Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-graduação em Química / Made available in DSpace on 2012-10-22T09:57:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 245046.pdf: 26310992 bytes, checksum: 4d964f3cf675059ddcbd3e3401777481 (MD5)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:38:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 322394.pdf: 8446669 bytes, checksum: 6b922cac4d17e16986d3ba0a203f1a51 (MD5) Previous issue date: 2013 / No presente trabalho desenvolveram-se novas rotas sintéticas para a síntese de disselenetos orgânicos funcionalizados através de metodologias rápidas e simples. Inicialmente, foram preparados disselenetos de diarila/dialquila, por reação de acoplamento utilizando CuO nanoparticulado e sob irradiação de micro-ondas. As reações foram realizadas em um sistema one pot, pela mistura de iodetos de arila ou alquila, Se0, KOH, e CuOnano em DMSO. Os produtos foram obtidos em 52 a 94% de rendimento, em somente 7 min de reação. Por essa metodologia, também foram preparados diteluretos e dissulfetos orgânicos. Na segunda etapa do trabalho, foram preparados disselenetos de diarila, com a presença do grupo amino na posição orto do anel aromático, a partir de uma metodologia robusta e eficiente. Inicialmente, foram preparados disselenetos de o-bis-nitrobenzenos, via reação de subsituição nucelofílica aromática de o-halonitrobenzenos e uma espécie dinucleofílica de selênio (K2Se2), gerada pela reação de Se0 e KOH. Após, os nitrocompostos foram reduzidos com FeSO4.7H2O, levando a obtenção de uma série de disselenetos o-bis-anilinas em bons rendimentos. Por fim, os disselenetos de o-bis-anilinas foram avaliados quanto a sua atividade GPx-like, os quais apresentaram resultados satisfatórios, e empregados como materiais de partida para a preparação de compostos heterocíclicos contendo selênio.<br> / Abstract : In the present work, a fast and simple approach for the synthesis of a series of organic diselenides with high structural diversity was developed. In the first step the preparation of the organic diselenides was performed by microwave-assisted cross coupling reaction catalyzed by CuO nanoparticles. In this methodology, the reactions were carried out in one pot system by a mixture of aryl or alkyl iodides with elemental selenium in the presence of KOH and CuO nanoparticles in DMSO. This synthetic route afforded the desired diselenides 2a-l in 52 to 94 % yield in short reaction time. Furthermore, by using the same methodology the organic ditellurides 3a-f and disulfides 4a-f were prepared in moderated to good yields. In the second part of this work, functionalized organic diselenides with the indispensable presence of amino group in the orto position of aromatic ring were prepared. These compounds are difficult to obtain mainly in scale-up, but are important intermediates for the preparation of others compounds with useful synthetic and/or biologic proprieties. Initially, the o-bisnitrobenzene diselenides 6a-g was prepared by nucleophilic aromatic substitution (SNAr) of o-halonitrobenzenes 5 with selenium nucleophilic specie (K2Se2), generated by the reaction of selenium and potassium hydroxide. Next, the o-bisnitrobenzene diselenides 6a-f were reduced to a series of o-bisaniline diselenides 7a-f using iron(II) sulfate (FeSO4.7H2O), in good yields. The o-bis-aniline diselenides 7a-b were used as starting materials for the preparation of selenium heterocycle compounds. Thus, in preliminary studies it was observed that CuO nanoparticle-catalyzed the reaction of diselenides 7a-b with 2- bromo-1-iodobenzene giving of phenoselenazines 8a-b in moderated yields. In addition, the structure-activity relationships for o-bisaniline diselenides 7a-e was evaluated as a potential glutatione peroxidase mimetics. Noteworthy, it was observed that the diselenide 7c with electron donating group was the most active compound of the series 7a-e and it was four times more efficient than the Ebselen standard.

Os compostos seleno-carboidratos são intermediários úteis para a síntese de produtos naturais e também para estudos das rotas metabólicas nos seres vivos. Além disso, o átomo de selênio é um elemento traço e está presente nos aminoácidos selenocisteína e selenometionina. Serão apresentados os resultados obtidos para a síntese de 8 novos compostos do tipo seleno-carboidratos, partindo-se de diferentes monossacarídeos (D-xilose, D-ribose e D-galactose) ou do dissacarídeo sacarose e de disselenetos de dialquila e de difenila para a obtenção dos produtos. E ainda, serão apresentados os resultados obtidos durante o período de doutorado sanduíche. Nesse período, trabalhou-se na forma de tornar a síntese de compostos organosselênio menos agressiva ambientalmente. Assim, serão apresentados novos métodos para a síntese do complexo difenildisseleneto de zinco e de 8 exemplos de selenoésteres. As sínteses foram realizadas sob condições aquosas ou na ausência de solventes, de forma atomicamente econômica, de baixo custo energético e com tempos curtos de reação. / The seleno-carbohydrates compounds are useful intermediates for natural products synthesis and for metabolic studies. Furthermore, the selenium atom is a trace element and it is present in the selenocysteine and selenomethionine aminoacids. This work will present the results for the 8 new selenium-carbohydrates compounds synthesis. The reagents used were the monosaccharides (D-xilose, D-ribose e D-galactose), sucrose, dialkyl diselenides and the diphenyl diselenide. In addition, this work will present the results obtained during the PhD sandwich period. In this period, the work’s objective was to turn the organoseleno compounds synthesis an environmental ecofriendly pathway. Then, it will present the new methods to synthetize the diphenyldiselenide zinc complex and 8 examples of selenoesters. The reactions were realized under water or neat conditions, by atom efficiency, low energy costs and shorter times.

Neste trabalho é descrita a síntese de novos líquidos iônicos sulfurados derivados do cátion imidazólio, L1 à L4, apresentando rendimentos na faixa de 82% à 92%, e sua aplicação como ligantes na obtenção de complexos metálicos de rutênio e paládio. Para isso, foram sintetizados três novos sais de isotiourônio contendo o cátion imidazólio, os quais foram utilizados como precursores na obtenção dos líquidos iônicos. A síntese dos líquidos iônicos foi realizada de maneira não convencional, através de reação de hidrólise básica dos precursores derivados de isotiourônio em água, seguida da adição do cloridrato de 2,2-diclorodietilamina, e da troca do ânion dos líquidos iônicos para PF6- ou NTf2-. Com o intuito de obter líquidos iônicos simétricos que, contendo a funcionalidade N-H, podem se coordenar ao centro metálico quando utilizado como ligante, a unidade central utilizada foi o cloridrato de 2,2-diclorodietilamina, para a etapa de substituição nucleofílica. Foi sintetizado um novo complexo de rutênio através da reação do precursor RuCl2(PPh3)3 e do líquido iônico L1 em metanol. Também foram obtidos novos complexos de paládio através da adição de uma solução dos líquidos iônicos L2 ou L4 em solução de Li2PdCl4. / This work describes the synthesis of novel ionic liquids based on imidazolium cation containing sulfur derivatives, L1-L4 with yields around 80%, and their use as ligands in the synthesis of metal complexes of ruthenium and palladium. For this purpose, three new isothiouronium salts containing an imidazolium cation were synthesized, which were used as precursors to obtain the ionic liquids. The synthesis of ionic liquids was performed through basic hydrolysis from isothiouronium salts in water, followed by addition of 2,2'-dichloro-diethylamine hydrochloride, and anion exchange for PF6- or NTf2-. In order to obtain symmetrical ionic liquids containing an N-H group, which along with sulfur can coordinate to the metal center, was used 2,2'-dichloro-diethylamine hydrochloride for the nucleophilic substitution step. A new ruthenium complex was synthesized by reacting RuCl2(PPh3)3 and the ionic liquid L1 in methanol. Also new complexes of palladium were obtained by addition of a solution of ionic liquids L2 or L4 LiPdCl4 to a solution of Li2PdCl4.

As reações multicomponentes são reconhecidas como processos atomicamente eficientes, com baixa geração de resíduos e facilidade operacional, sendo uma ferramenta valiosa para a obtenção do produto de interesse em uma única etapa, a partir de substratos simples e baratos. Neste trabalho, uma nova reação multicomponente para a síntese de -nitroésteres aromáticos foi desenvolvida, explorando a reatividade do ácido de Meldrum e a catálise heterogênea de hidrotalcita (HT). Os -nitroésteres sintetizados a partir desta metodologia foram convertidos de maneira eficiente nos fármacos (+/-)-Baclofen e (+/-)-Fenibut, através de uma metodologia operacionalmente simples, direta e de baixo custo. O emprego de sais de amônio como catalisadores bifuncionais capazes de desempenhar o mesmo papel da HT levou ao desenvolvimento de um processo multicomponente para a síntese de -nitroamidas primárias, abordados como novos análogos aos -aminoácidos. A busca por compostos capazes de mimetizar as funções exercidas pelos -aminoácidos é área de intensa pesquisa, especialmente nos estudos voltados ao desenvolvimento de novos compostos que possam atuar de maneira mais eficiente e segura para o tratamento de desordens do Sistema Nervoso Central (SNC). A capacidade em transpor a barreira hematoencefálica cerebral é descrita como propriedade fundamental para o planejamento destes compostos e cuja atividade biológica possa estar relacionada ao SNC. Neste sentido, moléculas que apresentem maior lipofilicidade são de especial interesse á neurociência. Neste estudo, a síntese de novos derivados lipofílicos do ácido -aminobutírico foi desenvolvida, com base na preparação de alquilidenos alifáticos como precursores, a partir da condensação entre o ácido de Meldrum e os respectivos aldeídos alifáticos. A partir destes intermediários, a síntese dos novos -aminoácidos graxos foi alcançada em bons rendimentos e a metodologia aplicada na obtenção da (+/-)-Pregabalina. Estudos relacionados à atividade biológica dos novos -aminoácidos-alquil-substituídos encontram-se em andamento. A síntese assimétrica de -nitroésteres através do uso de organocatalisadores tioureia e esquaramidas quirais foi investigada. Os resultados demonstraram a atividade catalítica superior das esquaramidas, que levou ao isolamento dos compostos em 87% e.e. Embora poucos trabalhos explorem o controle estereoquímico da adição do ácido de Meldrum à olefinas ativadas mediada por organocatálise, e os resultados obtidos neste trabalho sejam considerados bons, mais estudos são necessários para um maior controle na formação do centro estereogênico. / The multicomponent reactions (MCR) are described as atomic eficcient process, with atom economy, as well as economies of time, labor and waste generation. They are considered powerful synthetic tools, allowing new compounds in a one-step procedure, from simple and cheap materials. In this work, a new MCR to synthesis of aromatic nitroesters was developed, exploring the Meldrum’s acid reactivity and the heterogeneous catalysis of hidrotalcite (HT). The nitroesters synthesized by this new methodology were efficiently converted in the pharmaceuticals (+/-)-Baclofen and (+/-)-Fenibut, through an operationally simple methodology, direct and inexpensive. The use of ammonium salts as bifunctional catalyst able to perform the same role of HT resulted in a new multicomponent process to synthesis of primary -nitroamides, addressed as new analogues to -amino acids. The search for compounds that can play the functions exercised by the -amino acids is an intense research area, especially in studies to the development of new compounds that may act in a more efficient and safe way to treat central nervous system (CNS) disorders. The ability to cross the blood brain barrier (BBB) is described as fundamental property for planning these compounds whose biological activity may be related to the CNS. In this context, more lipophilic molecules are a special class of compounds for the neuroscience. In this study, the synthesis of new lipophilic derivatives of -aminobutiric acid was developed, from aliphatic alkylidene compounds, synthesized by condensation of Meldrum’s acid and aliphatic aldehydes. These intermediates were efficiently converted in to new fatty -amino acids and the methodology was applied in the synthesis of (+/-)-Pregabalin. The biological activity studies of new -amino acids-alkyl-fatty chains substituted are ongoing. The asymmetric synthesis of -nitroesters by use of thiourea and squaramides chiral organocatalysis was investigated. The results demonstrated the superior catalytic activity of squaramides, which lead to asymmetric -nitroester in 87% e.e. Although few works explore the stereochemical control of Meldrum’s acid on the addition to activated olefins mediated by organocatalysis and the results obtained in this studies are taken as good, more studies are needed in order to find better conditions to control the stereogenic center formed in this reaction.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Química, Florianópolis, 2014 / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:34:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 329204.pdf: 8797972 bytes, checksum: a47bc86ae7bf0754322f979da6da0c24 (MD5) Previous issue date: 2014 / A síntese de zeólitas a partir de fontes alternativas de silício e alumínio são rotas promissoras para a obtenção de materiais zeolíticos. Tais materiais normalmente são aplicados em processos catalíticos, adsortivos seja para obtenção de novos produtos ou para processos de purificação e separação dos mesmos. Visando à obtenção de um material com características ambientalmente corretas, a presente pesquisa concentrou-se no estudo de uma rota eficaz e viável para a síntese de zeólitas Y, a partir de diferentes fontes de silício e alumínio. Como matéria-prima foram empregados reagentes analíticos e dois tipos de metacaulim, metacaulim resíduo (MCR) e metacaulim (MC). Além disso, foi realizado um planejamento experimental como ferramenta para avaliar a significância dos efeitos dos parâmetros tempo e temperatura na cristalização das zeólitas, com reagentes analíticos. As matérias-primas, bem como os produtos obtidos, foram caracterizadas por um conjunto de técnicas: Fluorescência de Raios-X (FRX), Difração de Raios-X (DRX), Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR), Análise termogravimétrica (TG/DTG), Análise de área superficial BET, Microscopia eletrônica de varredura (MEV), Microscopia eletrônica de varredura com emissão de campo (MEV/FEG) e Microscopia eletrônica de transmissão (MET). Os resultados obtidos através das análises de caracterização foram satisfatórios e demonstraram que a rota, por meio de reação hidrotermal desenvolvida para a síntese de zeólitas Y é bastante eficaz. As zeólitas sintetizadas foram comparadas com uma zeólita comercial, obtendo-se resultados promissores e comprovando a eficiência da metodologia proposta. Para o planejamento, como resultado, o tempo mostrou-se um fator fundamental para a cristalinidade do material zeolítico.<br> / Abstract: The synthesis of zeolites from alternative sources of silicon and aluminumare promising routes to obtaining zeolitic materials. Such materials are typically applied in catalytic and adsorptive processes, to obtain new products and at separation and purication processes. In order to obtain a material with environmentally friendly features, this research focused on the study of an efective and viable route for the synthesis of zeolite Y, from different sources of silicon and aluminum. In this research was used two types of metakaolin, metakaolin residue (MCR) and metakaolin (MC). An experimental design was carried out as a tool to evaluate the effects of time and temperature parameters and they influence on the crystallization of zeolites with analytical reagents. The raw materials and the products obtained were characterized by a set of techniques: X-Ray Fluorescence (XRF), X-ray diffraction spectroscopy(XRD), Fourier Transform Infrared (FTIR), thermogravimetric analysis (TG / DTG), BET surface area analysis, scanning electron microscopy (SEM), scanning electron microscopy with eld emission (SEM / FEG) and transmission electron microscopy (TEM). The results obtained through the analysis and characterization showed that the route through hydrothermal reaction developed for the synthesis of zeolite Y is signicantly ecient. The synthesized zeolites were compared with a commercial zeolite to yield promising results, thus proving the efficiency of the proposed method. As a result of experimental planning, the time was veried to be a key factor to the crystallinity of the zeolitic material.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-graduação em Química, Florianópolis, 2014 / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:03:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 329337.pdf: 5439007 bytes, checksum: 5da891cdd9deccd5ba4646923e87f8af (MD5) Previous issue date: 2014 / A Química medicinal no Brasil tem sido investigada na tentativa de encontrar novos compostos com propriedades terapêuticas uteis. Neste trabalho foram utilizadas metodologias sintéticas diversificadas, com vistas à obtenção de compostos inéditos ou buscando otimizar a síntese daqueles já descritos pela literatura. Foram sintetizadas diferentes classes de compostos, tais como derivados naftoquinônicos, pirazóis e sulfonamidas para os quais foram investigadas diferentes atividades biológicas, como: atividade antioxidante, inibição da enzima acetilcolinesterase, atividade antinociceptiva, leishmanicida, antimicrobiana, anti-hiperglicêmica. Foram obtidos, por reação de Mannich 12 adutos derivados da lausona, dentre os quais, 11 são inéditos. Foi otimizada a síntese de 9 dímeros, derivados da lausona, 2 inéditos, utilizando diferentes sistemas (refluxo, radiação ultrassônica e microondas), diferentes catalisadores e solventes. Dentre as diferentes metodologias propostas, a obtenção do hidróxi pirazol por reação de acoplamento de Suzuki foi eficiente e mostrou-se adequada para acesso a estes compostos. Foram obtidos, por reação de substituição e com ótimos rendimentos, 11 sulfonamidas inéditas derivadas do carvacrol. Em relação à atividade antioxidante, os resultados obtidos para a série das bases de Mannich demonstra o potencial destes compostos, para os quais a atividade antioxidante dos 5 mais ativos (A5, A1, A4, A6, A2) foi comparável aos padrões rutina e BHT. Para a série dos dímeros derivados da lausona destacam-se os compostos DIM-2 e DIM-1. Quando correlacionados com os ensaios voltamétricos, pode-se observar uma correlação entre as atividades in vitro e o potencial anódico. As sulfonamidas S-10, S-1 e S-7 apresentaram atividade superior ao padrão rutina. As metodologias para investigação da atividade antioxidante foram bem correlacionadas (r2>0,8). Em relação à inibição da enzima acetilcolinesterase, 8 dos compostos sintetizados, DIM-1 (15,98 mM), DIM-2 (12,23 ?M), DIM-7 (16,88 ?M), S-1 (5,64 ?M), S-5 (7,34 ?M), S-7 (9,24 ?M), S-9 (6,99 ?M), S-10 (8,74 ?M), apresentaram valores de IC50 inferiores ao padrão galantamina (17,05 ?M). Em relação à atividade antinociceptiva todas as sulfonamidas testadas, S-1, S-2, S-9, S-10 e S-11, foram capazes de reduzir a nocicepção (dor) aguda induzida por glutamato em camundongos, sem interferir na atividade locomotora dos animais, com destaque ao composto S-1, que se mostrou o mais potente e eficaz. Em relação à atividade leishmanicida o composto A-11 apresentou menor CI50 e baixa citotoxicidade (15,45 mM). Dentre as bases de Mannich os compostos mais ativos foram A-1 (11,1 mM), A-6 (13,0 mM) e A-7 (20,7mM) para a forma amastigota intracelular, com destaque para o composto A-1 (IS = 12,09). Com relação à atividade antibacteriana, os dímeros derivados da lausona apresentaram melhores atividades contra o Paracoccidioides brasiliensis, para o qual 2 dos 9 compostos apresentaram valores muitos significativos de concentração inibitória mínima, DIM-2 (7,41mM) e DIM-5 (14,70mM). As sulfonamidas apresentaram atividade mais relevante para a Staphylococcus aureus em especial o composto S-4 Em relação à atividade anti-hiperglicêmica somente a base de Mannich A-1 reduziu significativamente a glicemia quando comparada ao controle. Essa ação demonstra um potencial efeito protetor das complicações do diabetes.<br> / The medicinal chemistry in Brazil have been investigated in an attempt to find new compounds with useful therapeutic properties. In this work, diverse synthetic methodologies were used, to obtained novel compounds or to optimize the synthesis of compounds described in the literature. Different classes of compounds, such as naphtoquinones derivatives, pyrazoles and sulfonamides were investigated for different biological activities such as antioxidant activity, inhibition of the enzyme acetylcholinesterase, antinociceptive activity, antileishmanial, antimicrobial, anti hyperglycemic. By reaction of Mannich, were obtained 12 adducts derivatives of lawsone, among which 11 are new. Were synthesized 9 dimers of lawsone, two unpublished, using different systems (reflux, ultrasonic and microwave radiation), different catalysts and solvents were optimized. Among the different methods proposed, for obtaining hydroxy pyrazole, Suzuki coupling reaction was efficient and was adequate for access to these compounds. By substitution reaction were obtained 11 unpublished sulfonamides derived carvacrol. In relation to the antioxidant activity, the results obtained for the series of Mannich bases demonstrates the potential of these compounds to which the antioxidant activity of the 5 most active (A5, A1, A4, A6, A2) was comparable to the standards rutin and BHT. For the series of dimers derived from lawsone highlight the DIM-1 and DIM-2 compounds. When correlated with the voltammetric studies, we can observe a correlation between the activities in vitro and anodic potential. Sulfonamides S-10, S-1 and S-7 were superior to standard routine activity. Methodologies to investigate the antioxidant activity were well correlated (r2> 0.8). With respect to inhibition of acetylcholinesterase, eight of the synthesized compounds, DIM-1 (15,98 mM), DIM-2 (12,23 mM), DIM-7 (16,88 mM), S-1 (5,64 mM), S-5 (7,34 mM), S-7 (9,24 mM), S-9 (6,99 mM), S-10 (8,74 mM), showed IC50 values below the standard galantamine (17.05 mM). Antinociceptive activity in relation to all tested sulfonamides, S-1, S-2, S-9, S-10 and S-11 were able to reduce the acute nociception (pain) induced by glutamate in mice, without interfering with the activity locomotor animals, especially the compound S-1, which showed the most potent and effective. Regarding leishmanicidal activity compound A-11 showed lower IC50 and cytotoxicity (15.45 ?M). Among the Mannich bases the most active compounds were A-1 (11.1 mM), A-6 (13.0 mM) and A-7 (20.7 mM) for intracellular amastigotes, especially for compound A-1 (SI = 12.09). Regardingantibacterial activity, dimers derived from lawsone showed better activity against Paracoccidioides brasiliensis, for which 2 of 9 compounds, DIM-2 (7.41 mM) and DIM-5 (14, 70mM) showed many significant values of minimum inhibitory concentration, The sulfonamides presented more important activity for Staphylococcus aureus in particular the compound S-4. Regarding antihyperglycemic only Mannich base A-1 showed activity when compared to blood glucose control. This action demonstrates a potential protective effect of diabetes complications.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:05:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 331962.pdf: 1735322 bytes, checksum: aeda971c66e778934c49f8dea06e0b0b (MD5) Previous issue date: 2014 / Em busca de compostos que possam se tornar novos medicamentos (atuando no combate às enfermidades provocadas por bactérias do gênero Yersinia) sintetizaram-se duas séries de vinte e um análogos a chalconas através de condensação aldólica, obtendo-se rendimentos variados, de aproximadamente 8 a 93 % para a série H e de 6 a 89 % para os compostos da série HB. A série H possui um anel heterocíclico contendo um átomo de enxofre ligado à carbonila (compostos derivados do 2-acetil-5-cloro-tiofeno), e a série HB contém um anel heterocíclico contendo um átomo de enxofre ligado à insaturação (compostos derivados do 5-cloro-2-tiofenocarbaldeído). No total, foram sintetizados 42 compostos, sendo 21 da série H e 21 da série HB, todos pela metodologia clássica. Doze compostos da série HB também foram obtidos através de reações realizadas com uma segunda metodologia em microondas. Todos os compostos foram caracterizados por ponto de fusão e ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Além da síntese e caracterização de 42 compostos, este trabalho também teve como objetivo a avaliação da atividade biológica de todos os compostos obtidos. O potencial inibitório de todas as moléculas foi avaliado frente à enzima YopH, uma proteína tirosina fosfatase secretada por bactérias do gênero Yersinia. Dentre os compostos mais ativos, destacaram-se dois compostos análogos a chalconas que apresentaram ótimos valores de IC50 e excelentes valores de Ki frente a esta proteína, sendo respectivamente, H22 (IC50 = 14,95 µM e Ki = 9,41 µM) e HB8 (IC50 = 11,6 µM e Ki = 2,03 µM). Devido às diferenças estruturais entre estas duas chalconas, fica evidente que não é apenas um fator que determina a atividade dos compostos e sim, possivelmente, um conjunto complexo de interações eletrônicas e estéricas, sendo necessários estudos mais elaborados para um melhor entendimento das relações entre estrutura química e atividade biológica.<br> / Abstract : Searching compounds that could become new drugs (acting in combating diseases caused by bacteria of the genus Yersinia) synthesized two sets of twenty-one analogous to chalcones through aldol condensation to give varying yields, approximately 8 to 93% for H Series and from 6 to 89% for compounds of the HB series. The H series has a heterocyclic ring containing a sulfur atom attached to the carbonyl (compounds derived from 2-acetyl-5-chlorothiophene) and HB series contains a heterocyclic ring containing a sulfur atom attached to the unsaturation (compounds derived from 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde). In total, 42 compounds were synthesized, 21 and 21 Series H HB series, all the classical methodology. HB series twelve compounds were also obtained from reactions carried out with microwave in a second methodology. All compounds were characterized by melting point and NMR hydrogen. Besides the synthesis and characterization of 42 compounds, this study also aimed to evaluate the biological activity of all the compounds obtained. The inhibitory potential of all molecules was evaluated against the enzyme YopH a protein tyrosine phosphatase secreted by bacteria of the genus Yersinia. Among the most active compounds, the highlights were two similar compounds to chalcones showed that optimal values of IC50 and Ki values excellent against this protein, being respectively, H22 (IC50 = 14.95 uM and Ki = 9.41 mM) and HB8 (IC50 = 11.6 uM and Ki = 2.03 mM). Due to structural differences between these two chalcones, it is evident that it is not just one factor that determines the activity of the compounds, but possibly an electronic and steric interactions complex set, more elaborate studies are needed to better understand the relationships between structure and chemical and biological activity.

As Reações Multicomponentes de Biginelli são utilizadas na síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-onas(tionas) (DHPMs) estruturalmente variadas, de maneira simples e eficiente. A reação consiste na ciclocondensação entre um aldeído, ureia/tioureia e um composto 1,3-dicarbonilado, levando à formação de DHPMs. A importância das DHPMs está relacionada com as diversas atividades biológicas que elas podem exibir, incluindo atividades antitumorais. O uso de compostos fluorescentes como sondas biológicas tem-se mostrado uma estratégia importante na investigação de eventos celulares em nível molecular. Isso permite uma melhor compreensão da dinâmica de tais eventos e por consequência, contribui para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento de muitas doenças, como por exemplo, o câncer. Dentro deste contexto, visando a preparação de DHPMs fluorescentes via reação de Biginelli como possíveis sondas moleculares, investigou-se a utilização de aldeídos ou aminas fluorescentes, ambos derivados de benzazóis. Essas moléculas apresentam uma propriedade específica, chamada de transferência protônica intramolecular no estado excitado (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer). Moléculas fluorescentes por ESIPT apresentam um grande deslocamento de Stokes, que é uma característica importante para o seu emprego eficiente como sondas moleculares. A partir de aldeídos fluorescentes benzazólicos, foram preparadas quatro diferentes DHPMs em rendimentos que variaram entre 53-75%. A reação de Biginelli utilizando acetoacetamidas fluorescentes, sintetizadas a partir de aminas fluorescentes benzazólicas, permitiu a preparação de seis novas DHPMs com rendimentos entre 48-70%. Assim, as dez novas DHPMs fluorescentes por ESIPT foram objeto de um estudo fotofísico em solução, utilizando-se os solventes diclorometano, etanol e acetonitrila, sendo que duas DHPMs foram medidas em DMSO, pois não foram solúveis nos solventes testados. Os resultados mostraram deslocamentos de Stokes de 16-227 nm para os compostos estudados e o maior deslocamento de Stokes foi obtido em acetonitrila. Estes estudos demonstraram a viabilidade das DHPMs fluorescentes sintetizadas para serem utilizadas como possíveis sondas moleculares. / Biginelli Multicomponent Reactions are used in the synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2-ones(thiones) (DHPMs), through a simple and efficient way. The reaction consists in a cyclocondensation between an aldehyde, urea/thiourea and a 1,3-dicarbonyl compound, leading to the formation of DHPMs. The importance of DHPMs regards the plethora of biological activities they can exhibit, including the antitumor activity. The use of fluorescent compounds as biological probes has been shown to be an important strategy in the investigation of cellular events at the molecular level. This allows a better understanding of the dynamics of such events and consequently contributes to the development of new strategies in the treatment of many diseases, such as cancer. In order to prepare the fluorescent DHPMs as possible molecular probes, via Biginelli’s reaction, it was investigated the use of fluorescent aldehydes or fluorescent amines, both derived from fluorescent benzazoles with a specific property, called Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Fluorescent molecules by the ESIPT mechanism show a large Stokes shifts, which are important feature for their efficient use as molecular probes. From the fluorescent aldehydes, four different DHPMs were prepared in good yields, ranging from 53-75%. The fluorescent amines were used to synthesize the fluorescent acetoacetamides, which were applied as 1,3-dicarbonyl compound in the Biginelli reaction to afford six new DHPMs in reasonable to good yelds from 48 to 70%. The photophysical study of the ten new fluorescent DHPMs by ESIPT were performed in solution, using three different solvents such as: dichloromethane, ethanol, and acetonitrile. Two DHPMs were measured in DMSO as solvent, due to the insolubility in the other employed solvents. The results showed Stokes shifts from 16 to 227 nm for the studied compounds and the highest Stokes shift value was obtained in acetonitrile. These studies demonstrated the feasibility of the ten new synthesized fluorescent DHPMs to be used as possible molecular probes.

Diversos métodos de síntese empregando reações catalisadas por metais vêm sendo desenvolvidos para a síntese de fármacos contendo a estrutura 3,3-diarilpropilamina. Reações de acoplamento catalisadas caracterizam-se como um importante método para formação regio- e estereosseletiva de ligações carbono-carbono. Outra importante reação catalítica, com aplicações acadêmicas e industriais, é a hidrogenação de alcenos catalisada por metais de transição. Reações de acoplamento cruzado visando à obtenção de precursores insaturados para 3,3-diarilpropilaminas já foram realizadas com sucesso por nosso grupo de pesquisa, porém a hidrogenação das olefinas substituídas caracteriza-se como um desafio, devido à dificuldade para realiza-la quando estes grupos são muito substituídos ou impedidos. O objetivo desse trabalho consiste em estudar a hidrogenação de alilaminas e alilálcoois, a fim de se obter fármacos contendo a estrutura 3,3-diarilpropilamina. As olefinas trissubstituída (3,3-difenilalil)diisopropilamina e álcool 3,3-difenilalílico foram obtidas por acoplamento de Suzuki. Efetuando-se a hidrogenação da (3,3-difenilalil)diisopropilamina sob diferentes sistemas catalíticos (Pd/C em metanol, Pd NP em [(BCN)MI][NTf2] e Pd NP em metanol) foi observada uma maior seletividade para a reação de hidrogenólise, com baixa conversão para o produto de hidrogenação desejado Na hidrogenação desta alilamina, os melhores resultados (98% de conversão e 35% de seletividade) foram obtidos empregando-se Pd/C, 4 bar H2, 40 ºC e 3 horas de reação. Com o álcool 3,3-difenilalílico, observou-se excelente seletividade para a reação de hidrogenação com os sistemas catalíticos empregados (Pd/C em metanol, Pd NP em [(BCN)MI][NTf2] e Pd NP em metanol). Obteve-se 100% de conversão e seletividade na hidrogenação deste álcool alílico empregando-se Pd NPs a 25 ºC, após 3 horas de reação, com rendimento de 92% após purificação. O álcool hidrogenado foi utilizado na obtenção dos fármacos diisopromina e fenpiprano, com rendimentos de 74 e 88%, respectivamente, na última etapa, contendo teores de paládio residual <1 ppm. O álcool 3,3-difenilalílico foi empregado em reações de aminação redutiva, observando-se baixas conversões e seletividades nas diferentes condições empregadas. Assim, alilálcoois se mostraram substratos mais atrativos para reações de hidrogenação, com 100% de seletividade com o emprego de nanocatálise, podendo-se adaptar a última etapa da rota sintética para que se obtenham diferentes fármacos com a estrutura 3,3-difenilpropilamina. / Several methods of synthesis employing metal catalyzed reactions have been developed for the synthesis of drugs containing the 3,3-diarylpropylamine structure. Catalyzed coupling reactions are characterized as an important method for regio- and stereoselective formation of carbon-carbon bonds. Another important catalytic reaction with academic and industrial applications is the hydrogenation of alkenes catalysed by transition metals. Unsaturated precursors for 3,3-diarylpropylamines have already been obtained by our research group through cross coupling reactions, but the hydrogenation of the substituted olefins is characterized as a challenge. This work aims to study the hydrogenation of allylamines and allyl alcohols in order to obtain drugs containing the 3,3-diarylpropylamine structure. The trisubstituted olefins (3,3-diphenylallyl)diisopropylamine and 3,3-diphenylallyl alcohol were obtained by Suzuki coupling. Hydrogenation of (3,3-diphenylallyl)diisopropylamine under different catalytic systems (Pd/C in methanol, Pd NP in [(BCN)MI][NTf2] and Pd NP in methanol) showed higher selectivity for hydrogenolysis reaction, with low conversion to the desired hydrogenation product In the hydrogenation of this allylamine, the best results (98% conversion and 35% selectivity) were obtained using Pd/C, 4 bar H2, 40 ° C and 3 hours of reaction. With the 3,3-diphenylallyl alcohol, excellent selectivity for the hydrogenation reaction was observed with the catalytic systems used (Pd/C in methanol, Pd NP in [(BCN) MI][NTf2] and Pd NP in methanol). the hydrogenation of this allylic alcohol obtained 100% conversion and selectivity using Pd NPs at 25 ° C after 3 hours of reaction in 92% yield after purification. The hydrogenated alcohol was used to obtain the drugs diisopromine and fenpiprano, with yields of 74 and 88%, respectively, in the last step, with contents of residual palladium <1 ppm. 3,3-diphenylallyl alcohol was used in reductive amination reactions, observing low conversions and selectivities in the different conditions employed. Thus, allyl alcohols were shown to be more attractive substrates for hydrogenation reactions, with 100% selectivity with the use of nanocatalysis, being able to adapt the last step of the synthetic route to obtain different drugs with the 3,3-diphenylpropylamine structure.