de type Weibull. Leurs propriétés théoriques ont aussi été étudiées. Les deuxième et troisième thèmatiques ont pour point de départ une application concrête respectivement l'estimation de niveaux de retour de pluies et l'étude d'images hyperspectrales Martienne. D'un point de vue théorique, nous avons proposé et étudié, dans le cadre du deuxième thème, des estimateurs de quantiles extrêmes conditionnels. Au sein du troisième thème, nous avons proposé une méthode de régularisation pour la régression inverse par tranches (SIR).

Une interface haptique est développée pour fournir le retour d'effort d'interaction dans un environnement virtuel à échelle humaine. L'interface est composée d'une plate-forme à câbles et d'un exosquelette de préhension. La plate-forme comprend 8 câbles qui sont actionnés par 8 blocs d'actionnement. Chaque bloc contient un moteur électrique, un encodeur rotatif et un capteur de force. Le moteur tire sur le câble, pendant que le capteur de force mesure la tension du câble et l'encodeur détermine sa longueur. Les blocs d'actionnement sont d'une conception novatrice qui augmente la force maximale et la précision de l'interface. L'exosquelette est connecté et actionné par les câbles et permet aux 5 doigts d'une main de l'utilisateur d'accomplir le geste de préhension. L'interface fournit au total 7 degrés d'action pour l'utilisateur en interaction avec les objets virtuels : 3 degrés de translation, 3 degrés de rotation et 1 degré de préhension. L'interface à retour d'effort a été modélisée pour déterminer précisément la distribution des tensions dans les câbles en fonctions des forces et des couples désirés. Les blocs d'actionnement peuvent se déplacer sur un cadre cubique autour de l'environnement virtuel. Une configuration optimale est alors trouvée pour les positions des blocs afin de maximiser l'espace de travail de l'interface. Une méthode de commande hybride basée sur les tensions des câbles, mesurées par les capteurs, est également proposée. Cette méthode mène à résoudre les problèmes classiques des interfaces à câbles. L'application considérée pour cette interface est l'interaction haptique avec l'espace intérieur simulé d'une automobile. Une scène virtuelle correspondante à cette application a été développée et l'interface a été testée dans différents cas de retour d'effort. Les résultats des tests démontrent la performance de l'interface pour fournir des efforts appropriés avec une transparence de mouvement pour l'utilisateur.

Dans cette thèse, nous considérons plusieurs problèmes statistiques liés au réchauffement climatique. Le travail est donc centré sur la compréhension et la modélidation de récentes évolutions des caractéristiques de la température come moyenne, variance, extrêmes et des liens entre ces quantités. Par ailleurs nous poursuivions deux objectifs particuliers liés aux risques importants : donner une méthodologie pour calculer les niveaux de retour en situation non stationnaire (risques économiques, sanitaires et industriels) et fabriquer un modèle réaliste de simulation permettant de calculer certains de ces risques de définition compliquée. Le contexte étant celui du changement climatique, en incluant bien entendu des aspects métamathématiques.

Les performances des moteurs à combustion interne sont limitées par la quantité de gaz que leur système d'air peut apporter dans le cylindre. Les turbocompresseurs permettent d'augmenter cette quantité et c'est donc pour cette raison qu'ils sont maintenant couram- ment utilisés, parfois en combinaison avec d'autres composants. Ces systèmes présentent l'inconvénient d'entraîner une dynamique lente sur le moteur. Les stratégies de commande associées doivent donc exploiter au maximum la dynamique d'un système complexe. Cette thèse examine les problèmes de commande des systèmes d'air suralimentés à travers trois études de cas : un turbocompresseur à géométrie fixe sur un moteur essence, une turbine à géométrie variable sur un moteur Diesel avec deux circuits de recirculation des gaz brûlés, et un turbocompresseur à deux étages sur un moteur Diesel. La démarche proposée consiste à réduire un modèle physique du système et à synthétiser des stratégies de commande simples basées sur l'analyse de ce modèle. Grâce à la simplicité du modèle réduit et de la loi de commande, on peut prouver des propriétés du système en boucle fermée telles que la convergence, la stabilité et le respect des contraintes. Des résultats expérimentaux sont fournis dans chaque cas pour démontrer la pertinence de la démarche. Le premier problème considéré est à simple entrée simple sortie (SISO) avec des contraintes sur l'actionneur. Le système est non linéaire du premier ordre. La stratégie de commande développée consiste en une linéarisation par retour d'état avec planification de trajectoire sous contrainte. Elle se base sur l'inversion dynamique d'une représentation physique du système. Des problèmes pratiques tels que les contraintes sur l'actionneur et l'anti emballement de l'intégrateur sont pris en compte à la fois dans les parties de prépositionnement et de bouclage du contrôleur. La démarche et les développements sont ensuite étendus à des applications plus complexes. Le second système d'air considéré contient plusieurs sous systèmes avec de nombreuses interactions : turbocompresseur et circuits de recirculation des gaz brûlés. Un niveau de modélisation similaire à celui du premier cas est utilisé pour l'analyse du système. On montre que les dynamiques des circuits de recirculation des gaz brûlés sont plus rapides que celles du turbocompresseur et peuvent donc être négligées. Cependant, les interactions statiques entre les deux systèmes imposent des contraintes sur la commande du turbocom- presseur. La structure de commande développée pour le premier exemple est adaptée à ce nouveau problème de commande. La dernière application est la plus complexe. Le problème de commande peut être réduit à un problème à simple entrée et simple sortie (SISO), mais le système est du second ordre et des contraintes doivent être respectées sur l'un des états. Un modèle physique mais réduit du second ordre permet d'étudier les trajectoires du système en boucle fermée dans le plan des phases. Des stratégies de commande sont ainsi synthétisées pour forcer le système sur les trajectoires désirées tout en satisfaisant les contraintes. La thèse montre donc que différents problèmes de commande de sytèmes d'air peuvent être traités avec des solutions similaires et cohérentes. La démarche globale et le niveau de modélisation retenu sont génériques. Ils pourront ainsi être étendus à de futurs problèmes de commandes de systèmes d'air, mais également à des problèmes de diagnostic pour lesquels ils sont bien adaptés.

Cette étude, réalisée dans le cadre d'une thèse co-financée par la région Bretagne et l'Union Européenne, a pour objectif l'étude expérimentale et numérique du retour élastique après emboutissage. Ce phénomène, néfaste aux procédés de mise en forme dans le contexte industriel, modifie la forme finale des pièces fabriquées. Le retour élastique est issu des contraintes résiduelles, engendrées lors de la mise en forme, qui se relaxent lors du retrait des outils et des différentes étapes de découpe. L'étude porte sur deux alliages d'aluminium : Al5754-O et Al6016-DR130-T4. Leur caractérisation mécanique est réalisée à partir d'essais de traction et de cisaillement monotone et cyclique, afin de mesurer l'effet Bauschinger. La détermination des paramètres matériaux de lois de comportement élastoviscoplastiques à écrouissage isotrope et mixte, associés à des critères de plasticité isotrope ou anisotrope, a été réalisée. Des essais d'emboutissage de godets cylindriques ont été effectués à température ambiante pour les deux matériaux. Le retour élastique est mis en évidence après la découpe d'un anneau dans le mur d'un godet, puis l'ouverture de celui-ci. Différents paramètres expérimentaux comme l'effort de serre-flan et la vitesse d'avance du poinçon ont été étudiés dans le cas de l'alliage d'aluminium Al6016. Ces essais ont permis de constituer une base de données expérimentale conséquente pour les deux matériaux. La modélisation du procédé d'emboutissage a été réalisée avec le code de calcul par éléments finis Abaqus, ainsi que la prédiction du retour élastique. Plusieurs paramètres numériques comme le type d'éléments finis, la forme du maillage ou le procédé de découpe numérique, ont été étudiés. Cela a permis d'établir une configuration numérique de référence pour tester l'influence de la loi de comportement sur la modélisation du procédé d'emboutissage et la prédiction du retour élastique. Un dernier aspect envisagé dans notre étude concerne l'influence de la température sur le procédé de mise en forme et le retour élastique. La température joue un rôle important lors des différentes phases de mise en forme, engendrant une importante diminution des efforts mis en jeu et également du retour élastique. L'étude porte sur l'alliage d'aluminium Al5754 et sur une gamme de température comprise entre 25 et 200°C. La modélisation des effets de la température est réalisée en utilisant un modèle de comportement élastoviscoplastique à écrouissage isotrope prenant en compte la température et couplé à un critère de plasticité isotrope.

Ce projet s’inscrit dans l’effort développé par l’Agence Spatiale Européenne (ESA)pour robotiser les activités extravéhiculaires à bord de la Station Spatiale Internationale et lors des futures missions d’exploration planétaire. Un aspect important de ces projets concerne le retour de force et la capacité, pour la personne qui commande les mouvements du robot, à ressentir les efforts qui lui sont appliqués. Le but est d’améliorer la qualité et l’immersion de la téléopération. L’objectif de cette thèse est la conception d’une interface haptique de type exosquelette pour le bras, pour ces missions de téléopération à retour de force. Ce système doit permettre une commande intuitive du robot téléopéré tout en reproduisant le plus fidèlement possible les efforts. Les chapitres 2 et 3 présentent les études réalisées sur un banc de test à 1 degré de liberté, destinées à comprendre le contrôle haptique ainsi qu’à évaluer différentes technologies d’actionnements et de capteurs. Les principales méthodes de contrôle sont décrites théoriquement et comparées en pratique sur le banc de test. Les chapitres 4 et 5 décrivent le développement de l’exosquelette SAM destiné aux futures applications de téléopération spatiale. La conception cinématique, le choix des actionneurs et des capteurs sont décrits. Différentes méthodes de contrôle sont également comparées avec des expériences de réalité virtuelle (sans robot esclave) et de téléopération. Pour finir, le chapitre 6 présente le projet EXOSTATION, un démonstrateur de téléopération haptique spatiale, dans lequel SAM est utilisé comme interface maître.

Dans ce manuscrit nous proposons la modélisation d'une organisation apprenante à l'aide du retour d'expérience, appliquée à la gestion des alertes sanitaires par les services de contrôle de l'Etat. Ce manuscrit se compose de deux parties : La première partie introduit la problématique, présente des acteurs du système étudié et apporte les concepts théoriques et les analyses du terrain pour le développement de la modélisation. Le premier chapitre concerne une description de l'organisation en place avec l'identification des dangers et des risques présents et une description de quelques grandes crises et alertes sanitaires liées à l'alimentation. La question de l'amélioration de la gestion de ces alertes et crises se pose. Une réponse à explorer est proposée avec l'apprentissage comme boucle entre la gestion et la prévention. Le deuxième chapitre définit les concepts d'organisation et d'apprendre. L'apprentissage organisationnel et l'organisation apprenante sont aussi étudiés. Ces concepts sont mis en relation avec le risque et avec les organisations qui font face aux dangers et risques. De là, le concept de retour d'expérience est retenu pour une analyse en profondeur. Le troisième et dernier chapitre de la première partie de la thèse est consacré au concept de retour d'expérience et son apport est motivé. La deuxième partie concerne le développement de l'apport de la thèse et la présentation d'une mise en œuvre des propositions théoriques. Le quatrième chapitre présente la modélisation de l'O.A. pour l'organisation de la gestion de la sécurité sanitaire des aliments. La démarche de modélisation résume schématiquement le manuscrit, chaque phase de modélisation correspond à une partie du manuscrit. Elle est l'outil de dialogue avec le lecteur dans la présentation de ce travail de thèse. La présentation de la formalisation de la connaissance en vue de la modélisation de l'Organisation Apprenante consiste en le développement d'un retour d'expérience, fondé sur des concepts théoriques présentés dans les chapitres précédents. Une perspective de couplage avec une méthode d'analyse des risques est développée. Le cinquième et dernier chapitre de la thèse détaille une modélisation de l'O.A. en un outil concret. Il fait également office de chapitre d'expérimentation et de validation de l'outil par la proposition d'un plan de mise en œuvre. L'expérimentation concerne le système concret. L'usage, l'interprétation et les nouvelles connaissances acquises pour améliorer notre modélisation consistaient en un processus itératif tout le long de l'étude. La validation se présente sous la forme de recommandations pour la mise en place du système.