Contexte et objectif de la recherche: La réalité et l'importance des effets sanitaires de l'exposition à l'ochratoxine A (OTA), une mycotoxine ubiquitaire de l'alimentation, posent encore aujourd'hui de nombreuses questions. L'évaluation du risque lié à l'OTA s'est en effet jusqu'ici essentiellement fondée sur des travaux expérimentaux chez l'animal (néphrotoxicité et cancérogénicité), en raison notamment de difficultés méthodologiques inhérentes à l'étude des risques faibles d'une part et à l'étiologie des affections rénales d'autre part. Notre objectif global est d'apporter de nouveaux éléments qualitatifs et quantitatifs dans l'évaluation du risque lié à l'OTA, ce en adoptant des approches d'observation et de modélisation. Matériels et méthodes: Nos recherches s'inscrivent dans les populations française, pour laquelle les résultats de l'évaluation de l'exposition interrogent les méthodes utilisées, et tunisienne, dans laquelle d'une part une affection rénale chronique de type interstitiel et idiopathique est suspectée par certains néphrologues d'être endémique et liée à l'OTA. D'autre part les conditions climatiques et les habitudes alimentaires favoriseraient le développement de moisissures productrices d'OTA et l'exposition à cette toxine. Nous développons trois approches épidémiologiques : (1) une description de l'incidence des insuffisances rénales chroniques terminales traitées (IRCT) en Tunisie sur la période 1992-2001 s'intéressant notamment aux pathologies primaires (en particulier : néphropathies interstitielles) et aux variations régionales ; (2) un travail de modélisation de l'exposition de la population française avec étude de sensibilité relative à la variabilité des données de contamination et de consommation et à l'incertitude liée au modèle ; (3) la mise en place d'une étude épidémiologique de type transversal et multicentrique en population tunisienne, le protocole OTARI (OTA, Tunisie, Alimentation, Rein, Investigation), dans lequel l'exposition à l'OTA et d'éventuels effets néphrotoxiques infra-cliniques sont recherchés à l'aide d'indicateurs et de marqueurs biologiques. Principaux résultats: (1) La transition épidémiologique décrite en Tunisie est visible au niveau rénal via l'évolution de l'incidence de l'IRCT au cours des 10 dernières années. En effet, nous observons une importance considérable quoique décroissante des pathologies primaires d'origine infectieuse et une augmentation forte des cas liés à une affection chronique (diabète ou hypertension artérielle). Les causes interstitielles sont également en forte progression, possiblement liées à des expositions toxiques (médicaments et mycotoxines). La prépondérance des causes indéterminées et un accès encore inégal aux soins spécialisés limitent toutefois l'interprétation. (2) La variabilité des données de contamination par l'OTA peut être prise en compte dans l'évaluation de l'exposition par des approches probabilistes de type non-paramétrique, et en choisissant un modèle avec tirage des valeurs de contamination par « occasion de consommation » dans le cas de populations évoluant dans un système agro-alimentaire complexe. Par ailleurs, moyennant l'application d'une méthode de réduction de la variance intraindividuelle des ingérés, trois jours non-consécutifs de consommation suffisent à l'estimation de l'exposition usuelle de la population française à l'OTA. En revanche, l'utilisation de biomarqueurs est recommandée au niveau individuel. (3) L'étude pilote OTARI réalisée sur un échantillon de 59 personnes suggère une exposition faible dans la population d'étude et interroge sur la généralisation de cette tendance à la population tunisienne, sur un effet de calendrier (année et mois), ou sur l'existence de « poches » d'exposition encore à identifier et reliées à des situations de mono-consommation et de précarité générale des conditions de vie. Conclusion: Dans l'ensemble, nos résultats, tant méthodologiques qu'opérationnels, suggèrent que l'exposition à l'OTA est faible dans la population française et ne constituerait un facteur de risque potentiel pour certaines néphropathies en population tunisienne qu'en cas de cumul de conditions défavorables au maintien de l'intégrité rénale. Les normes sanitaires relatives à l'OTA illustreraient-elles un certain « paradoxe de la précaution » ?

La maîtrise des agents de zoonoses alimentaires passe par la mise en œuvre de l'inspection sanitaire en abattoir par les pouvoirs publics. L'avènement du concept d'évaluation scientifique des risques conduit à interroger la pertinence des mesures de maîtrise engagées. La viande de porc étant la première viande consommée en France, la filière porcine constitue un objet d'étude intéressant. Nous avons développé une méthodologie de hiérarchisation des dangers, basée sur le calcul de notes de risque, qui a permis d'identifier les dangers responsables des cas de zoonoses alimentaires les plus fréquent et les plus graves. Ces dangers sont caractérisés par leur faible détectabilité lors d'un examen macroscopique des carcasses de porc à l'abattoir. L'étude de la bibliographie et une étude terrain menée au sein d'un échantillon d'élevages porcins nous ont permis de caractériser le statut de contamination des porcs au niveau de la production primaire et d'identifier des facteurs de risque de présence des dangers. Le suivi longitudinal de lots de porcs de l'élevage à l'abattoir nous a permis de mettre en évidence de fortes disparités de statuts de contamination des carcasses en fonction des outils d'abattage, ainsi que de quantifier le transfert des contaminations de l'animal à la carcasse. La très faible valeur prédictive d'indicateurs post mortem quant au statut de contamination des carcasses a été confirmée. L'ensemble de ces données a permis de modéliser la transmission des dangers de l'élevage à la carcasse et de proposer un schéma de maîtrise fondé sur l'établissement et la combinaison des profils de risque des élevages et des abattoirs.

Un des dangers chimiques les plus importants relevés par l'OMS concerne la contamination des céréales par les mycotoxines et notamment les aflatoxines et les fumonisines. La réglementation recommande des contaminations maximales d'aflatoxines dans les céréales inférieures à 20 mg/kg ; cependant on relève couramment des taux supérieurs à 200 mg/kg dans le maïs au Mexique. Bien qu'il ait été évalué que le processus de nixtamalisation détruit plus de 90 % des fumonisines et de 80 à 95 % des aflatoxines, le taux résiduel peut encore être élevé : certaines publications rapportent des concentrations jusqu'à 100 mg/kg dans les tortillas, ce qui représente un risque avéré vue la grande consommation de tortillas au Mexique (325g/j). Le JECFA (2001) a établi une dose maximale acceptable de 2μg/kg pc/j pour la fumonisine et recommande de réduire l'exposition aux aflatoxines au plus faible niveau possible en considérant que le seuil de 1 ng/kg pc/j ne devrait pas être atteint. Au cours de cette thèse 3 enquêtes aléatoires et représentatives ont été menées dans 40 tortillerias de la ville de Veracruz. La consommation de maïs de la population a été évaluée à partir d'un questionnaire de consommation. L'analyse des mycotoxines a été réalisée par HPLC-FD par utilisation de colonnes à immunoaffinité selon la réglementation européenne (CIRAD-Montpellier). L'analyse des données obtenues a été effectuée selon une méthode probabiliste permettant de construire une fonction de distribution de probabilités à partir de la méthode de Monte Carlo (UBO). La représentativité de la population a été validée à partir d'évaluation de quotas de population après échantillonnage aléatoire initial. La contamination des tortillas a été mesurée à 0.54-1.96 mg/kg pour les aflatoxines et à 65-136 mg/kg pour les fumonisines. La consommation moyenne de tortillas a été mesurée à 148 g de maïs par jour. L'exposition de la population aux aflatoxines apparaît alors comprise entre 0,94 et 3,14 ng/kg pc/j et celle aux fumonisines entre 146 et 315 ng/kg pc/j. Les échantillons les plus contaminés proviennent des tortillerias réalisant elles-mêmes leur procédure de nixtamalisation. L'analyse des résultats montre que 60 % de la population de Veracruz serait à risque selon les préconisations du JECFA. L'exposition aux fumonisines atteint 5 % de la dose maximale acceptable, du fait d'une relativement faible contamination du maïs à cette mycotoxine. Les résultats montrent donc un risque sanitaire pour la population de la ville de Veracruz. Une extension de ce travail à la totalité de l’Etat de Veracruz, incluant la population rurale, devrait être menée du fait du risque probablement accru de cette dernière catégorie de population en lien avec sa plus forte consommation de maïs. / One of the chemical hazards that WHO has reported more frequently is cereals contamination with mycotoxins, mainly aflatoxins and fumonisins. NOM-188-SSA1-2002 establishes that aflatoxin concentration in grain should not exceed 20 mg kg-1 ; however, there are reported concentrations > 200 mg kg-1 in maize. Although it has been documented that nixtamalizacion removes more than 90% of fumonisins and between 80 and 95% of aflatoxins, the residual amount could be important, finding reports concentrations higher than 100 mg kg-1 of aflatoxin in tortilla, representing a risk due to the high consumption of tortillas in Mexico (325 g d-1). The JECFA (2001) establishes a maximum intake of 2 mg kg-1 pc d-1 for fumonisin and aflatoxin recommends reducing “as low as reasonably achievable” levels. 3 random and representative sampling in Veracruz city, each in 40 tortillerias, were made. Corn intake and weight of the population were estimated using a consumption questionnaire. Mycotoxins analysis were performed by HPLC-FD using immunoaffinity columns according to European standard UNE-EN ISO 14123 : 2008 for aflatoxins and UNE-EN 13585 : 2002 for fumonisin in the CIRAD (Montpellier, France). Statistical analysis were performed under a probabilistic approach in collaboration with the University of Bretagne Occidentale (Brest, France), building probability density function (PDF) and using the Monte Carlo method. PDF parameters of the weight of the population was 74.15kg for men (which coincides with reported by CANAIVE) and 65.83kg for women ; the pollution aflatoxin tortilla was 0.54 – 1.96mg kg-1 and fumonisin from 65.46 – 136.00mg kg-1 ; the tortilla consumption was 148.3g of corn per person per day ; the daily intake of aflatoxins was 0.94 – 3.14ng kg-1 bw d-1 and fumonisin of 146.24 – 314.99ng kg-1 bw d-1. Samples with higher aflatoxin contamination came from tortillerias that make the nixtamalization in situ. In assessing exposure it was found that up to 60% of the population could be consuming more than the recommended by JECFA (2001) for aflatoxin dose (1ng kg-1 bw d-1). Exposure to fumonisins intake was < 5% due to low contamination by these mycotoxins. The results suggest that the population of the city of Veracruz could be in food risk by eating contaminated corn tortillas AFT. It is advisable to extend this study in rural communities, where risk factors could increase.

Les préoccupations de sécurité alimentaire prennent aujourd'hui une place importante, tant à l'échelon national qu'à l'échelon international. Ce phénomène de préoccupation grandissante à l'égard des aspects sécurité de l'alimentation s'est encore davantage renforcé sous l'impulsion des crises alimentaires successives et de l'expansion des risques non avérés. De nos jours, la gestion du risque : anticiper le risque, le prévenir, gérer la crise ou réparer ses conséquences incombe donc à l'autorité publique. Dans ce cadre, le principe de précaution fournit un mécanisme permettant de déterminer des mesures de gestion des risques ou d'autres actions en vue d'assurer le niveau élevé de protection de la santé. Nous considérons le principe de précaution et son contrôle à l'aune de jurisprudences françaises pour aider à mieux comprendre ce principe et à l'introduire activement en Corée. Par ailleurs, nous soulevons des problèmes et suggérons des possibilités d'amélioration afin de mettre en oeuvre une gestion efficace du risque alimentaire à travers une étude comparative sur le système et la législation alimentaires entre la France et la Corée. / The food safety concerns are now an important place, both nationally and internationally. This phenomenon is further strengthening under the leadership of successive food crises and the expansion of uncertain risks. The state accordingly shall undertake responsibility for risk management such as risk assessment, risk prevention, and prompt response to crisis at all stages of production, distribution and sales of food. In this context, the precautionary principle provides a mechanism for determining risk management measures or other actions to ensure the higher standard of health protection. This article, through reviewing the cases and studies in France on the precautionary principle and the control over it, aims to help better understand the principle and actively introduce it to Korea. In addition, this article presents suggestive points through a comparative study of the system and food law between France and Korea, possible improvements to implement an effective food risk management.

Les aliments peuvent être contaminés par certaines substances chimiques, qui, lorsqu'elles sont ingérées à des doses trop importantes, peuvent engendrer des problèmes de santé. Notre but est d'évaluer la probabilité que l'exposition au contaminant dépasse durablement une dose tolérable par l'organisme que nous appelons risque. La modélisation de la queue de distribution par des lois extrêmes permet de quantifier un risque très faible. Dans les autres cas, l'estimateur empirique du risque s'écrit comme une U-statistique généralisée, ce qui permet d'en dériver les propriétés asymptotiques. Des développements statistiques permettent d'intégrer à ce modèle la censure des données de contamination. Enfin, un modèle économétrique de décomposition de données ménage en données individuelles nous permet de proposer une nouvelle méthode de quantification du risque de long terme prenant en compte l'accumulation du contaminant et sa lente dégradation par l'organisme.

L'analyse des risques est devenu un enjeu majeur dans notre société. Quels que soient les champs d'application dans lesquels une situation à risque peut survenir, les mathématiques et plus particulièrement les statistiques et les probabilités se révèlent être des outils essentiels. L'objet principal de cette thèse est de développer des indicateurs de risque pertinents et d'étudier les propriétés extrémales de processus intervenant dans deux domaines d'applications : en risque alimentaire et en assurance. La théorie du risque se situe entre l'analyse des valeurs extrêmes et la théorie des variables aléatoires à variations régulières ou à queues lourdes. Dans le premier chapitre, on définit les éléments clefs de la théorie du risque ainsi que la notion de variation régulière et on introduit différents modèles liés au risque alimentaire qui seront étudiés dans les chapitres 2 et 3. Le chapitre 2 présente les travaux effectués avec Olivier Wintenberger. Pour des classes de processus stochastiques, sous des hypothèses de variations régulières, on développe une méthode qui permet d'obtenir des équivalents asymptotiques en horizon fini d'indicateurs de risque en assurance et en risque alimentaire tels que la probabilité de ruine, le "temps passé au dessus d'un seuil" ou encore la "sévérité de la ruine". Le chapitre 3 se concentre sur des modèles en risque alimentaire. Précisément, on étudie les propriétés extrémales de différentes généralisations d'un processus d'exposition à un contaminant nommé KDEM pour Kinetic Dietary Exposure Model proposé par Patrice Bertail et ses co-auteurs en 2008. Sous des hypothèses de variations régulières, on propose des équivalents asymptotiques du comportement de queue et de l'indice extrémal du processus d'exposition. Enfin, le chapitre 4 passe en revue différentes techniques statistiques particulièrement adaptées à l'étude du comportement extrémal de certains processus de Markov. Grâce à des propriétés de régénérations, il est possible de découper le chemin des observations en blocs indépendants et identiquement distribués et de n'étudier ainsi que le processus sur un bloc. Ces techniques s'appliquent même si la chaîne de Markov n'est pas atomique. On se concentre ici sur l'estimation de l'indice de queue et de l'indice extrémal. On illustre la performance de ces techniques en les appliquant sur deux modèles - en assurance et en finance - dont on connaît les résultats théoriques / Risk analyses play a leading role within fields such as dietary risk, hydrology, nuclear security, finance and insurance and is more and more present in theapplications of various probability tools and statistical methods. We see a significant impact on the scientific literature and on public institutions in the past years. Risk theory, which is really close to extreme value analysis, typically deals with the occurrences of rare events which are functions of heavy-tailed random variables, for example, sums or products of regularly varying random variables. The purpose of this thesis is the following : to develop revelant risk indicators and to study the extremal properties of stochastic processes used in dietary risk assessment and in insurance. In Chapter 1, we present the main tools used in risk theory and the notion of regular variation and introduce different models involved in dietary risk assessment, which will be specifically studied in Chapters 2 and 3. Chapter 2 presents a joint work with Olivier Wintenberger. For a particular class of stochastic processes, under the assumption of regular variation, we propose a method that gives way to asymptotic equivalents on a finite-time horizon of risk indicators such as the ruin probability, the Expected Time over a Threshold or the Expected Severity of the ruin. Chapter 3 focuses on dietary risk models. To be precise, we study the extremal properties of an extension of a model called KDEM for Kinetic Dietary Exposure Model introduced by Patrice Bertail and his co-authors in 2008. Under the assumption of regular variation, we provide asymptotic equivalents for the tail behavior and the extremal index of the exposure process. In Chapter 4, we review different statistical tools specifically tailored for the study of the extremal behavior of Markov processes. Thanks to regeneration properties, we can split the path of observations into blocks which are independent and identically distributed. This technic still works even if the Markov chain is not atomic. We focus here on the estimation of the tail index and the extremal index. We illustrate the performance of these technics applying them on two models in insurance and finance for which we know the theoritical results.

L’évaluation des risques, en situation d’urgence nucléaire, est entachée d’incertitudes sur le transfert de substances radioactives dans les écosystèmes terrestres et vers l’homme à travers la chaîne alimentaire pouvant altérer les décisions. L’ampleur des répercutions des accidents de Tchernobyl et de Fukushima a mis en évidence la difficulté de gérer les conséquences post-accidentelles de tels événements et d’appréhender les incertitudes dans les prises de décision. L’objectif de cette thèse est de développer une méthodologie pour la prise en compte des incertitudes dans les modèles d’évaluation de risque environnemental et alimentaire afin d’améliorer les outils d’aide à la décision en situation accidentelle. Différents modèles bayésiens hiérarchiques visant à saisir, dans un cadre unique de modélisation, l’incertitude et la variabilité sur des paramètres radioécologiques d’intérêt en situation post-accidentelle ont été développés. Les paramètres de ces modèles ont été estimés par inférence bayésienne sur des données collectées à partir d’une revue étendue de la littérature. L’influence sur les modèles d’évaluation de risque, des incertitudes autour de ces paramètres radioécologiques, a été évaluée par simulations probabilistes et analyses de sensibilité, appliquées à deux cas d’études : un accident hypothétique et l’accident de Fukushima. Les travaux réalisés dans cette thèse contribuent à améliorer la connaissance autour des processus clés de transfert de radionucléides dans l’environnement et la paramétrisation des modèles radioécologiques d’évaluation de risque en ligne avec les axes de recherche prioritaires définis par la communauté scientifique en radioécologie. / Risk assessment, in case of nuclear emergency, is confronted to uncertainties on the transfer of radioactive substances in terrestrial ecosystems and to human population through the food chain, which could affect the reliability of decisions. The extent of the repercussions of Chernobyl and Fukushima accidents highlighted the difficulty of managing the consequences of such disasters and specifically to accommodate the different sources of uncertainty within decision-making processes. The objective of this research is to develop a methodology to account for uncertainties within environmental and food risk assessment models to improve decision support tools used for accidental situations. Different hierarchical Bayesian models aiming at capturing, within a unique modelling framework, uncertainty and variability about radioecological parameters of great importance for accidental situation were developed. Models parameters were estimated by Bayesian inference applied on databases obtained by an extended literature review. The impact on the risk assessment models of uncertainties about these radioecological parameters was then assessed by stochastic simulations and sensitivity analyses applied on two case-studies: a hypothetical accident simulating a standardized deposition of radionuclides and the accident of Fukushima nuclear power plant. The works developed in this project contribute to enhance knowledge on key processes governing environmental transfer of radionuclides and to improve the parameterization of the radioecological risk assessment models with respect to the research lines outlined by the scientific community in radioecology.

La thèse porte sur l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments, établissement public créé en 1998 suite à la crise de la vache folle. Elle cherche à comprendre d'où vient cette agence, pourquoi et comment elle a été créée, comment elle est organisée et comment elle fonctionne ainsi que l'impact de son action sur la régulation des risques alimentaires, entre 1998 et 2005. La question sociologique centrale est celle de l'institutionnalisation de cette nouvelle agence sanitaire, sous la forme d'une organisation-frontière, située à l'interface de la science et de l'action publique, redevable tant auprès de la communauté scientifique que de la communauté politique et devant gérer la frontière socialement construite entre ces deux mondes. En utilisant la démarche de la sociologie de l'action organisée, nous montrons comment l'Afssa s'est institutionnalisée à la fois comme une organisation scientifique, par un processus de bureaucratisation de l'expertise, et comme un acteur politique pleinement engagé dans la défense des valeurs et des intérêts de la sécurité sanitaire. La thèse analyse les mécanismes, les effets et les contradictions de ce processus d'institutionnalisation pour comprendre la nature et l'ampleur du changement qu'a entraîné l'Afssa en matière de régulation des risques alimentaires.