Résumé : La schizophrénie est un trouble mental grave qui affecte toutes les facettes de la vie de la personne. En outre, le manque de soutien social est un problème important qui contribue à l’aggravation de la maladie, notamment en influençant négativement la capacité d’adaptation. Chez les personnes atteintes de schizophrénie, la capacité à utiliser des stratégies d’adaptation adéquates et efficaces est essentielle afin d’améliorer la santé, le bien-être et la prévention des rechutes. Cette recherche utilise la conception de l’adaptation de Roy (2009). De nombreuses études confirment la présence de difficultés d’adaptation chez ces personnes. De plus, le processus d’adaptation lui-même reste mal connu. La question de recherche était : Quel est le processus d’adaptation des personnes vivant avec la schizophrénie lorsque leur soutien social est limité ? Cette question sous-tendait deux objectifs : 1) décrire le processus d’adaptation des personnes atteintes de schizophrénie dans un contexte de soutien social limité et 2) contribuer au développement du modèle de Roy dans le contexte des troubles mentaux graves. Le devis de recherche était la théorisation ancrée constructiviste, auprès de 30 personnes vivant avec la schizophrénie. Les données étaient composées d’entrevues et de résultats de trois questionnaires qui ont contribué à décrire de façon plus détaillée le profil des participants. Les résultats sont une modélisation du processus d’adaptation nommée « les filtres dans le processus d’adaptation des personnes vivant avec la schizophrénie ». Cette modélisation met en lumière le fait que le potentiel d’adaptation des personnes vivant avec la schizophrénie est affecté à la fois par des éléments de l’environnement social et des éléments inhérents à la maladie elle-même. Ces éléments altèrent la possibilité et la capacité à utiliser des stratégies d’adaptation adéquates et efficaces. Ces résultats de recherche pourraient permettre d’améliorer l’évaluation des personnes atteintes de schizophrénie et de diminuer les « inconnues » dans l’effet des interventions, tout comme de favoriser les actions visant à lutter contre les conditions sociales qui nuisent à l’adaptation. / Abstract : Schizophrenia is a severe mental disorder that affects all human facets of life. In addition, the lack of social support is an important problem that contributes to the worsening of the disease by negatively influencing the capacity to adapt. For people with schizophrenia, ability to use appropriate and effective coping strategies is essential to improve health, well-being and preventing relapse. This research uses Roy’s adaptation model (2009). Numerous studies confirm the presence of adaptation problems for those persons. Furthermore, the adaptation process itself remains unclear. The research question was: what is the adaptation process of people with schizophrenia when social support is limited? This question underpinned two objectives: 1) describe the adaptation process of people with schizophrenia in a limited social support context and 2) contribute to the development of Roy’s adaptation model in severe mental disorders context. The research design was a constructivist grounded theory, with 30 people with schizophrenia. The data were consisted of interviews and results of three questionnaires that were helping to detail the participants profile. The results show a construct of an adaptation process called "the filters in the adaptation process of someone living with schizophrenia". This construct highlights the fact that the adaptation potential of people with schizophrenia is affected both by elements of the social environment and elements that are inherent to the disease itself. These elements affect the possibility and the ability to use appropriate and effective coping strategies. The research findings could facilitate the assessment of people with schizophrenia and reduce the unknowns in the impact of interventions, as well as fighting against social conditions that can interfere with their capacity to adapt.

D’importantes faiblesses dans l'expérience, l'expression et la reconnaissance des émotions chez les patients souffrant de schizophrénie ont été relativement bien documentées au fil des années. Par ailleurs, les différences sexuelles dans le comportement et l'activité cérébrale associée aux processus émotionnels ont été rapportées dans la population générale. Il apparaît donc surprenant que si peu ait été publié afin d’améliorer notre compréhension des différences sexuelles dans la schizophrénie. La présente étude vise à comparer les différences dans le mode de fonctionnement d’hommes et de femmes atteints de schizophrénie. Il s’agit, avec cette population, de comprendre la réponse comportementale et électrocorticale associés au traitement des images émotionnelles. Ces données ont été enregistrées à l’aide des potentiels évoqués cognitifs (PÉC), et des temps de réponses lors du visionnement passif d’images émotionnelles. L’activation des composantes P200, N200 antérieure et P300 a été comparée chez 18 patients avec une schizophrénie stabilisée (9 femmes et 9 hommes) et 24 participants formant un groupe contrôle (13 femmes et 11 hommes) sans problème psychiatrique. L’analyse des PÉC a globalement révélé que la valence et l’activation émotionnelle influencent les composantes précoces de même que les composantes tardives de façon indépendante, ce qui prouve l’importance d’investiguer ces deux dimensions émotionnelles sur plusieurs composantes. Une découverte d’intérêt réside dans l’observation de différences sexuelles qui entrent en interaction avec le groupe, à différentes latences et attribuées tant à la valence qu’à l’activation. De plus, les données provenant des hormones gonadiques montrent que la progestérone pourrait avoir un impact fonctionnel sur les processus de traitement des émotions tant chez les femmes que chez les hommes. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour pouvoir comprendre davantage le rôle des hormones gonadiques en neuropsychopathologie. / Prominent disturbances in the experience, expression and emotion recognition in patients with schizophrenia have been relatively well documented over the last few years. Furthermore, sex differences in behavior and brain activity associated with emotional processes have been reported in the general population. It is therefore surprising that so little has been done to further our understanding of potential differences between sexes in schizophrenia. In the present study we compared the behavioral and electrophysiological responses related to emotional processes of individuals with schizophrenia and individuals from the general population, while taking into consideration the valence and arousal of presented stimuli, as well as sex of tested participants. These data were measured with the help of event-related potentials (ERP) during passive viewing of emotional pictures. Activation of components P200, N200 and P300 were compared in 18 schizophrenia patients (9 women and 9 men) and 24 controls (13 women and 11 men). The ERP analysis revealed that valence and arousal influences early and late components independently, which demonstrates the importance of investigating these two emotional dimensions. Moreover, several significant differences between groups (i.e. clinical vs. control and men vs. women), attributed to the valence and arousal, were found in the ERP data in the stream of emotional processing. Also, data from gonadal hormones show that progesterone may have a functional impact on emotional processes among women and men. However, further studies are needed to better understand the role of gonadal hormones in neuropsychopathology.

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle crucial dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que : l’apprentissage, le mouvement volontaire, la motivation, la cognition et la production hormonale. Il a été aussi démontré que le système de signalisation dopaminergique est altéré dans plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques comme la maladie de Parkinson et la schizophrénie. Des études, effectuées dans le laboratoire du Dr.Daniel Lévesque (laboratoire d’accueil), ont montré que les récepteurs nucléaires Nur77 (NR4A1, NGFI-B) et RXRγ (retinoid X receptors γ) sont impliqués dans la régulation des effets de la dopamine dans le système nerveux central. De plus, ces données suggèrent que le complexe Nur77 et RXR joueraient un rôle crucial dans l’effet des médicaments antipsychotiques et antiparkinsoniens. Toutefois, très peu de médicaments ciblant Nur77 ont été identifiés à ce jour et les médicaments agissant sur RXRγ restent mal caractérisés. En outre, les analyses actuellement disponibles ne peuvent pas résumer la complexité des activités des NRs et génèrent des mesures indirectes des activités des drogues. Afin de mieux comprendre comment est régulée l’interaction Nur77/RXRγ dans ces processus, mon projet a été de mettre au point un essai BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) et PCA-BRET (Protein Complementation Assay-BRET) basé sur le recrutement d'un motif mimant un co-activateur fusionné avec la YFP. Nos différents essais ont été validés par courbes dose-réponse en utilisant différents composés RXR . Les EC50 (concentration efficace médiane, qui permet de mesurer l'efficacité d'un composé) obtenues étaient très semblables aux valeurs précédemment rapportées dans la littérature. Nous avons aussi pu identifier un composé le SR11237 (BMS649) qui semble posséder une sélectivité pour le complexe Nur77/RXRγ par rapport aux complexes Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Nos résultats indiquent que ces essais de BRET peuvent être utilisés pour évaluer la sélectivité de nouveaux composés pour les complexes Nur77/RXRγ, Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Un autre aspect de mon projet de doctorat a été de mettre en évidence par BRET l’importance de la SUMOylation dans la régulation de l'activité de Nur77 dans sa forme monomèrique, homodimèrique et hétérodimèrique. Nous avons ainsi identifié que Nur77 recrute principalement SUMO2 sur sa lysine 577. Il est intéressant de noté que le recrutement de la SUMO2 à Nur77 est potentialisé en présence de la SUMO E3 Ligase PIASγ. Aussi, la perte de la SUMOylation sur la lysine 577 entraîne l'incapacité de Nur77 de recruter divers motifs de co-activation mais pas pour ses formes homo- et hétérodimèrique. Cependant, la présence de PIASγ ne potentialise pas le recrutement du co-activateur, suggérant que cette SUMO E3 Ligase est seulement impliqué dans le processus de recrutement de la SUMO mais pas dans celui du co-activateur. Nous avons ainsi déterminé une nouvelle modification post-traductionnelle sur Nur77 régulant spécifiquement son activité monomérique Ces projets pourraient donc apporter de nouvelles données cruciales pour l’amélioration du traitement de la maladie de Parkinson ou de la schizophrénie, ainsi que d'obtenir une meilleure compréhension sur les mécanismes permettant la régulation de la fonction de Nur77 / In the central nervous system, dopamine plays a critical role in many physiological functions such as learning, voluntary movement, motivation, cognition and hormone production. It was also shown that the dopamine signaling system is altered in many neurological and psychiatric disorders like Parkinson's disease and schizophrenia. Studies conducted in the laboratory of Dr. Daniel Lévesque (host laboratory) have shown that nuclear receptors Nur77 (NR4A1, NGFI-B) and RXRγ (retinoid X receptor γ isoform) are involved in the regulation of dopamine effects. These data suggest that the Nur77/RXR complex plays a crucial role in the effect of antipsychotic and anti-parkinsonian drugs. However, very few drugs targeting Nur77 have been identified to date and drugs acting at RXRγ remain poorly characterized. Furthermore, currently available tests cannot recapitulate the complexity of nuclear receptor activities and generate indirect measures of drug activities. To better understand Nur77/RXRγ complex activity we developed a new and original Bioluminescence Resonance Energy Transfer (BRET)-luciferase Protein Complementation Assay (PCA) based on the recruitment of a co-activator motif fused with YFP. The assays have been validated by dose-response curves using different RXR compounds. EC50 obtained were very similar to the values previously reported in the literature. We were also able to identify a compound, SR11237 (BMS649), which appears to have specificity for the complex Nur77/RXRγ compared to Nurr1/RXRγ and RXRγ/RXRγ. Our results indicate that these BRET assays can be used to evaluate the selectivity of compounds at Nur77/RXRγ, Nurr1/RXRγ or RXRγ/RXRγ complexes. Another aspect of my PhD project was to better understand how Nur77 activity is regulated by post-translational modifications. We were able to highlight the importance of Nur77 SUMOylation in the activity of monomeric, homodimer and heterodimer forms of Nur77 using various BRET assays. We identified that Nur77 preferentially recruits SUMO2 mainly on its lysine 577 residue. It is interesting to note that SUMO2 recruitment by Nur77 is potentiated in the presence of SUMO E3 ligase PIAS4 (PIASγ). Also, the loss of SUMOylation on lysine 577 strongly reduced co-activator motif recruitment by monomeric form of Nur77, but not for homo- and hetero-dimer complexes. However, PIAS4 by itself does not potentiate co-activator recruitment, suggesting that this SUMO E3 ligase is only involved in the recruitment process of SUMO, but not in the co-activator recruitment. Thus, we identified a new post-translational modification on Nur77 that specifically regulates its monomeric activity. These results provide critical new data that will help to identify new compounds targeting selective nuclear receptor complexes (Nur77/RXR) that may improve the treatment of Parkinson's disease and schizophrenia, as well as to get a better understanding of the mechanisms regulating the activity of Nur77.

Au cours de ce travail, nous avons utilisé des souris ayant une délétion totale (KO) ou partielle (hétérozygotes) du gène codant la protéine STOP. La souris KO STOP constitue un modèle reconnu pour l’étude de la physiopathologie de la schizophrénie (SCH). Ce travail a permis d’étendre les données disponibles en mettant en évidence chez la souris KO STOP des troubles comportementaux qui miment les symptômes apparentés à l’ensemble des dimensions de la SCH. La comparaison des déficits chez des souris KO STOP générées à partir de différentes souches a permis de montrer que la délétion du gène STOP induit un phénotype robuste. De plus, notre travail permet de suggérer que, de par leur construction et leur phénotype, la souris hétérozygote STOP évoque la vulnérabilité à la SCH et pourrait constituer un modèle animal pertinent pour étudier les facteurs qui, interagissant avec une vulnérabilité génétique, favoriserait la décompensation psychotique. Dans cette optique, nous avons étudié l’influence de différents types de stress chroniques appliqués à différents moments clés du développement sur le phénotype de nos modèles animaux. Aucun des stress utilisés (isolement, stress chronique multiple, privation maternelle) n’a modifié le phénotype des souris hétérozygotes STOP à l’âge adulte, ni dans le sens de l’émergence ni dans celui d’une aggravation de troubles apparentés à la symptomatologie de la SCH. Ces résultats posent la question du type de stress, de son intensité et de la fenêtre temporelle où il doit être appliqué qui, associé à une altération génique donnée, validerait le modèle physiopathologique actuel basé sur une interaction délétère entre vulnérabilité et stress / In this work, we used mice with total (STOP null) or partial deletion (heterozygous) for the gene encoding the STOP protein. STOP null mice represent a recognized model for studying the physiopathology of schizophrenia (SCH). This work allowed us to extend the available phenotype by showing that STOP null mice exhibit various behavioural impairments mimicking symptoms corresponding to all SCH dimensions. By comparing the alterations present in STOP null mice generated from various strains, we showed that the STOP deletion induces a robust phenotype linked to SCH. In addition, through their construct and phenotype validity, the present work allows us to suggest that the STOP heterozygous mice evoke SCH vulnerability and could be a relevant model for studying the parameters which could favour SCH when interacting with a genetic vulnerability. In this context, the effects of chronic stress applied at different key steps of the mouse development were studied on the phenotype of our animal models. Any stress paradigm used (short-term isolation, chronic multiple stress, maternal deprivation) has been not able to alter the phenotype of STOP heterozygous mice measured in adulthood, neither by inducing nor by worsening alterations linked to SCH. According to the current SCH physiopathology hypothesis based on a deleterious interaction between susceptibility to SCH and stress, our findings raise the question regarding the type of stress paradigm, including stress intensity and the time window where it is applied, that could induce frank psychosis when interacting with a specific genetic alteration

Au cours de mon programme doctoral j'ai mené plusieurs recherches, à la fois conceptuelles et empiriques, se rapportant à deux champs d'investigation importants des sciences cognitives : la schizophrénie et la métacognition. Ma dissertation se divise en deux grandes parties. La première partie inclue 3 études expérimentales (deux études menées sur des échantillons de sujets sains et une étude menée sur des individus atteints de schizophrénie) ainsi que deux études théoriques adressant des aspects spécifiques de la schizophrénie. La seconde partie présente quatre études théoriques portant sur l'apport de la métacognition dans certains débats vigoureux présents au sein de la philosophie analytique et des sciences cognitives. J'ai donc exploré deux symptômes de la schizophrénie -l'insertion de pensées et les expériences d'activité- ainsi qu'un potentiel biais cognitif ; à savoir, la présence de phénomènes aberrants de persistance perceptive. En ce qui concerne le thème de la métacognition, j'ai examiné la manière dont les sentiments métacognitifs (l'output phénoménologique des processus métacognitifs) pouvaient éclairer d'une nouvelle lumière certains débats importants de la philosophie et des sciences cognitives. Je me suis ainsi concentré tour à tour sur le problème des hallucinations ; sur le débat concernant la pénétrabilité cognitive (l'hypothèse que nos croyances peuvent influencer profondément nos expériences perceptives) ; sur la perception des absences et sur le cas de la substitution sensorielle. / Over the course of my PhD I have investigated issues related to two main areas of investigation in cognitive science, namely Schizophrenia and Metacognition. My dissertation is divided in two parts: the first part includes three experimental studies (two studies in healthy subjects and one study in people with schizophrenia) and two theoretical studies addressing specific aspects of schizophrenia; the second part includes four theoretical studies addressing the role of metacognition in specific debates in philosophy and cognitive science of perception. I have explored two symptomatic expressions of schizophrenia, thought insertion and experiences of activity, as well as a potential cognitive bias, namely the potential presence of perceptual persistence biases. With respect to metacognition, I have investigated ways in which consideration of the role of metacognitive feelings (the experiential output of metacognitive processes) could shed new light on important current debates in analytical philosophy and cognitive science. The issues I have focused on are: the problem of hallucinations, the debate about cognitive penetrability (i.e., whether or not higher-order cognitive states may influence perceptual processes), the perception of absences and sensory substitution.

Les hallucinations visuelles (HV) sont un symptôme psychotique commun retrouvé de manière transdiagnostique dans les troubles de la vision, les troubles neurologiques et les troubles psychiatriques. Les différents modèles cognitifs des HV s’accordent sur la présence d’une perturbation du traitement de l’information visuelle bottom-up et des processus tardifs top-down pour expliquer la survenue des HV. Dans un première partie de notre travail, nous avons étudié les caractéristiques communes entre les pathologies caractérisées par la présence d’HV et avons constaté que toutes présentent des anomalies structurales ou fonctionnelles de la rétine mais que peu d’études ont exploré le lien entre anomalies fonctionnelles de la rétine et HV. Nous avons ensuite étudié le fonctionnement de la rétine chez des patients souffrant de schizophrénie présentant ou non des HV. Nos résultats ont montré la présence d’anomalies fonctionnelles touchant le système des photorécepteurs et les cellules ganglionnaires de la rétine chez les patients souffrant de schizophrénie et des anomalies fonctionnelles du système des bâtonnets spécifiquement chez les patients présentant des HV. Les anomalies du traitement sensoriel sont une condition nécessaire mais insuffisante pour expliquer la survenue des HV. Ainsi nous avons exploré l’influence du traitement des émotions dans les HV, par une tâche d’amorçage émotionnel sur le traitement de stimuli ambigus chez des sujets sains prônes aux hallucinations et des patients souffrant de schizophrénie. Les premiers résultats intermédiaires présentés montrent en partie que la manipulation d'une amorce émotionnelle pourrait influencer la perception de stimuli ambigus chez les sujets sains prônes aux hallucinations. Ces arguments sont à confirmer par un nouveau protocole de recherche à adapter. Nos résultats nous permettent de discuter l’adaptation d’un modèle des HV dans la schizophrénie. / Visual hallucinations (VH) are a common psychotic symptom present in eye disease, neurological disorders and psychiatric disorders. Cognitive models of VH postulate the disruption of both bottom-up visual information processing and late top-down processes to explain the emergence of VH. In the first part of our work, we have reviewed the common characteristics between pathologies characterized by VH. We have found that structural or functional abnormalities of the retina were systematically present, but few studies have explored the link between these abnormalities and VH. Hence, we have explored the retinal functions in schizophrenia patients with or without VH. We have found photoreceptors and retinal ganglion cells abnormalities in patients with schizophrenia and abnormalities of the rod system specifically in patients with VH. Abnormalities of sensory processing are a necessary but insufficient condition to explain the occurrence of VH. Thus, we have explored the influence of emotion processing in healthy hallucinations prone subjects and schizophrenia patients in an emotional priming task requiring the treatment of ambiguous stimuli. We expose intermediate results which show that the manipulation of an emotional primer can influence the perception of ambiguous stimuli in healthy hallucinations prone subjects. These results need replications in a new research protocol. Our results allow us to discuss the adaptation of a model of VH in schizophrenia.

Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau “modèle composite” qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire. / Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau “modèle composite” qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire.

Le terme de neurodéveloppement dans son acception la plus large renvoie à l'ensemble des processus permettant le développement du système nerveux depuis les étapes les plus précoces de sa formation in utero jusqu'aux étapes plus tardives de maturation à l'adolescence aboutissant au système nerveux adulte. Les travaux de ces quarante dernières années ont conduit à proposer un modèle neurodéveloppemental des troubles psychiatriques, notamment schizophréniques, sur la base d'arguments génétiques, épidémiologiques et d'imagerie. Ce modèle propose que l'apparition de la maladie soit liée à une/des anomalie(s) dans les processus de formation (neurodéveloppement précoce) et de maturation (neurodéveloppement tardif) du système nerveux, sous l'effet combiné de facteurs génétiques et environnementaux. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à préciser les effets des anomalies neurodéveloppementales sur les troubles psychiatriques, notamment schizophréniques à travers l'étude de différents marqueurs. La première étude a pour objectif d'étudier les corrélations entre deux marqueurs du développement cérébral précoce : un marqueur clinique (les signes neurologiques mineurs) et un marqueur en imagerie (la sulcation du cortex cérébral) dans une population de sujets atteints de schizophrénie. Une corrélation entre ces deux marqueurs est mise en évidence : l'index de sulcation est d'autant plus faible que les sujets présentent des signes neurologiques mineurs significatifs. Notre conclusion est que l'étude combinée de différents marqueurs peut permettre d'isoler des sous-groupes de patients ayant eu des atteintes neurodéveloppementales précoces plus marquées. La deuxième étude a pour objectif de caractériser l'effet de différents marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales précoces sur le fonctionnement cognitif de sujets atteints de schizophrénie. L'effet sur le contrôle exécutif (mesuré par la tâche du Trail Making Test) de marqueurs cliniques (signes neurologiques mineurs, latéralisation manuelle) et en imagerie (sulcation du cortex cingulaire antérieur et élargissement des ventricules ventraux) est mesuré en recherchant les effets principaux et les interactions entre chaque marqueur. Nous trouvons des interactions entre différents marqueurs, avec principalement un effet de sommation non-linéaire. Notre interprétation est que les différents marqueurs reflètent des atteintes distinctes, bien que toutes précoces, du développement cérébral avec un effet final commun sur les fonctions exécutives. La troisième étude a pour objectif de préciser la spécificité de la sulcation comme marqueur d'anomalies neurodéveloppementales précoces à travers son étude dans une population de sujets adultes présentant un trouble du spectre autistique (TSA), pathologie débutant dès la petite enfance, en lien évident avec des atteintes neurodéveloppementales précoces. Des anomalies de sulcation du cortex cingulaire antérieur, similaires à celles observées chez les patients atteints de troubles schizophréniques, sont détectées chez les patients présentant un TSA. Ces résultats sont en faveur d'anomalies neurodéveloppementales précoces partagées entre différentes pathologies psychiatriques : les modifications de la sulcation corticale sont spécifiques non pas d'un trouble donné mais de la précocité des atteintes. En conclusion, nous proposons que l'étude des anomalies neurodéveloppementales soit intégrée dans une approche dimensionnelle en psychiatrie. / The term neurodevelopment in its broadest sense refers to all of the processes encompassing development of the nervous system from the earliest stages of formation in utero to later stages of maturation during adolescence to produce the fully functional adult nervous system. Work over the last thirty years has led to a neurodevelopmental model of human psychiatric disorders, including schizophrenia, based on genetic, epidemiological and imaging evidence. This model asserts that disease is fundamentally linked to or develops from abnormality(s) in the formation processes (early neurodevelopment) and maturation (late neurodevelopment) of the nervous system due to a combination of genetic and environmental factors. In this context this thesis aims to clarify the effects of neurodevelopmental abnormalities on psychiatric disorders, including schizophrenia, through the study of different markers. The first study aims to investigate correlations between markers of early brain development: a clinical marker (neurological soft signs) and an imaging marker (sulcation of the cerebral cortex) in a population of subjects with schizophrenia. A correlation between these two markers is presented: the sulcation index was found to be lower in subjects that had significant neurological soft signs. We concluded that the combined study of different markers may help to isolate subgroups of patients with greater early neurodevelopmental damage. The second study aims to characterize effects of different markers of early neurodevelopmental abnormalities on cognitive functioning in patients with schizophrenia. Effects on executive control (as measured by the Trail Making Test) were correlated with clinical markers (neurological soft signs, handedness) and imaging (sulcation of the anterior cingulate cortex and enlargment of the ventricles). We found interactions between different markers with a mainly non-linear summation effect. Our interpretation is that different markers reflect separate insults, though all early, on brain development with a common final effect on executive function. The third study aims to clarify the specificity of sulcation as a marker of early neurodevelopmental abnormalities by studying a population of adult subjects with autism spectrum disorder (ASD), a patholody beginning in early childhood and linked with evidence of early neurodevelopmental damage. Sulcation abnormalities of the anterior cingulate cortex, similar to those observed in patients with schizophrenia are detected in patients with ASD. These results suggest early neurodevelopmental abnormalities are shared by different psychiatric disorders and that changes in cortical sulcation are not specific to a given disorder but the early damage. In conclusion, we suggest that the study of neurodevelopmental abnormalities should be integrated into a dimensional approach in psychiatry.

La schizophrénie, pathologie sévère et fréquente, regroupe des entités différentes au sein desquelles la schizophrénie déficitaire a été identifiée. C’est une entité clinique homogène caractérisée par des symptômes négatifs primaires et durables. Une des principales difficultés de la recherche dans la schizophrénie est la mauvaise corrélation entre le phénotype clinique et le génotype. Les nouvelles approches cherchent à identifier des endophénotypes pertinents permettant de déterminer un sous groupe homogène de la schizophrénie. L’objectif de cette thèse était de déterminer les marqueurs de vulnérabilité les plus pertinents pour la schizophrénie : (1) caractériser les anomalies électrophysiologiques dans la schizophrénie, (2) rechercher les perturbations spécifiques des mouvements oculaires dans la schizophrénie déficitaire, (3) mesurer les performances attentionnelles et exécutives, puis identifier des associations entre ces dernières et 6 polymorphismes des gènes COMT et DRD2. Les patients répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie ont été sélectionnés. Ils sont cliniquement stables depuis au moins 28 jours et ne prennent aucun traitement pouvant altérer les mouvements oculaires. Les patients ont été évalués à l’aide de la traduction française de l’échelle de déficit de Kirkpatrick, la PANSS, l’ESRS et le WCST. Les apparentés sains ont passé la version française de la SADS-LA. Les volontaires sains, recrutés dans la population générale, ont passé la Diagnostic Interview Schedule et le WCST. Les mouvements oculaires de l’ensemble des sujets ont été détectés par réflectométrie infrarouge et analysés sur un ordinateur par le logiciel SAMO. Les paradigmes utilisés sont : la poursuite oculaire sinusoïdale, la poursuite oculaire non prédictive, les saccades et les antisaccades. L’onde P50 des potentiels évoqués auditifs a également été étudiée. Nous avons trouvé chez les schizophrènes et dans une moindre mesure chez leurs apparentés une diminution du gain lors de la poursuite oculaire : la dégradation de la prédiction est à l’origine de l’altération des performances de la poursuite oculaire dans la schizophrénie. Chez les patients comparativement aux volontaires sains, une diminution du nombre d’antisaccades réussies et une augmentation de leur latence ont été mises en évidence. Cette dernière est plus importante chez les apparentés sains par rapport aux volontaires sains. L’augmentation de la latence des antisaccades réussies est plus importante chez les schizophrènes déficitaires par rapport aux non déficitaires et elle y est corrélée au nombre d’erreurs persévératives du WCST. Le ratio T/C de l’onde P50 est significativement plus élevé chez les patients comparativement aux volontaires sains. Pour tous les sujets, l’attention a été évaluée à l’aide du test de Stroop Color-Word et du test des réseaux attentionnels ANT. Le fonctionnement exécutif a été étudié avec le test du Wisconsin. Les patients porteurs du génotype de vulnérabilité TT de rs6275 en DRD2 et ceux porteurs du génotype de vulnérabilité CC de rs2242592 en DRD2, ont des performances significativement plus faibles au Stroop-WC par rapport aux non porteurs. Les patients de génotype Val/Val (COMT) font plus d’erreurs persévératives que les patients porteurs de l’allèle Met. Pour rs165599 (COMT), les patients porteurs de l’allèle de vulnérabilité G font plus d’erreurs persévératives que les patients porteurs du génotype AA. La pathologie schizophrénique et des facteurs génétiques interagissent sur le contrôle exécutif de l’attention, principalement sur le Stroop Color-Word et légèrement sur l’ANT. Les polymorphismes du DRD2, rs6275 et rs2242592, augmentent le conflit, tandis que ceux de la COMT n’auraient pas d’action. Concernant le fonctionnement exécutif, l’allèle G de la COMT et la pathologie schizophrénique interagissent ensemble. (...) / Schizophrenia is a complex disorder where the deficit syndrome has been identified as the presence of primary, enduring negative symptoms such as restricted affect, diminished emotional range, poverty of speech, curbing of interest, diminished sense of purpose, diminished social drive. The deficit syndrome is associated with specific neurological and neuropsychological impairments, biochemical characteristics, attentional impairments, structural and functional brain abnormalities. The identification of intermediate phenotypes associated with schizophrenia may improve understanding of the neurobiology of the disease and contribute to the genetic dissection of this disease. Endophenotypes would also be useful for establishing a biological underpinning for diagnosis and classification of schizophrenia. The aim of this work was to determine the most relevant vulnerability markers of schizophrenia: (1) describe electrophysiological abnormalities in schizophrenia, (2) specify eye movements impairments in deficit schizophrenia, (3) assess attentional, executive function and analyze their association with four SNPs in the DRD2/ANKK1 locus (rs6275, rs6277, rs2242592 and rs1800497) and two SNPs in the COMT gene (rs4680 and rs165599). Patients meeting DSM IV criteria for schizophrenia were recruited. They were clinically stabilized for a minimum of 28 days with no change in neuroleptic dose at the time of their participation in the study. None of them was treated with drugs known to affect eye movements. The patients were subtyped into deficit and nondeficit subgroups, using the french translation of the Schedule for the Deficit Syndrome. Patients were also assessed using PANSS, ESRS and WCST. Healthy parents of patients were interviewed using the french translation of the SADS-LA. The unrelated healthy controls (no personal or family history of neurological or psychiatric disease, free of any psychotropic treatment) were recruited from the hospital staff and screened by the Diagnostic Interview Schedule and the WCST. Horizontal eye movements were recorded by an infrared photoelectric limbus eye tracking device. Subjects were tested in five tasks: smooth pursuit, unpredictable pursuit, P50 eventrelated potential, reflexive saccades and antisaccades. Schizophrenia patients and parents had a high prevalence of eye tracking dysfunction: the impaired predictive mechanisms were involved. Both groups showed a high rate of inhibitory deficits measured by the P50 event-related potential and antisaccade paradigms. The latency of successful antisaccades was significantly increased in deficit patients as compared with non-deficit patients and healthy controls. In deficit patients only, we found a significant correlation between the latency of successful antisaccades and the WCST perseverative errors. Patients and healthy controls have performed the Stroop Color-Word Test, the Attention Network Test, and the Wisconsin Card Sorting Test to assess attention and executive functions. Patients with schizophrenia performed significantly worse than controls in all cognitive performance. The TT genotype of rs6275 and CC genotype of rs22422592 were associated with a marked deterioration of selective attention (Stroop Color-Word) and this effect is more important in participants with schizophrenia. We showed an interaction between schizophrenia and the genetic effect of rs6275 and rs22422592 on Stroop-PI, but the effect of the disease appears to be more prominent. The COMT Val/Val genotype and schizophrenia were associated with increased number of perseverative errors. Schizophrenia and genetics interact on the executive control of attention, mostly on Stroop-PI and slightly on ANT. Rs6275 and rs2242592 of the DRD2 increased the conflict while COMT SNPs do not. Regarding executive cognition, the COMT and schizophrenia also interact. (...)

Les altérations transcriptionnelles présentes dans le tissu cérébral et dans les leucocytes sanguins des patients souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) ou de troubles schizophréniques (TSZ) pourraient être dues à des altérations de la machinerie épigénétique. Ce travail de thèse (i) a recherché des altérations transcriptionnelles des gènes codant pour la machinerie épigénétique dans le tissu cérébral et les leucocytes sanguins de patients souffrant de TDM ou de TSZ, (ii) a confronté les altérations transcriptionnelles périphériques aux altérations cérébrales afin d'évaluer leur significativité neurobiologique. Chez des patients avec TDM, une première étude utilisant la PCR en temps réel a identifié une surexpression des gènes codant pour des enzymes responsables de la mise en place de marques épigénétiques répressives vis-à-vis de l'expression génique dans le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), le cortex cingulaire et les leucocytes sanguins. Chez des patients avec TSZ, une deuxième étude de data-mining a identifié une surexpression des gènes codant pour la machinerie de biogénèse des microARNs dans le DLPFC et le cervelet, suggérant une augmentation de la production des microARNs dans ces deux régions cérébrales. Des altérations transcriptionnelles distinctes ont été observées dans les cellules sanguines mononucléées périphériques et l'épithélium olfactif. Une troisième étude utilisant la PCR en temps réel a identifié des réseaux de co-expression génique distincts dans les leucocytes et le tissu cérébral. Certains réseaux, exclusivement retrouvés chez les patients souffrant de TDM, pourraient participer à la constitution du phénotype pathologique. Dans le DLPFC et les leucocytes sanguins, le TDM est associé à une modification de la régulation transcriptionnelle des gènes intervenant dans les processus de stress et de sénescence cellulaires. Au total, ce travail retrouve une altération transcriptionnelle de la machinerie épigénétique dans le TDM et les TSZ. Dans le tissu cérébral, ces anomalies pourraient conduire à une répression de l'expression génique et participer aux altérations transcriptionnelles retrouvées dans le TDM et les TSZ. Dans les leucocytes périphériques, les altérations transcriptionnelles ne reflètent que partiellement les altérations centrales, suggérant que le TDM et les TSZ sont des affections systémiques. L'expression sanguine d'HDAC2 et celle de DICERl pourraient constituer de potentiels biomarqueurs périphériques, respectivement pour le TDM et les TSZ / Transcriptional abnormalities in brain tissue and blood leucocytes of patients with major depressive disorder (MDD) or schizophrenic disorders (SZ) may be due to alterations in the epigenetic machinery. This thesis work aimed to (i) identify altered expression of genes encoding the epigenetic machinery in brain and blood tissues of patients with MDD or SZ, (ii) and compare the peripheral transcriptional alterations to the cerebral ones in order to evaluate their neurobiological relevance.In MDD patients, a first study using real-time PCR identified overexpression of genes encoding enzymes which transfer repressive transcriptional marks in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), the cingulate cortex and the blood leucocytes. In SZ patients, a second study using a data-mining software identified an overexpression of genes encoding the microRNA biogenesis machinery in the DLPFC and the cerebellum, suggesting an increase in microRNA production in these two brain regions. Distinct transcriptional alterations were observed in peripheral mononuclear blood cells and the olfactory epithelium. In MDD patients, a third study using real-time PCR identified MDD-specific, distinct co-expression networks of stress- and senescence-related genes in the DLPFC and blood leucocytes. This suggests that MDD is associated with a transcriptional regulatory shift in the DLPFC and blood leucocytes.Altogether, these studies report transcriptional alterations of the epigenetic machinery coding genes in the brain tissues and blood leucocytes of MDD and SZ patients. In the brain tissues, aberrant expression of the epigenetic machinery coding genes may lead to the repression of gene expression and participate in the transcriptional abnormalities associated with MDD and SZ. In peripheral leucocytes, transcriptional alterations only partially reflect central ones, emphasizing that MDD and SZ are systemic disorders. Finally, HDAC2 and DICER1 blood expression may represent clinically useful peripheral biomarkers for MDD and SZ, respectively