No processo de obtenção de níquel de fontes de minério limonita, a lixiviação ácida do minério resulta na dissolução de íons metálicos em uma solução aquosa. Com o uso da tecnologia apropriada, é possível recuperar esses íons metálicos em vez de descartá-los. O presente estudo tem como objetivo a recuperação de magnésio de uma solução contendo íons magnésio e sulfato utilizando-se a técnica da cristalização a alta temperatura. A aplicação da cristalização a alta temperatura para recuperar o magnésio na forma de sulfato de magnésio hidratado pode ser vantajosa uma vez que sua decomposição térmica resulta em MgO e SO2, produtos que podem ser reutilizados no processo de mineração da limonita. Isso reduz o volume de resíduo formado e custo de reagentes no processo. Foi projetado um sistema de cristalizador acoplado a filtração e foi verificado a influência da temperatura, tempo de residência e pH da solução na quantidade de magnésio cristalizado. A solução residual de cada batelada foi analisada por cromatografia de íons para quantificar o magnésio na solução. Os cristais formados foram analisados utilizando-se a técnica de difração de raios-X (DRX), por microscopia eletrônica de varredura (MEV-EDS) e agitamento de peneiras a fim de avaliar a composição química, morfologia e granulometria dos cristais. A solubilidade do sulfato de magnésio foi determinada experimentalmente com o intuito de ampliar a compreensão da solubilidade do sal e obter valores de Kps. Em 5 horas de tempo de residência o sistema foi estabilizado, indicando que não haverá mais crescimento cristalino em tempos de residência maiores que 5 horas. Em pH 5,7 a 230°C e em 5 horas de tempo de residência ocorreu a maior remoção de magnésio com cerca de 81% cristalizado. Os cristais apresentaram morfologia esférica com exceção do cristal obtido a 230 °C em pH 2, que apresentou formato retangular. A análise por DRX mostrou a presença de um produto constituído majoritariamente por sulfato de magnésio monohidratado. / In the process of obtaining nickel from sources of limonite ore, the acid leaching of the ore results in the dissolution of metallic ions in solution. With the use of appropriate technology, it is possible to recover these metal ions instead of discarding them. The present study aims to recover magnesium from a solution containing magnesium and sulfate ions using high temperature crystallization. The application of high temperature crystallization to recover magnesium in the form of hydrated magnesium sulfate may be advantageous since its thermal decomposition results in MgO and SO2, products which can be reused in the limonite mining process. This reduces the volume of waste formed and the cost of reagents in the process. A crystallizer coupled to a filtration system was designed and the influence of the temperature, residence time and pH of the solution on the amount of crystallized magnesium from solution was investigated. The residual solution was analyzed by ion chromatography to quantify the magnesium in the solution. The crystals formed were analyzed by X-ray diffraction (XRD), Scanning Electron Microscopy (SEM-EDS) and sieve shakers in order to evaluate the chemical composition, morphology and grain size of the crystals. The solubility of magnesium sulphate was determined experimentally to increase the understanding of the solubility of the salt and obtain values of Kps. In 5 hours of residence time the system was stabilized, indicating that there will be no more crystalline growth at residence times greater than 5 hours. At pH 5.7 at 230 ° C and in 5 hours of residence time 81% of Mg crystallized. The crystals presented spherical morphology except for crystals obtained at 230 °C, at pH 2, which presented a rectangular shape. XRD analysis showed the presence of a product consisting mainly of magnesium sulphate monohydrate.

Orientador: Carlos Alberto Gasparetto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-03T18:07:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guimaraes_DanielaHelenaPelegrine_D.pdf: 1470612 bytes, checksum: ba6feee7cf8f1d21e4fb3eb2315b6ebb (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Este é um trabalho sobre a incrustação de proteínas de origem animal, b-lactoglobulina e ovoalbumina, sobre superfícies cilíndricas aquecidas, comuns nos equipamentos de tratamento térmico e de concentração por evaporação. A incrustação é um fenômeno de transferência de massa que é uma função da solubilidade dessas proteínas. Para descrever a cinética da incrustação foi desenvolvido um algoritmo de cálculo que teve como subsídio a solubilidade das proteínas. A solubilidade foi determinada experimentalmente na faixa de 40-60°C, incluindo a dependência do pH na faixa de 3,5 a 7,8 para a b-lactoglobulina e 6,0 a 9,0 para a ovoalbumina. O algoritmo foi desenvolvido para aplicação no interior de tubos cilíndricos permitindo um modelo matemático unidimensional, mais simples devido à simetria. O sistema de equações foi resolvido pelo método de diferenças finitas com a aplicação de um algoritmo desenvolvido na linguagem Fortran 77. Os resultados mostram que a solubilidade protéica depende da temperatura e do pH da solução e que a cinética de incrustação é dependente da temperatura do fluido e da sua vazão mássica. O tempo necessário para o decréscimo de 30% no raio interno do tubo foi menor para maiores valores de temperatura e vazão. A deposição das proteínas foi mais acentuada na região de entrada do tubo / Abstract: This is a research work on b-1actoglobulin and ovalbumin fouling over cylindrical heated surfaces, present on heat transfer equipments and evaporators. Fouling is a mass transfer phenomenon which is a function of protein solubility. To describe fouling kinetics an algorithm was developed based on the protein solubility. The protein solubility was determined experimentally in the range of 40-60°C, including dependence with pH in the range of 3.5-7.8 for b-1actoglobulin and 6.0-9.0 for ovalbumin. The algorithm was developed for cylindrical tubes thus leading to a less complex one-dimensional mathematical model, due to symmetry. The system of equations was solved by the finite differences method with an algorithm developed in Fortran 77 language. Experimental results showed that protein solubility depends on the solution temperature and pH and the fouling kinetics was dependent on the fluid temperature and flow rate. The time needed for 30% decrease on the tube internal radius was smaller for higher values of both temperatures and flow rate. Protein deposition was more intense in the tube entrance / Doutorado / Doutor em Engenharia de Alimentos

Orientador: Nelson Horacio Pezoa Garcia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-03T20:56:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_AnaVania_D.pdf: 743758 bytes, checksum: edee8dc8e8a7a4689bdb7d3a449715ee (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: O cupuaçu (Theobroma grandiflorum Schum) é uma fruta típica da região Norte do Brasil, com grande potencial econômico. Atualmente é a polpa que sustenta a produção, industrialização e comercialização desta fruta. A semente, um subproduto da industrialização da polpa, começa a despertar interesse como um produto de alto valor nutricional e com grande potencial de mercado para produtos industrializados. O presente estudo teve como objetivo a produção e caracterização de farinha, concentrado e isolado protéico da semente do cupuaçu, quanto a sua composição protéica e de aminoácidos e características químicas e funcionais. A farinha, obtida das sementes trituradas e desengorduradas, serviu como matéria-prima para a extração da fração protéica em meio aquoso, obtendo-se o concentrado protéico (precipitação em pH 3,5) e o isolado protéico (solubilização em pH 9 e precipitação em pH 3,5). A farinha desengordurada, o concentrado e o isolado protéico de semente de cupuaçu foram submetidos à análise de composição centesimal, cor, aminoácidos, perfil eletroforético de suas proteínas e propriedades funcionais. O concentrado apresentou um teor protéico de 31,18% e o isolado de 64,33%. Quanto ao perfil eletroforético de suas proteínas, observou-se a presença de três principais bandas protéicas, com pesos moleculares variando de 20,03 a 39,79kDa além de três bandas fracas adicionais. As bandas mais fracas parecem ter sido seletivamente perdidas durante a extração alcalina para produção do isolado protéico, estando presentes apenas na farinha desengordurada e no concentrado protéico. Observou-se que a farinha desengordurada, o concentrado e o isolado protéico de semente de cupuaçu, apresentaram boa composição aminoacídica, com teores superiores aos recomendados para a grande maioria dos aminoácidos. Tanto a farinha como o concentrado apresentaram muito boa capacidade de retenção de água e de óleo. Observou-se também, boa capacidade emulsificante em pH 7,0, para a farinha, o concentrado e o isolado protéico, 987,50, 977,50 e 1380,00mL óleo/g produto, respectivamente. Assim, estes produtos apresentam potencial de utilização, não somente para enriquecer outros alimentos, mas também para melhorar certas propriedades funcionais / Abstract: Cupuacu (Theobroma grandiflorum Schum) is a native fruit from northern Brazil, with great economic potential. Its productive chain is currently sustained by the pulp market. The seed, treated as a by-product of the pulp industrialization, has recently come to public attention as a highly nutritive product with great market potential for industrialized products. The objective of the present study was the production and characterization of flour, protein concentrate and protein isolate obtained from the cupuacu seed, in terms of their chemical and functional properties and their protein and amino acid composition. The flour, obtained from ground and defatted seeds, was used to extract the protein fraction in an aqueous medium, obtaining the protein concentrate (precipited at pH 3.5) and the protein isolate (solubilized at pH 9.0 and precipited at pH 3.5). The defatted flour, the protein concentrate and the protein isolate were analyzed in terms of their chemical composition, color, amino acid contents, electrophoretic protein profile and functional properties. The concentrate presented a protein content of 31.18% and the isolate, 64.29%. The electrophoretic profile of their proteins indicated the presence of three main protein bands, with molecular weights ranging from 20.03 to 39.79 kDa, besides three additional weak bands. The weaker bands seem to have been selectively lost during alkaline extraction for production of the protein isolate, as they were detected only in the defatted flour and in the protein concentrate. The defatted flour, the protein concentrate and the protein isolate obtained from cupuacu presented a good amino acid composition, as the contents of most amino acids were higher than the daily recommended amounts. The flour and the concentrate presented both excellent water and oil retention capacity. Good emulsifying ability at pH 7.0 was also observed for all three products: 987.50 mL oil/g for the flour, 977.50 mL oil/g for the protein concentrate and 1380.00 mL oil/g for the protein isolate. So, these products presented good utilization potential, not only to enrich other foods, but also to enhance some functional properties / Doutorado / Doutor em Tecnologia de Alimentos

Orientador: M. Angela de A. Meireles / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-07-25T10:36:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monteiro_AlcileneRodrigues_D.pdf: 3999468 bytes, checksum: b87978ccc69b74a0ed467085fcaf6816 (MD5) Previous issue date: 1999 / Resumo: Neste trabalho, estudou-se a influência da temperatura, tamanho de partículas e tempo de extração no rendimento e composição do óleo essencial e oleoresina de gengibre. Inicialmente, o feito da temperatura de secagem foi considerada. Os rizomas foram secos a temperatura de 25 e 30°C, durante 80 e 60 minutos, respectivamente. A oleoresina foi extraída a 70 bar e 16°C por 120 minutos. Posteriormente, estudou-se o feito da distribuição do tamanho de partículas. As partículas foram classificadas em quatro frações: fina (35, 42 e 48), média (14, 16 e 24), grossa (6, 8 e 10) e uma mistura de todos os tamanhos. Realizou-se as extrações por um período de 240 minutos. Observou-se que o maior rendimento (1,68% massa de oleoresina/massa de sólidos) foi obtido usando a fração media e o menor rendimento (1,04% massa de oleoresina/massa de sólidos) usando a mistura de todas as frações. Na terceira etapa, investigou-se a cinética de extração, usando o sólido nas condições selecionadas no pré-tratamento (rizomas secos a 30°C e tamanho médio de partículas). O efeito das variáveis de processo pressão, temperatura e vazão do solvente na taxa de transferência de massa, tempo de extração e rendimento da oleoresina para o período de taxa constante de extração foram avaliadas. As condições de pressão foram de 70 a 250 bar, temperatura de 16 a 40°C com e sem período estático. A análise de variância (ANOVA) mostrou que o efeito da pressão foi predominante no processo. A solubilidade operacional foi medida a pressões de 150, 200 e 250 bar e temperaturas de 20, 30 e 40°C, usando uma vazão de 0,90 a 1,10 g CO2/min. O coeficiente de transferência de massa e o coeficiente volumétrico da transferência de massa foram calculados considerando o efeito da convecção natural e da convecçâo forçada. A identificação dos constituintes químicos foi baseado em: i) análise comparativa dos espectros de massa das substâncias com banco de dados do sistema CG-EM (Wiley 139, Lib.); ii) dados da literatura [McLAFFERTY et al.] e iii) índice de retenção. A composição química dos extratos apresenta os componentes da classe do monoterpenos, sesquiterpenos, gingerois e shogaois / Abstract: In this work, the influence of the drying temperature, size of particles and time of extraction in the yield and composition of the oil ginger essential/oleoresin was studied. Initially, the effect of dying temperature was considered. The rhizomes were dried at temperatures of 25 and 30°C, for 80 and 60 minutes, respectively. The oleoresin was extracted at 70 bar and 16°C for 120 minutes. Secondly, the effect of particle size distribution was studied. Particles were classified in four fractions: fine (35, 42 and 48 mesh), medium (14, 16 and 24), coarse (6, 8 and 10) and a mixture of all sizes. The extraction was performed for a period of240 minutes. It was observed that the largest yield (1.68% mass of oleoresin/mass of solids) was obtained using the medium size fraction and the smallest one (1.04% oleoresin mass /mass of solids) using the mixture of all the fractions. In third place, the extraction kinetic was investigated using solid pre-treated at the selected conditions (30°C and medium size particles). The effect of the process variables pressure, temperature and solvent flow rate in the mass transfer rate, time of extraction and yield of the oleoresin for the period of constant rate of extraction were evaluated. The conditions were pressures from 70 to 250 bar, temperature from 16 to 40°C with and without static period. The analysis of variance (ANOVA) showed that the effect of pressure was predominant in the process. The operational solubility was measured at pressures of 150, 200 250 bar and temperatures of 20, 30 and 40°C, using a solvent flow of 0.90 to 1.10 gCO2/min. The mass transfer coefficient and the volumetric mass transfer coefficient considering the effects of both natural and forced convection. The identification of chemical constituents was based on: i) comparison of substance mass spectrums with GC-MS system data bank; ii) comparison of mass spectrum with literature data, and iii) retention indexes. The chemical composition of the extracts includes monoterpenes, sesquiterpenes, mixtures of gingerols and shogaols / Doutorado / Doutor em Engenharia de Alimentos

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3387_1.pdf: 2061951 bytes, checksum: fd7364db2c5330206dee42d1b44d140e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / Dentro do cenário brasileiro, o [(S)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-4-(trifluormetil)-2,4- Dihidro - 1H-3, 1-benzoxazin-2-ona], conhecido como efavirenz (EFZ), é atualmente o medicamento mais utilizado no tratamento da AIDS sendo de primeira escolha como antirretroviral, inibidor não competitivo da enzima transcriptase reversa (TR) do HIV-1. Atualmente, o governo do Brasil disponibiliza comprimidos revestido de efavirenz 600 mg, gratuitamente através do Programa DST-AIDS. Entretanto, esse fármaco por possuir uma baixa solubilidade, pode apresentar uma biodisponibilidade não adequada, o que interfere na ação terapêutica, sendo classificado de classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade), ou seja, praticamente insolúvel. Para incrementar a solubilidade do efavirenz, foram testadas novas técnicas, destacando-se a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) e sistemas multicomponentes com polímeros hidrofílicos-CDs. No diagrama de solubilidade com complexo de inclusão utilizando a MβCD a 20 mM, obteve-se melhor resultado, seguido de um aumento de 739,64% na solubilidade. Já no diagrama de solubilidade com o sistema multicomponente foi notado que com a adição de polímeros hidrofílicos, especificamente neste caso o PVP K30, houve ainda um incremento na solubilidade obtendo aumento de 812,44%, podendo de ser destacado que a adição do PVP K30 em concentrações elevadas mostrou-se eficaz, porém com a presença da MβCD esse aumento na solubilidade do EFZ foi mais significativo O sistema multicomponente que se destacou foi o obtido através da técnica de malaxagem, EFZ MβCD (20 mM) - PVP K30 (1%), possibilitando um incremento na solubilidade do fármaco, que na dissolução apresentou liberação superior a 80%. O DRX visualizou-se a diminuição dos principais picos do EFZ característicos da sua cristalinidade, principalmente no pico em 6,24°. Através do espectro na região de infravermelho com transformada de Fourier observou-se que a vibração do estiramento C≡C em 2249 mostrase praticamente ausente no sistema MX, sugerindo que haja complexação da MβCD nessa região do efavirenz, o ciclopropano. No DSC observou um aumento do PF do EFZ entre 123,31 e 145,20°C para 160,6°C e 168,7°C, onde da energia de entalpia foi elevada, caracterizando estabilidade do sistema. O processo de decomposição no TG ocorreu em três etapas características do EFZ, PVP K30 e da MβCD, cuja perda de massa foi menor para todos os componentes. Porem, no MX a perda de massa do IFA foi significativamente inferior ao da MF, demonstrando que o produto obtido através da técnica de malaxagem proporcionou uma maior estabilidade ao EFZ. As eletromicrografias do MX evidenciaram a mudança de morfologia dos excipientes, juntamente com a inserção parcial do fármaco no sistema, corroborando com o DSC e DRX na diminuição da cristalinidade do IFA. Portanto, este trabalho é de caráter inovador, pois através de técnicas modernas, visa incrementar a solubilidade do EFZ, aumentando sua biodisponibilidade, possibilitando ampliar e facilitar seu uso no desenvolvimento em diversas formas farmacêuticas

Orientador: Osvaldir Pereira Taranto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química / Made available in DSpace on 2018-08-24T08:42:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_LucianeFranquelinGomesde_D.pdf: 6876440 bytes, checksum: af8ca21982a85f9a31f3f9b1ff3eafdc (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Microgrânulos (pellets) são formas farmacêuticas que apresentam vantagens biofarmacêuticas e, além disso, são apropriadas para aplicação de revestimento. O nifedipino é uma droga praticamente insolúvel em água, com solubilidade menor que 10 ?g/mL, de baixa e irregular biodisponibilidade depois da administração oral. Muitas pesquisas vêm sendo realizadas a fim de melhorar a solubilidade de drogas pouco hidrossolúveis fazendo o uso de desintegrantes. No Brasil, atualmente, apenas um laboratório produz comprimidos contendo nifedipino com perfil de liberação prolongada. Neste trabalho, pellets de nifedipino com matriz de liberação prolongada foram produzidos por extrusão-esferonização, e em seguida, receberam um recobrimento em leito Wurster com suspensões poliméricas de liberação imediata disponíveis no mercado, Opadry® e Opadry®II. O estudo dos processos de recobrimento foi realizado por meio de um planejamento experimental completo de dois fatores em dois níveis (22) e repetição no ponto central, para cada polímero. As variáveis estudadas foram a temperatura do ar de entrada e a vazão da suspensão de revestimento. A fração de aglomerados e a eficiência do processo foram as variáveis respostas analisadas. A temperatura do ar foi a variável que mais influenciou a eficiência do processo para ambos os polímeros e a vazão de suspensão foi o fator que mais influenciou na aglomeração durante o processo de recobrimento. Os valores de eficiência no estudo do processo se mostraram mais elevados quando o processo de recobrimento foi realizado com a suspensão polimérica Opadry®II, chegando a atingir 98%. Os pellets revestidos foram submetidos a testes de teor, dissolução in vitro e estabilidade. Os microgrânulos recobertos não tiveram o perfil de liberação prolongada alterado com os revestimentos adquiridos para ambos os polímeros. Os teores de ativo obtidos experimentalmente nos pellets mostraram-se ligeiramente inferiores aos incorporados na mistura de pós e muito próximos aos calculados pelo balanço material. Nos testes de estabilidade (40 ºC e 75% Hr) os pellets com e sem recobrimento mostraram-se estáveis quanto ao teor de ativo, perfil de dissolução e aspectos visuais. Entretanto, quando submetidos à exposição direta da luz do dia e fluorescente, os pellets recobertos perderam apenas 5% do teor, enquanto que os sem recobrimento perderam mais de 40% / Abstract: Pellets are dosage forms that have many biopharmaceutical advantages and, moreover, they are suitable for coating application. The nifedipine is a drug practically insoluble in water, with solubility of less than 10 µg/mL, low and irregular bioavailability after oral administration. Many studies have been performed in order to improve the solubility of slightly soluble drugs by the use of disintegrating. In Brazil, currently only one laboratory produces nifedipine extended release tablets. In this study, nifedipine extended release pellets were produced by extrusion-spheronization, and then received a coating layer with commercially available aqueous polymers, Opadry® and Opadry®II, in a fluid bed coater with a Wurster insert. The study of the coating processes were performed by means of a complete experimental design of two factors at two levels (22) and repetition at the central point for each polymer. The variables studied were the inlet air temperature and the coating suspension flow rate. The agglomerate fraction and process efficiency were the response variables analyzed. The air temperature was the variable that most influenced the efficiency of the process for both polymers and suspension flow rate was the most important factor involved in the agglomeration during the coating process. The process efficiency proved to be higher when the coating process was carried out with polymeric suspension Opadry ® II, reaching up to 98%. The coated pellets were tested for content, in vitro dissolution and stability. The coating layer acquired by the pellets has not changed their release profile. The nifedipine contents obtained experimentally were slightly lower than those incorporated in the mixture of powders and similar to those calculated by material balance. Not even the drug content and the release profiles were significantly affected by storage at 40 ºC and 75% relative humidity. However, when submitted to exposure to direct daylight and fluorescent light, the coated pellets lost only 5% of the drug content, while the uncoated lost more than 40% / Doutorado / Engenharia de Processos / Doutora em Engenharia Quimica

Orientador: Gilbert Bannach / Banca: Éder Tadeu Gomes Cavalheiro / Banca: Roni Antônio Mendes / Banca: Flavio Junior Caires / Banca: Aroldo Geraldo Magdalena / Resumo: Neste trabalho são estudadas novas formas sólidas dos fármacos genfibrozila(GEM) e sinvastatina(SIM) e suas misturas binárias com os coformadores isonicotinamida (INCT), picolinamida (PA), nicotinamida (NA),benzamida (BZ), niacina (NCN) e pirazinamida (PZN) com uso do método mecanoquímico. Os fármacos são agentes antilipêmicos pertencentes à classe dos fibratos (GEM) e estatinas (SIM). A ênfase do trabalho é na formação de cocristais, no entanto, a existência de polimorfismo também foi estudada. A caracterização dos polimorfos e misturas binárias foram realizadas com uso de técnicas termoanalíticas: termogravimetria - análise térmica diferencial (TG-DTA), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termomicroscopia de luz polarizada (PLTM) e também por técnicas espectroscópicas: espectroscopia vibracional na região do infravermelho médio (FTIR) e difratometria de raios X pelo método do pó (PXRD) e de monocristal (SCXRD). Com isso, primeiramente, foram investigadas evidências da existência de polimorfismo dos fármacos quando submetidos a um tratamento térmico e também de moagem. A GEM exibiu polimorfismo mediante cristalização a partir do fundido, com relação monotrópica com a forma de partida, a qual acredita-se possuir estrutura semelhante à forma partida. Já a SIM não apresentou indícios de polimorfismo. Com relação ao método mecanoquímico de moagem, os fármacos e coformadores não apresentaram polimorfismo nas condições selecionadas. Em seguida, foram estudados os doze sis... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In this work, new solid forms of the drugs gemfibrozil (GEM) and simvastatin (SIM) and their binary mixtures with coformers isonicotinamide (INCT), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), benzamide (BZ), niacin (NCN) and pyrazinamide (PZN), through mechanochemistry method are studied. The drugs are antilipemic agents belonging to the fibrates (GEM) and statins (SIM) classes. The focus of this work is on the formation of cocrystals, however, the existence of polymorphism was also studied. The characterization of the polymorphs and binary mixtures were performed using thermoanalytical techniques: thermogravimetry - differential thermal analysis (TG-DTA), differential scanning calorimetry (DSC), polarized light thermomicroscopy (PLTM) and also by spectroscopic techniques: medium infrared (FTIR), powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD). Thereby, first of all, it was investigated evidence of polymorphism of the drugs studied when they were submitted to thermal treatment and also mechanochemistry grinding. GEM presented polymorphism by crystallization from the melt, exhibiting a monotropic relationship with the starting form, which is believed to have a similar structure with the starting form. The SIM did not exhibit evidence of polymorphism. About the mechanochemistry grinding method, the drugs and coformers did not show polymorphism in chosen conditions. Afterwards, the twelve system proposed were studied. It was confirmed the formation of cocr... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marco junio.pdf: 1476076 bytes, checksum: 101c2cff0173a1fc68b6ab8c84454bc2 (MD5) Previous issue date: 2010-06-21 / Among manufacturing processes available, direct compression is indicated for OLZ because this drug is moisture sensitive. Before drug developement, preformulation investigations involving physical and chemical properties of drug and excipient combined and separated must be performed. Thus, drug solubility profile, thermal analysis techniques, mainly DSC and TG, and X rays graphics are used to verify drug behavior. The objective of this work was preformulation study of OLZ, drug development and characterization of OLZ tablets to accomplish pharmaceutical equivalence. DSC and TG tests were performed, as well as X rays diffraction and solubility test in different media. Media used in solubility assay were: water; HCl 0,1 mol/L; and USP buffers pH 2.5; pH 4.5; pH 6.8 and pH 7.4. This test duration was 48h. OLZ showed to be more soluble in acidic pH, HCl medium, in which it reached the concentration of 20,62 mg/mL, without saturation. In buffers pH 2.5 and 4.5 saturation solubility was 2,06 mg/mL and 5,19 mg/mL, respectively; in pH 6.8 and pH 7.4 OLZ reached only 221,45 μg/mL and 79,06 μg/mL, respectively. Concentration of OLZ in water was even lower, 48,87 μg/mL. OLZ did not show incompatibility evidence when mixed with corn starch, croscarmellose, crospovidone, dicalcium phosphate anhydrous and dihydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose PH-101 and PH-102, sodium lauryl sulfate and titanium dioxide. There was solid state interaction with ethylcellulose and opadry YS-1- 7006®, and incompatibility with silicon dioxide and PEG 4000. There was also evidence of interaction in DSC and TG with both types of lactose tested, 22AN® e monohydrate. Lactose monohydrate sample did not confirm interaction by X rays diffraction analysis. However, lactose is not the best choice of diluent to dosage forms containing OLZ, due to indications of Maillard reaction occurrence between referred substances. Olanzapine tablets were obtained, with 2,5 mg of dosage, by direct compression process, due to drug moisture sensitiveness. When microcrystalline cellulose PH-102 was used in formulations as major diluent, physical specifications were reached. It was used together with dicalcium phosphate anhydrous to improve formulation flowability. Coating suspension formulation contained opadry YS-1- 7006®, methocel K4MPR® and titanium dioxide in total concentration of 10%. Though this film coating appropriate drug release profile was reached, as well as pharmaceutical equivalence. / Dentre os possíveis processos de produção de formas farmacêuticas sólidas, a compressão direta é indicada para a olanzapina (OLZ) devido à sensibilidade do fármaco à umidade. Ainda antes da formulação, devem ser realizadas investigações de pré-formulação, envolvendo as propriedades físicas e químicas do fármaco e dos excipientes isoladamente e quando combinados. Assim, a determinação do perfil de solubilidade, as técnicas de análise térmica, notadamente DSC e TG, a difração de raios X são usadas para verificar o comportamento do fármaco. O objetivo do trabalho foi o estudo de pré-formulação do fármaco olanzapina, o desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos equivalentes ao medicamento referência e a caracterização dos mesmos. Foram feitos ensaios em DSC e TG, difração de raios X e teste de solubilidade em diferentes meios. Os meios utilizados no ensaio de solubilidade foram: água; HCl 0,1 mol/L; e os tampões pH 2,5; pH 4,5; pH 6,8 e pH 7,4. O teste foi executado durante 48h. O fármaco mostrou-se comparativamente mais solúvel em pH ácido, no meio HCl, em que atingiu a concentração de 20,62 mg/mL sem saturação. Nos tampões pH 2,5 e 4,5 a concentração de saturação foi 2,06 mg/mL e 5,19 mg/mL, respectivamente; em pH 6,8 e 7,4 a OLZ atingiu apenas 221,45 μg/mL e 79,06 μg/mL, respectivamente. A concentração final da OLZ em água foi ainda menor, 48,87 μg/mL. A olanzapina não apresentou indícios de incompatibilidade com os excipientes amido de milho, celulose microcristalina PH-101 e PH-102, croscarmelose, crospovidona, dióxido de titânio, estearato de magnésio, fosfato dicálcico anidro e dihidratado e lauril sulfato de sódio. Foi verificada interação no estado sólido com etilcelulose e opadry YS-1-7006®, além de incompatibilidade com o dióxido de silício e o PEG 4000. Há ainda evidências de interação em DSC e TG com os dois tipos de lactose testados, 22AN® e monoidratada. No caso da lactose monoidratada, essa informação não foi confirmada através da difração de raios X. Porém, a lactose não é a melhor opção de diluente para formas farmacêuticas contendo OLZ, devido aos indicativos de que ocorre reação de Maillard entre essas duas substâncias. Foram obtidos comprimidos de OLZ, de dosagem 2,5 mg, pelo processo de compressão direta. Quando a celulose microcristalina PH-102 foi usada em formulações como diluente principal, as especificações físicas foram atingidas. Ela foi empregada em conjunto o fosfato dicálcico anidro para melhorar as propriedades de fluxo da formulação. A suspensão usada no revestimento dos núcleos continha opadry YS-1-7006®, methocel K4MPR® e dióxido de titânio em concentração total de 10%. A partir disso, foi conseguido o perfil de liberação do fármaco que conferiu equivalência farmacêutica em relação ao medicamento referência.

A biodisponibilidade é o fator determinante da eficácia clínica de um fármaco e depende diretamente das propriedades de solubilidade e permeabilidade da substância ativa. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), baseado nestas características, consolidou-se nos últimos anos como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos. O SCB tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas, contendo novos fármacos ou não, e no registro de medicamentos genéricos, por conta das limitações técnicas, econômicas e éticas para a realização dos ensaios diretos de biodisponibilidade. Assim, a avaliação das propriedades de solubilidade e permeabilidade dos fármacos, embora indiretamente, oferece objetivas indicações sobre a eficácia dos medicamentos, com vantagem de consolidar modelos in vitro, mais facilmente reprodutíveis, sem trazer riscos a voluntários sadios. Dentre os estudos de solubilidade destaca-se o método do equilíbrio que emprega a técnica de shake-flask. Para a determinação da permeabilidade in vitro, diferentes técnicas têm sido empregadas, dentre as quais destacam-se modelos que empregam tecido intestinal de animais. O presente trabalho teve como objetivos a avaliação da solubilidade e da permeabilidade de fármacos antirretrovirais (lamivudina e zidovudina) e o desenvolvimento de protocolo para determinação da permeabilidade em segmentos de intestino de ratos, por meio de modelo in vitro em ensaios com células de Franz. A solubilidade dos fármacos propostos foi caracterizada pela técnica shake-flask e por meio da dissolução intrínseca, sendo que os resultados permitiram concluir que, segundo o SCB, os fármacos zidovudina e lamivudina apresentam alta solubilidade. Os ensaios de permeabilidade demonstram que o método proposto é viável e os valores de permeabilidade da lamivudina e da zidovudina sugerem que ambos os fármacos podem ser classificados como de alta permeabilidade. / Bioavailability is the determinant of the clinical efficacy of a drug and is directly dependent on the properties of solubility and permeability of the active substance. The Biopharmaceutical Classification System (BCS), based on these characteristics, has become in recent years as a tool to aid in predicting the bioavailability of drugs. The BCS has been used in the development of dosage forms, containing new drugs or not, and the registration of generic drugs, since there are technical limitations, economic and ethical guidelines for the testing of direct bioavailability. Thus, the evaluation of the solubility and permeability of the drugs, although indirectly, provides objective indications on the effectiveness of medicines, with the advantages of consolidating in vitro models more easily reproducible without bringing risk to healthy volunteers. Among the solubility studies highlight the shake-flask method, recommended by regulatory agencies. To determine the in vitro permeability, different techniques have been employed, among which stand out models based on intestinal tissue obtained from different animals. This study aims to evaluate the solubility and permeability of antiretroviral drugs (lamivudine and zidovudine), and the development of protocol for the determination of permeability in intestine segments of rats using in vitro model in experimental Franz cells. So far, the solubility of proposed drugs was characterized by shake-flask method and through the intrinsic dissolution. About the solubility, results showed that, according to BCS, the drugs zidovudine and lamivudine has high solubility. About the intrinsic dissolution, results showed agreement with the results of the solubility. Permeability tests showed that the proposed method is feasible and the permeability values of lamivudine and zidovudine suggest that both drugs can be classified as high permeability.

A doença de Chagas representa um grave problema de saúde pública, afetando principalmente a população de baixa renda, o que a torna negligenciada pela indústria farmacêutica. Atualmente, existe apenas um fármaco disponível para o tratamento, o benzonidazol, porém este apresenta eficácia limitada e está associado a diversos efeitos colaterais. O ácido ursólico, um triterpeno de origem natural, possui atividade tripanocida, porém, sua solubilidade aquosa baixa limita sua biodisponibilidade. Para o aumento da biodisponibilidade tem destaque o uso das dispersões sólidas, onde fármacos lipofílicos são dispersos molecularmente ou no estado amorfo em carreadores hidrofílicos, acarretando um aumento do perfil de dissolução. Neste trabalho, dispersões sólidas e misturas físicas contendo ácido ursólico foram preparadas com os carreadores polietilenoglicol 6000, Gelucire 50/13 e dióxido de silício coloidal, Poloxamer 407 e caprato de sódio, empregando as técnicas de fusão e evaporação do solvente. Os sistemas foram caracterizados através das técnicas de microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia do infravermelho com transformada de Fourier, calorimetria exploratória diferencial, microscopia em hot stage e difratometria de raios-X. Em outra etapa, os produtos foram avaliados quanto à solubilidade aquosa, perfil de dissolução in vitro, citotoxicidade em linhagem celular LLC-MK2, e atividade tripanocida em modelo animal. Em conjunto, os resultados mostraram que o fármaco não teve suas propriedades afetadas pela manipulação em misturas físicas, mantendo sua estrutura cristalina. Por outro lado, os experimentos de difratometria de raios-X e as observações microscópicas em hot stage revelaram a alteração do ácido ursólico para o estado amorfo, principalmente para os sistemas preparados pelo método do solvente, enquanto que algumas formulações manipuladas pelo método da fusão exibiram alterações polimórficas. Além disso, evidenciaram-se interações intermoleculares do tipo ligações de hidrogênio para as dispersões sólidas preparadas pelo método do solvente. As alterações do fármaco observadas para as dispersões sólidas preparadas pelo método do solvente aumentaram sua solubilidade e melhoraram seu perfil de dissolução comparado às dispersões sólidas pelo método da fusão e misturas físicas, sendo este aumento maior para os sistemas compostos por Poloxamer 407 + caprato de sódio, seguido por Poloxamer 407, Gelucire 50/13 + dióxido de silício coloidal e PEG 6000, o que pode ser atribuído ao poder tensoativo dos três primeiros carreadores. As formulações mostram-se seguras até a concentração de 128 ?M do fármaco, através da avaliação da citotoxicidade. Por último, o ursólico teve um aumento significativo da atividade tripanocida para a formulação composta pelo tensoativo Poloxamer 407 junto com o promotor de absorção oral caprato de sódio, manipulada pelo método do solvente, sugerindo o aumento da biodisponibilidade do fármaco. / Chagas disease represents a severe problem in public health, affecting mainly the low-income population, making it neglected by the pharmaceutical industry. Currently, there is only one drug available for treatment, benznidazol, however, it presents limited efficacy and is associated with several side effects. Ursolic acid, a naturally occurring triterpene, presents trypanocidal activity, but its low water solubility limits the bioavailability. To increase the biovailability, solid dispersions, where lipophilic drugs are molecularly or in the amorphous state dispersed in hydrophilic carriers, can play an important role, resulting in enhanced dissolution profile of the drug. In this work, solid dispersions and physical mixtures containing ursolic acid were prepared with Polyethyleneglycol 6000, Gelucire 50/13 and silicon dioxide, Poloxamer 407 and sodium caprate as carriers, employing the fusion and solvent evaporation techniques. The products were characterized through scanning electron microscopy, Fourier transform infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, hot stage microscopy and X-ray diffractometry. In another step, the formulations were evaluated regarding the aqueous solubility, in vitro dissolution profile, citotoxicity using LLC-MK2 cell line, and trypanocidal activity in animal model. Together, results showed that the drug did not suffer any change in its properties when in physical mixture. On the other hand, X-ray diffractometry and hot stage microscopy revealed a transition from the crystalline to the amorphous state for ursolic acid, especially for the products prepared by the solvent method. In the fusion method, some formulations exhibited a polymorphic change. Moreover, we identified intermolecular interactions between drug and carrier by hydrogen bonding in the products prepared by the solvent method. These changes observed for solid dispersions prepared by the solvent method resulted in increased water solubility and dissolution profile and these effects were higher for the products prepared with Poloxamer 407 + sodium caprate, followed by Polomer 407 alone, Gelucire 50/13 + silicon dioxide and PEG 6000, which can be attributed to the surfactant property of the three first carriers. The formulations were safe up to 128 ?M of the drug, showed by the citotoxicity evaluation. Very importantly, we highlight that ursolic acid had a significant increase in the trypanocidal activity for the product prepared with the surfactant Poloxamer 407 and the penetration enhancer sodium caprate, prepared by the solvent method, suggesting that in this composition ursolic acid was more bioavailable.