Theoretischer Hintergrund: Die diagnostischen Kriterien der Generalisierten Angststörung (GAS) und ihr Status als eigenständige psychische Störung waren lange umstritten. Inzwischen liegen neuere epidemiologische Daten vor, die ein präziseres Bild dieser Störung und ihrer Besonderheiten ermöglichen. Methode: Es wird ein systematischer Überblick zu Prävalenz, Verlauf und Komorbidität, zur Beeinträchtigung und zum Inanspruchnahmeverhalten sowie zur Spezifität des Kernsymptoms (Sorgen) erstellt. Ergebnisse: GAS ist eine häufige Störung, die im jungen Erwachsenenalter einsetzt, jedoch auch – anders als andere Angststörungen – hohe Inzidenzraten im mittleren Lebensalter aufweist. Der Verlauf ist eher chronisch. Trotz hoher Komorbidität lässt sich die Störung valide abgrenzen. Klinisch relevante Sorgen erweisen sich als störungsspezifisch. Die Beeinträchtigungen sind auch bei GAS-Patienten ohne Komorbidität beträchtlich. Schlussfolgerung: Der Forschungsstand spricht für die Bedeutung und Eigenständigkeit der Diagnose sowie für die stärkere Beachtung offener Forschungsfragen. / Background: The diagnostic criteria for generalized anxiety disorder (GAD) and its status as an independent mental disorder have been controversial. More recent epidemiological data provide a more precise picture of this disorder and its specific features. Methods: A systematic overview is given in regard to prevalence, course and comorbidity, impairment, and help-seeking behavior as well as to specificity of the core symptom (worries). Results: GAD is a frequent disorder with high incidence rates in middle-age groups, which are not seen in other anxiety disorders. Despite the high comorbidity GAD can be validly distinguished. Clinically relevant worries have been proven as specific for the disorder. The impairments are also considerable for patients without comorbid disorders. Conclusions: Research supports the independent status of GAD and the importance of this diagnosis. Unsolved questions are to be analyzed in future research.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Diagnostik unerwünschter Gedanken sowie der Spezifität von Gedankenunterdrückung bei phobischen Patienten. Zwei Fragebogenverfahren zum Thema Sorgen sowie ein Instrument zur Erfassung von Strategien im Umgang mit intrusiven Gedanken wurden bezüglich der Gütekriterien der deutschen Übersetzung in einer klinischen Stichprobe evaluiert. Dabei handelt es sich um den Worry Domains Questionnaire (WDQ), der Sorgeninhalte erhebt, den Penn State Worry Questionnaire (PSWQ), der die Intensität von Sorgen erfasst, und den Thought Control Questionnaire (TCQ) zur Erfassung der Gedankenkontrollstrategien. Die Verfahren wurden bei 440 Psychotherapie-Patienten zu drei Meßzeitpunkten eingesetzt. Hinsichtlich der inneren Konsistenz und der Retest-Reliabilität ergeben sich für alle Instrumente zufriedenstellende bis gute Kennwerte. Die Validität ist nur für den PSWQ als gut zu bezeichnen. Beim WDQ zeigen sich Probleme hinsichtlich der Trennung von Sorgen und sozialer Ängstlichkeit, während der TCQ wohl eher Aspekte allgemeiner Psychopathologie als spezifische Strategien erfasst. Eine zweite Studie befasste sich mit intentionaler Gedankenunterdrückung. Die paradoxen Effekte dieser Bemühungen wurden wiederholt mit psychischen Störungen, vor allem mit Angststörungen, in Verbindung gebracht. Dabei ist ein wichtiges Thema, ob die Gedankenkontrollfähigkeit nur für störungsspezifische Inhalte oder generell beeinträchtigt ist. Die vorliegende Studie verglich Patienten mit Agoraphobie und Patienten mit Sozialphobie mit einer gesunden Kontrollgruppe. Alle Personen mussten Gedanken an ein neutrales Kontrollthema sowie zwei störungsspezifische Themen unterdrücken. Es zeigte sich ein störungsspezifischer Effekt bei den Agoraphobikern. Sozialphobiker scheinen hingegen ein generelles Defizit ihrer mentalen Kontrolle aufzuweisen. Zusätzlich erwies sich soziale Ängstlickeit innerhalb einer Reihe psychopathologischer Variablen als stärkster Prädikator für Schwierigkeiten bei der Gedankenunterdrückung. Ingesamt weisen einige Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass Gedankenunterdrückung ein wichtiges Merkmal der Sozialphobie sein könnte. / The work conducted aimed at evaluating instruments investigating unwanted thoughts as well as determining the specifity of thought suppression in phobia. German translations of two questionnaires measuring worry as well as an instrument, measuring strategies used in dealing with unwanted thoughts, were evaluated in a clinical sample. We used the Worry Domains Questionnaire (WDQ), measuring contents of worry, the Penn State Worry Questionnaire (PSWQ), measuring the intensity of worry, and the Thought Control Questionnaire (TCQ), investigating strategies in thought control. The instruments were administered at three points in a sample of 440 patients receiving psychological treatment. Concerning internal consistency and retest-reliability all questionnaires showed acceptable to good results. Validity is only good concerning PSWQ. WDQ has problems in differentiating worry and social anxiety, where as TCQ seems to measure general psychopathology more than specific strategies. The second study investigated intended thought suppression. Its paradoxical effects have been linked to psychological disorders, namely anxiety disorders. One important issue is if thought suppression is impaired only for thoughts related to the disorder or if the ability for mental control is generally impaired in anxiety patients. This study compared groups of agoraphobics and social phobics with healthy controls. All subjects had to suppress a neutral topic and two topics related to the central fear of the two disorders. We found a rather specific deficit in thought suppression for the agoraphobics. Social phobics seem to be characterized by a general impairment of mental control. In addition, among several psychopathological variables, social anxiety proved to be the strongest predictor for problems with thought suppression. Taken together, there are several indicators that thought suppression may be an important feature of social phobia.

Theoretischer Hintergrund: Die diagnostischen Kriterien der Generalisierten Angststörung (GAS) und ihr Status als eigenständige psychische Störung waren lange umstritten. Inzwischen liegen neuere epidemiologische Daten vor, die ein präziseres Bild dieser Störung und ihrer Besonderheiten ermöglichen. Methode: Es wird ein systematischer Überblick zu Prävalenz, Verlauf und Komorbidität, zur Beeinträchtigung und zum Inanspruchnahmeverhalten sowie zur Spezifität des Kernsymptoms (Sorgen) erstellt. Ergebnisse: GAS ist eine häufige Störung, die im jungen Erwachsenenalter einsetzt, jedoch auch – anders als andere Angststörungen – hohe Inzidenzraten im mittleren Lebensalter aufweist. Der Verlauf ist eher chronisch. Trotz hoher Komorbidität lässt sich die Störung valide abgrenzen. Klinisch relevante Sorgen erweisen sich als störungsspezifisch. Die Beeinträchtigungen sind auch bei GAS-Patienten ohne Komorbidität beträchtlich. Schlussfolgerung: Der Forschungsstand spricht für die Bedeutung und Eigenständigkeit der Diagnose sowie für die stärkere Beachtung offener Forschungsfragen. / Background: The diagnostic criteria for generalized anxiety disorder (GAD) and its status as an independent mental disorder have been controversial. More recent epidemiological data provide a more precise picture of this disorder and its specific features. Methods: A systematic overview is given in regard to prevalence, course and comorbidity, impairment, and help-seeking behavior as well as to specificity of the core symptom (worries). Results: GAD is a frequent disorder with high incidence rates in middle-age groups, which are not seen in other anxiety disorders. Despite the high comorbidity GAD can be validly distinguished. Clinically relevant worries have been proven as specific for the disorder. The impairments are also considerable for patients without comorbid disorders. Conclusions: Research supports the independent status of GAD and the importance of this diagnosis. Unsolved questions are to be analyzed in future research.

Pathologische Sorgen sind ungenau definiert. Für die Behandlungsplanung bleiben wichtige Fragen offen: Welche Merkmale sind für die Unterscheidung zwischen behandlungsbedürftigen und nicht behandlungsbedürftigen Sorgen relevant? Welche Art von Sorgen muss wie behandelt werden? Und: Welche Art von Sorgen gilt es eher zu akzeptieren? Wir machen praxisnahe Vorschläge dafür, wie Sorgen mittels einer einfachen Heuristik auch vom Patienten selbst als «pathologisch» identifiziert werden können. Im Sinne eines therapeutischen Arbeitsmodells ergeben sich differentielle Bearbeitungsstrategien, je nachdem, ob es sich um wichtige oder weniger wichtige, auf lösbare oder unlösbare Probleme bezogene sowie angemessene oder überzogene Sorgen handelt. Das vorgestellte Arbeitsblatt zu den Sorgen soll vor allem die wahrgenommene Kontrolle des Patienten stärken und die Psychoedukation zur Generalisierten Angststörung erleichtern. / Pathological worries have not yet been clearly defined. As a consequence, practically relevant questions remain open: Which characteristics distinguish worries relevant for treatment from those which are not? What kind of worries has to be treated in which way? And: What kind of worries is rather to be accepted? We propose a simple rationale which helps the therapist and the patient to identify pathological worries. According to this working model, different treatment strategies result depending on whether worries are central or not, whether they relate to a problem which can be solved or not, and whether they seem proportionate or exaggerated. The presented worksheet is meant to strengthen the perceived control of the patient and to help facilitate psychoeducation for generalised anxiety disorder. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Worry exposure (WE) is a core element of cognitive-behavioral treatment for generalized anxiety disorder (GAD). Its efficacy as a stand-alone treatment method (without further cognitive-behavioral therapy interventions) has never been tested.We aimed to examine whether WE alone is as efficacious as the empirically supported stand-alone treatment for GAD, applied relaxation (AR). Methods: In a randomized controlled study, 73 outpatients meeting DSM-IV criteria for GAD as primary diagnosis were allocated to either WE or AR or a waiting list control group; in a 2nd randomization procedure the waiting list subjects were reallocated to WE or AR. The treatment was manualized (15 sessions with WE or AR), included 6-month and 1-year follow-ups, as well as last observation carried forward and completer analyses, and was controlled for allegiance effects.The Hamilton Anxiety Rating Scale and the State-Trait Anxiety Scale were used as primary outcome measures. Self-report scales of anxiety, worrying and depression including negative metacognition about worrying and thought suppression served as secondary outcome measures. Results: The dropout rate was moderate. The pre-/posttreatment effects were high for the Hamilton Anxiety Rating Scale (standardized mean difference >1) and for the State-Trait Anxiety Inventory (standardized mean difference >0.87). The proportion of patients reaching high end state functioning was 48% (WE) and 56% (AR). WE and AR did not differ with regard to dropout rate or treatment effects. The treatment effects were stable at 6 month and 1 year follow-up. Conclusion: This is the first study to show that a stand-alone exposure in sensu technique – WE – is efficacious in the treatment of GAD. Both AR and WE seem to represent effective principles of change in GAD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Emotions are an integral part of the human experience and their interpretation can provide valuable but also misleading clues about oneself and other people’s state of mind. Negative emotional states can be perceived as uncomfortable and – when experienced chronically – can develop into anxiety and mood disorders. The more pervasive these disorders the more severely they affect and disable a person’s everyday functioning and often their sleep as well. According to Lang and colleagues (1998), emotions may be expressed verbally, behaviorally, and physiologically, i.e., emotions can be reported, observed, and objectively measured. Each measurement approach provides important, unique, and often conflicting information that can be used in the assessment and treatment evaluation of psychological disorders affecting the emotions. Autonomic measures have been used to indicate the physiological components of emotions, such as those along the worry-anxiety-fear-panic spectrum. Worry has been shown to suppress cardiac responses to imaginal feared material (see Borkovec, Alcaine, & Behar, 2004) and reduce autonomic variability (Hoehn-Saric, McLeod, Funderburk, & Kowalski, 2004; Hoehn-Saric, McLeod, & Zimmerli, 1989). Results for panic and anticipatory anxiety are less conclusive but theoretically these states should go along with increased autonomic arousal. Abnormal autonomic arousal might also be present during sleep as both panic disorder and worrying have been associated with sleeping difficulties. However, most empirical research has been confined to the laboratory where high internal validity is achieved at the cost of poor ecological validity. Thus, the purpose of this doctoral dissertation is to extend and validate laboratory findings on worry, anticipatory anxiety, and panic using ambulatory monitoring. Twenty-four hour monitoring not only can give valuable insights into a person’s daytime emotional experience but also allows observing how these emotions might affect their sleep in their natural environment. In the following chapter, the reader will be introduced to a conceptual framework that ties together worry, anxiety, fear, and panic, and related anxiety disorders (section 2.1), to autonomic arousal and electrodermal and cardiac arousal in particular (section 2.2), to sleep and its relation to autonomic arousal and anxiety disorders (section 2.3), and to ambulatory monitoring (section 2.4). After illustrating the aims of this thesis (chapter 3), chapters 4 to 6 present the results of three empirical studies conducted as part of this doctoral research. The first study deals solely with electrodermal monitoring and how it is affected by confounding variables in an ambulatory context (chapter 4). The next study then seeks to investigate the relationship between electrodermal arousal and anticipatory anxiety and panic in a sample of panic disorder patients and healthy controls. The last study focuses primarily on the effect of trait and state worry on subjective and objective sleep and electrodermal and cardiac arousal in a group of high and low worriers. Chapters 7 to 9 summarize and integrate the findings from these three empirical studies, discuss methodological limitations, and provide an outlook into future research.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Diagnostik unerwünschter Gedanken sowie der Spezifität von Gedankenunterdrückung bei phobischen Patienten. Zwei Fragebogenverfahren zum Thema Sorgen sowie ein Instrument zur Erfassung von Strategien im Umgang mit intrusiven Gedanken wurden bezüglich der Gütekriterien der deutschen Übersetzung in einer klinischen Stichprobe evaluiert. Dabei handelt es sich um den Worry Domains Questionnaire (WDQ), der Sorgeninhalte erhebt, den Penn State Worry Questionnaire (PSWQ), der die Intensität von Sorgen erfasst, und den Thought Control Questionnaire (TCQ) zur Erfassung der Gedankenkontrollstrategien. Die Verfahren wurden bei 440 Psychotherapie-Patienten zu drei Meßzeitpunkten eingesetzt. Hinsichtlich der inneren Konsistenz und der Retest-Reliabilität ergeben sich für alle Instrumente zufriedenstellende bis gute Kennwerte. Die Validität ist nur für den PSWQ als gut zu bezeichnen. Beim WDQ zeigen sich Probleme hinsichtlich der Trennung von Sorgen und sozialer Ängstlichkeit, während der TCQ wohl eher Aspekte allgemeiner Psychopathologie als spezifische Strategien erfasst. Eine zweite Studie befasste sich mit intentionaler Gedankenunterdrückung. Die paradoxen Effekte dieser Bemühungen wurden wiederholt mit psychischen Störungen, vor allem mit Angststörungen, in Verbindung gebracht. Dabei ist ein wichtiges Thema, ob die Gedankenkontrollfähigkeit nur für störungsspezifische Inhalte oder generell beeinträchtigt ist. Die vorliegende Studie verglich Patienten mit Agoraphobie und Patienten mit Sozialphobie mit einer gesunden Kontrollgruppe. Alle Personen mussten Gedanken an ein neutrales Kontrollthema sowie zwei störungsspezifische Themen unterdrücken. Es zeigte sich ein störungsspezifischer Effekt bei den Agoraphobikern. Sozialphobiker scheinen hingegen ein generelles Defizit ihrer mentalen Kontrolle aufzuweisen. Zusätzlich erwies sich soziale Ängstlickeit innerhalb einer Reihe psychopathologischer Variablen als stärkster Prädikator für Schwierigkeiten bei der Gedankenunterdrückung. Ingesamt weisen einige Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass Gedankenunterdrückung ein wichtiges Merkmal der Sozialphobie sein könnte. / The work conducted aimed at evaluating instruments investigating unwanted thoughts as well as determining the specifity of thought suppression in phobia. German translations of two questionnaires measuring worry as well as an instrument, measuring strategies used in dealing with unwanted thoughts, were evaluated in a clinical sample. We used the Worry Domains Questionnaire (WDQ), measuring contents of worry, the Penn State Worry Questionnaire (PSWQ), measuring the intensity of worry, and the Thought Control Questionnaire (TCQ), investigating strategies in thought control. The instruments were administered at three points in a sample of 440 patients receiving psychological treatment. Concerning internal consistency and retest-reliability all questionnaires showed acceptable to good results. Validity is only good concerning PSWQ. WDQ has problems in differentiating worry and social anxiety, where as TCQ seems to measure general psychopathology more than specific strategies. The second study investigated intended thought suppression. Its paradoxical effects have been linked to psychological disorders, namely anxiety disorders. One important issue is if thought suppression is impaired only for thoughts related to the disorder or if the ability for mental control is generally impaired in anxiety patients. This study compared groups of agoraphobics and social phobics with healthy controls. All subjects had to suppress a neutral topic and two topics related to the central fear of the two disorders. We found a rather specific deficit in thought suppression for the agoraphobics. Social phobics seem to be characterized by a general impairment of mental control. In addition, among several psychopathological variables, social anxiety proved to be the strongest predictor for problems with thought suppression. Taken together, there are several indicators that thought suppression may be an important feature of social phobia.

Emotions are an integral part of the human experience and their interpretation can provide valuable but also misleading clues about oneself and other people’s state of mind. Negative emotional states can be perceived as uncomfortable and – when experienced chronically – can develop into anxiety and mood disorders. The more pervasive these disorders the more severely they affect and disable a person’s everyday functioning and often their sleep as well. According to Lang and colleagues (1998), emotions may be expressed verbally, behaviorally, and physiologically, i.e., emotions can be reported, observed, and objectively measured. Each measurement approach provides important, unique, and often conflicting information that can be used in the assessment and treatment evaluation of psychological disorders affecting the emotions. Autonomic measures have been used to indicate the physiological components of emotions, such as those along the worry-anxiety-fear-panic spectrum. Worry has been shown to suppress cardiac responses to imaginal feared material (see Borkovec, Alcaine, & Behar, 2004) and reduce autonomic variability (Hoehn-Saric, McLeod, Funderburk, & Kowalski, 2004; Hoehn-Saric, McLeod, & Zimmerli, 1989). Results for panic and anticipatory anxiety are less conclusive but theoretically these states should go along with increased autonomic arousal. Abnormal autonomic arousal might also be present during sleep as both panic disorder and worrying have been associated with sleeping difficulties. However, most empirical research has been confined to the laboratory where high internal validity is achieved at the cost of poor ecological validity. Thus, the purpose of this doctoral dissertation is to extend and validate laboratory findings on worry, anticipatory anxiety, and panic using ambulatory monitoring. Twenty-four hour monitoring not only can give valuable insights into a person’s daytime emotional experience but also allows observing how these emotions might affect their sleep in their natural environment. In the following chapter, the reader will be introduced to a conceptual framework that ties together worry, anxiety, fear, and panic, and related anxiety disorders (section 2.1), to autonomic arousal and electrodermal and cardiac arousal in particular (section 2.2), to sleep and its relation to autonomic arousal and anxiety disorders (section 2.3), and to ambulatory monitoring (section 2.4). After illustrating the aims of this thesis (chapter 3), chapters 4 to 6 present the results of three empirical studies conducted as part of this doctoral research. The first study deals solely with electrodermal monitoring and how it is affected by confounding variables in an ambulatory context (chapter 4). The next study then seeks to investigate the relationship between electrodermal arousal and anticipatory anxiety and panic in a sample of panic disorder patients and healthy controls. The last study focuses primarily on the effect of trait and state worry on subjective and objective sleep and electrodermal and cardiac arousal in a group of high and low worriers. Chapters 7 to 9 summarize and integrate the findings from these three empirical studies, discuss methodological limitations, and provide an outlook into future research.

Hintergrund. Exzessives Sorgen ist durch anhaltende, sich wiederholende negative Gedanken gekennzeichnet, die als aufdringlich und unkontrollierbar empfunden werden. Chronisches Sorgen kann zu einer schwer beeinträchtigenden mentalen Aktivität werden und es wird angenommen, dass es zur Entstehung, Aufrechterhaltung und Verschlechterung einer Reihe von somatischen Gesundheitsproblemen und psychischen Störungen beiträgt. Theoretische Modelle und empirische Befunde deuten darauf hin, dass exzessives Sorgen mit einer gestörten Bottom-up-Salienzverarbeitung, einer unzureichenden Top-down-Aufmerksamkeitssteuerung, Defiziten in der Emotionsregulation und abnormalen selbstreferenziellen mentalen Funktionen verbunden sind. Neuroimaging-Studien zu exzessivem Sorgen zeigen Veränderungen funktioneller Aktivierung und Konnektivität in limbischen und paralimbischen Hirnstrukturen, welche die Reaktivität auf emotionale Stimuli unterstützen, in präfrontalen Strukturen, die in Top-down-Prozesse involviert sind, welche der Aufmerksamkeitssteuerung und Emotionsregulation zugrunde liegen, und in medialen kortikalen Mittellinienstrukturen, die an selbstreferenziellen mentalen Aktivitäten beteiligt sind. Im Hinblick auf das Vorhandensein, die genaue Lokalisation der beteiligten Hirnareale und die Richtung der Effekte präsentieren diese Studien jedoch weitgehend heterogene Ergebnisse. Die hohe Variabilität der Befunde erschwert es, ein kohärentes Verständnis der neurobiologischen Mechanismen exzessiven Sorgens zu erlangen. Um dieses Verständnis zu erweitern und künftige Richtungen für die weitere Forschung auf diesem Gebiet aufzuzeigen, verfolgte die vorliegende Dissertationsschrift drei Ziele: (i) die emotionsbezogene, aufgabenbasierte fMRT-Literatur zu exzessivem Sorgen auf quantitative, datengesteuerte Weise zusammenzufassen, um konsistente funktionelle Störungen über Studien hinweg zu identifizieren; (ii) zu bestimmen, mit welchen psychologischen Prozessen die identifizierten Hirnregionen assoziiert sind, und in welchen funktionellen Hirnnetzwerken sie wirken; und (iii) Anomalien in der grundlegenden Hirnorganisation zu untersuchen, die mit exzessivem Sorgen assoziiert sind. Methoden. Eine State-of-the-Art koordinatenbasierte Meta-Analyse wurde unter Anwendung des Activation Likelihood Estimation (ALE) Algorithmus durchgeführt, um die Übereinstimmung zwischen 16 Neuroimaging-Experimenten zu bestimmen, die Veränderungen in der funktionellen Aktivität des Gehirns während der Verarbeitung emotionaler Inhalte zwischen Personen mit hoher und normaler Sorgenneigung berichten. Die identifizierten Regionen wurden mithilfe von Metadaten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) hinsichtlich ihrer psychologischen Funktionen charakterisiert (Verhaltens-Charakterisierung). Zusätzlich wurde meta-analytic-connectivity modeling (MACM) verwendet, um ihre globalen funktionellen Konnektivitätsmuster zu bestimmen und so zugehörige Gehirnnetzwerke zu identifizieren. Schließlich wurde fMRT im Ruhezustand (resting-state) verwendet, um die funktionellen Konnektivitätsmuster zwischen 21 Personen mit hoher und 21 Personen mit normaler Sorgenneigung ohne einer aufgabenbezogenen Gehirnaktivierung zu vergleichen. Dispositionelle Sorgen wurden mit dem Penn State Worry Questionnaire als verlässliches Selbstauskunftsmaß für schwere Sorgen erhoben. Saatregion-basierte Analysen mit den meta-analytisch abgeleiteten Hirnregionen als Saatregionen und eine datengesteuerte Multi-Voxel-Pattern-Analyse (MVPA) wurden durchgeführt, um funktionelle Konnektivitätsunterschiede zwischen den beiden Gruppen zu detektieren. Darüber hinaus wurden gruppenüber-greifende Korrelationen zwischen dem aktuellen Sorgenausmaß (State-Sorgen) und den funktionellen Konnektivitätsmustern der Saat-Regionen sowie den aus der MVPA abgeleiteten Komponenten-Werten analysiert. Ergebnisse. Die Meta-Analyse ergab konvergente Anomalien bei Individuen mit hoher im Vergleich mit normaler Sorgenneigung, hauptsächlich in einem linkshemisphärischen Cluster, welcher Teile des mittleren frontalen Gyrus, des inferioren frontalen Gyrus und der anterioren Insula umfasst. Die Verhaltens-Charakterisierung zeigte, dass der identifizierte Cluster mit der Sprachverarbeitung und dem Gedächtnis assoziiert ist. Darüber hinaus ergaben die meta-analytischen Konnektivitätskartierungen starke funktionelle Verbindungen zwischen den beobachteten konvergenten Regionen und frontalen, temporalen und parietalen Hirnregionen, die sich mit Teilen von zwei verhaltensrelevanten Hirnnetzwerken überschneiden, nämlich dem Salienznetzwerk (SN) und dem Default-Netzwerk (DN). Die resting-state funktionellen Konnektivitätsanalysen zeigten keine Unterschiede zwischen Individuen mit hoher und normaler Sorgenneigung und auch keine Korrelationen zwischen den resting-state funktionellen Konnektivitätsmustern und State-Sorgen, weder mit dem auf Saatregionen basierenden Ansatz noch mit dem MVPA-Ansatz. Schlussfolgerungen. Die Ergebnisse dieser Dissertationsschrift deuten darauf hin, dass exzessives Sorgen mit einer gestörten Funktion in Hirnarealen zusammenhängt, die mit bottom-up und top-down Aufmerksamkeitssteuerung sowie Emotionserzeugung und Emotionsregulation in Verbindung gebracht werden. Die Verhaltensanalyse deckte Assoziationen zwischen dem identifizierten Cluster und der Sprachverarbeitung auf, die mit dem übermäßigen inneren Sprechen bei zu Sorgen neigenden Personen zusammenhängen könnten. Diese Assoziation ist bisher eher unbeachtet geblieben und sollte weiter erforscht werden. Darüber hinaus stellen die identifizierten Hirnregionen Schlüsselknoten in interagierenden neuronalen Netzwerken dar, die endogen und exogen orientierte Kognition unterstützen und das dynamische Zusammenspiel zwischen diesen Prozessen steuern. Ihre veränderte netzwerkübergreifende Dynamik könnte die Ursache für die Unfähigkeit von zu schweren Sorgen neigen-den Personen sein, sich von intern orientierten Kognitionen zu lösen, wenn adaptives Reagieren einen externen Fokus der Aufmerksamkeit erfordern würde. Die Nullergebnisse der Ruhezustandsanalysen könnten auf das Studiendesign zurückzuführen sein oder durch Charakteristika des Sorgens selbst verursacht werden, werden aber nicht als Beleg dafür interpretiert, dass Anomalien in der intrinsischen Konnektivität des Gehirns in Verbindung mit exzessivem Sorgen nicht vorhanden sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit können zukünftige Forschungen anleiten, die z.B. untersuchen könnten, ob und wie sich die dynamischen zeitlichen Interaktionen innerhalb und zwischen den hier identifizierten Netzwerken in Abhängigkeit vom Schweregrad des Sorgens unterscheiden. Die ALE-Ergebnisse liefern eine A-priori-Auswahl von Hirnregionen für solche Studien. Ein besseres Verständnis der Veränderungen in den Gehirnnetzwerken, die exzessivem Sorgen zugrunde liegen, und der psychologischen Funktionen, die dadurch beeinträchtigt werden, wird Ansatzpunkte für die Verbesserung therapeutischer Interventionen liefern.:Contents TABLES VIII FIGURES IX ABBREVIATIONS X ABSTRACT 1 1 THEORETICAL BACKGROUND 6 1.1 WORRY 6 1.1.1 DEFINITION, NATURE AND FUNCTION OF WORRY 6 1.1.2 THE WORRY CONTINUUM – NORMAL VERSUS MALADAPTIVE WORRY 7 1.1.3 THE DELETERIOUS EFFECTS OF EXCESSIVE WORRY 8 1.1.4 THEORETICAL MODELS OF EXCESSIVE WORRY 11 1.2 FUNCTIONAL BRAIN NETWORKS AND EXCESSIVE WORRY 18 1.2.1 A SYSTEMS NEUROSCIENCE VIEW OF EXCESSIVE WORRY 18 1.2.2 EMPIRICAL EVIDENCE: FMRI STUDIES ON EXCESSIVE WORRY 20 1.3 RESEARCH QUESTION 32 2 STUDY I: A QUANTITATIVE META-ANALYSIS OF FMRI STUDIES INVESTIGATING EMOTIONAL PROCESSING IN EXCESSIVE WORRIERS: APPLICATION OF ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION ANALYSIS 35 2.1 ABSTRACT 36 2.2 INTRODUCTION 37 2.3 METHODS 40 2.3.1 LITERATURE SEARCH AND STUDY SELECTION 40 2.3.2 ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION 46 2.3.3 META-ANALYTIC CONNECTIVITY MODELING 47 2.3.4 ANALYSIS OF BEHAVIORAL DOMAIN PROFILES 47 2.4 RESULTS 48 2.4.1 SIGNIFICANT ALE CLUSTERS 48 2.4.2 FUNCTIONAL CONNECTIVITY OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – MACM-ANALYSIS 51 2.4.3 FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – BEHAVIORAL ANALYSIS 54 2.5 DISCUSSION 55 2.6 CONCLUSION 59 2.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY I: LISTING OF ALE CLUSTERS SIGNIFICANT AT P < 0.001 UNCORRECTED, CLUSTER SIZE > 100MM3 60 3 STUDY II: HIGH AND LOW WORRIERS DO NOT DIFFER IN UNSTIMULATED RESTING-STATE BRAIN CONNECTIVITY 61 3.1 ABSTRACT 62 3.2 INTRODUCTION 63 3.3 MATERIALS AND METHODS 65 3.3.1 PARTICIPANTS AND PROCEDURE 65 3.3.2 FMRI DATA ACQUISITION 66 3.3.3 SELF-REPORT ASSESSMENTS AND STATE WORRY ASSESSMENT 66 3.3.4 STATISTICAL ANALYSES 67 3.4 RESULTS 69 3.4.1 SELF-REPORT MEASURES 69 3.4.2 FMRI RESULTS 72 3.5 DISCUSSION 72 3.6 CONCLUSION 75 3.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY II: STATE WORRY ASSESSMENT 75 4 GENERAL DISCUSSION 76 4.1 CONVERGENT ABERRANT FUNCTION IN THE MFG-IFG-INSULA-CLUSTER 76 4.2 META-ANALYTIC FUNCTIONAL CHARACTERIZATION AND CONNECTIVITY MAPPING OF THE MFG-IFG-INSULA CLUSTER 82 4.3 NO RESTING-STATE FUNCTIONAL CONNECTIVITY DIFFERENCES BETWEEN HW AND LW 84 4.4 STRENGTHS AND LIMITATIONS 87 4.5 FUTURE DIRECTIONS 90 4.6 CONCLUSION 91 REFERENCES 92 APPENDIX: DECLARATION OF HONOUR / EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 131 / Background. Excessive worry is characterized by persistent, repetitive negative thoughts that are perceived as intrusive and uncontrollable. Chronic worrying can become a severely debilitating mental activity and is thought to contribute to the development, maintenance and deterioration of a range of somatic health problems and mental disorders. Theoretical accounts and empirical findings suggest that excessive worry is associated with impaired bottom-up salience-processing, insufficient top-down attentional control, deficits in emotion regulation and abnormal self-referential mental functions. Neuroimaging studies of excessive worry indicate functional activation and connectivity alterations in limbic and paralimbic brain structures that support reactivity to emotional stimuli, in prefrontal structures implicated in top-down processes underlying attentional control and emotion regulation, and in cortical midline structures involved in self-referential mental activity. However, with regard to the presence, the exact localization of the brain areas involved and the directionality of the effects, these studies have presented largely heterogenous results. The high variability of findings makes it difficult to achieve a coherent understanding of the neurobiological mechanisms of excessive worry. To extend this understanding and provide future directions for continued research in this area, the aim of this thesis was threefold: (i) to synthesize the emotional task-based fMRI literature on excessive worry in a quantitative, data-driven manner for the purpose of identifying consistent functional perturbations across studies; (ii) to determine the psychological processes with which the identified brain regions are associated and the functional brain networks in which they operate; and (iii) to examine abnormalities in basic brain organization associated with excessive worry. Methods. A state-of-the-art coordinate-based meta-analysis was conducted applying the activation likelihood estimation (ALE) algorithm to determine concordance among 16 neuroimaging experiments reporting alterations in brain functional activity during emotional processing between individuals experiencing high versus normal levels of worry. The identified regions were behaviorally characterized using functional magnetic resonance imaging (fMRI) metadata. Additionally, meta-analytic-connectivity modeling (MACM) was used to determine their global functional connectivity (FC) patterns and thus identify related brain networks. Finally, resting-state fMRI was used to compare FC patterns between 21 high and 21 low worriers in the absence of task-related brain activation. Dispositional worry was assessed using the Penn State Worry Questionnaire as a reliable self-report measure of severe worry. Seed-based analyses with the meta-analytically derived brain regions as seeds and a data-driven multi-voxel pattern analysis (MVPA) were performed to detect FC differences between the two groups. In addition, cross-group correlations between state worry levels and the FC patterns of the seed regions as well as the MVPA-derived component scores were analyzed. Results. The meta-analysis revealed convergent aberrations in high compared to normal worriers mainly in a left-hemispheric cluster comprising parts of the middle frontal gyrus, inferior frontal gyrus and anterior insula. Behavioral characterization indicated the identified cluster to be associated with language processing and memory. Furthermore, meta-analytic connectivity mapping yielded strong functional connections between the observed convergent regions and frontal, temporal, and parietal brain regions that overlap with parts of two behaviorally relevant brain networks, specifically the salience network (SN) and the default network (DN). The resting-state FC (rsFC) analyses revealed no differences between high and normal worriers and also no correlations between rsFC patterns and state worry, neither using the seed-based nor the MVPA approach. Conclusions. The results of this thesis indicate that excessive worry is related to disturbed functioning in brain areas that have been related to bottom-up and top-down attentional control as well as emotion generation and regulation. Behavioral analysis uncovered associations between the identified cluster and language processing that might be related to the exaggerated inner speech processes in worry prone individuals. This association has so far remained rather unnoticed and requires further exploration. Moreover, the identified brain regions constitute key nodes within interacting neural networks that support internally and externally oriented cognition and control the dynamic interplay among these processes. Their altered cross-network dynamics may underlie the inability of worry-prone individuals to disengage from internally oriented cognitions when adaptive responding would require an external focus of attention. The null-findings of the resting-state analyses might be due to the study design or caused by characteristics of worry itself, but are not interpreted as evidence that abnormalities in the brain's intrinsic connectivity associated with excessive worrying are absent. The results of this thesis may guide future research that could, for example, investigate whether and how the dynamic temporal interactions within and between the networks identified here differ depending on the severity of worry. The ALE results provide an a priori selection of brain regions for such studies. Increasing our understanding of the aberrations in brain networks that underlie excessive worry and the psychological functions that are impaired as a result will provide targets for improving therapeutic interventions.:Contents TABLES VIII FIGURES IX ABBREVIATIONS X ABSTRACT 1 1 THEORETICAL BACKGROUND 6 1.1 WORRY 6 1.1.1 DEFINITION, NATURE AND FUNCTION OF WORRY 6 1.1.2 THE WORRY CONTINUUM – NORMAL VERSUS MALADAPTIVE WORRY 7 1.1.3 THE DELETERIOUS EFFECTS OF EXCESSIVE WORRY 8 1.1.4 THEORETICAL MODELS OF EXCESSIVE WORRY 11 1.2 FUNCTIONAL BRAIN NETWORKS AND EXCESSIVE WORRY 18 1.2.1 A SYSTEMS NEUROSCIENCE VIEW OF EXCESSIVE WORRY 18 1.2.2 EMPIRICAL EVIDENCE: FMRI STUDIES ON EXCESSIVE WORRY 20 1.3 RESEARCH QUESTION 32 2 STUDY I: A QUANTITATIVE META-ANALYSIS OF FMRI STUDIES INVESTIGATING EMOTIONAL PROCESSING IN EXCESSIVE WORRIERS: APPLICATION OF ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION ANALYSIS 35 2.1 ABSTRACT 36 2.2 INTRODUCTION 37 2.3 METHODS 40 2.3.1 LITERATURE SEARCH AND STUDY SELECTION 40 2.3.2 ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION 46 2.3.3 META-ANALYTIC CONNECTIVITY MODELING 47 2.3.4 ANALYSIS OF BEHAVIORAL DOMAIN PROFILES 47 2.4 RESULTS 48 2.4.1 SIGNIFICANT ALE CLUSTERS 48 2.4.2 FUNCTIONAL CONNECTIVITY OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – MACM-ANALYSIS 51 2.4.3 FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – BEHAVIORAL ANALYSIS 54 2.5 DISCUSSION 55 2.6 CONCLUSION 59 2.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY I: LISTING OF ALE CLUSTERS SIGNIFICANT AT P < 0.001 UNCORRECTED, CLUSTER SIZE > 100MM3 60 3 STUDY II: HIGH AND LOW WORRIERS DO NOT DIFFER IN UNSTIMULATED RESTING-STATE BRAIN CONNECTIVITY 61 3.1 ABSTRACT 62 3.2 INTRODUCTION 63 3.3 MATERIALS AND METHODS 65 3.3.1 PARTICIPANTS AND PROCEDURE 65 3.3.2 FMRI DATA ACQUISITION 66 3.3.3 SELF-REPORT ASSESSMENTS AND STATE WORRY ASSESSMENT 66 3.3.4 STATISTICAL ANALYSES 67 3.4 RESULTS 69 3.4.1 SELF-REPORT MEASURES 69 3.4.2 FMRI RESULTS 72 3.5 DISCUSSION 72 3.6 CONCLUSION 75 3.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY II: STATE WORRY ASSESSMENT 75 4 GENERAL DISCUSSION 76 4.1 CONVERGENT ABERRANT FUNCTION IN THE MFG-IFG-INSULA-CLUSTER 76 4.2 META-ANALYTIC FUNCTIONAL CHARACTERIZATION AND CONNECTIVITY MAPPING OF THE MFG-IFG-INSULA CLUSTER 82 4.3 NO RESTING-STATE FUNCTIONAL CONNECTIVITY DIFFERENCES BETWEEN HW AND LW 84 4.4 STRENGTHS AND LIMITATIONS 87 4.5 FUTURE DIRECTIONS 90 4.6 CONCLUSION 91 REFERENCES 92 APPENDIX: DECLARATION OF HONOUR / EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 131

Pathologische Sorgen sind ungenau definiert. Für die Behandlungsplanung bleiben wichtige Fragen offen: Welche Merkmale sind für die Unterscheidung zwischen behandlungsbedürftigen und nicht behandlungsbedürftigen Sorgen relevant? Welche Art von Sorgen muss wie behandelt werden? Und: Welche Art von Sorgen gilt es eher zu akzeptieren? Wir machen praxisnahe Vorschläge dafür, wie Sorgen mittels einer einfachen Heuristik auch vom Patienten selbst als «pathologisch» identifiziert werden können. Im Sinne eines therapeutischen Arbeitsmodells ergeben sich differentielle Bearbeitungsstrategien, je nachdem, ob es sich um wichtige oder weniger wichtige, auf lösbare oder unlösbare Probleme bezogene sowie angemessene oder überzogene Sorgen handelt. Das vorgestellte Arbeitsblatt zu den Sorgen soll vor allem die wahrgenommene Kontrolle des Patienten stärken und die Psychoedukation zur Generalisierten Angststörung erleichtern. / Pathological worries have not yet been clearly defined. As a consequence, practically relevant questions remain open: Which characteristics distinguish worries relevant for treatment from those which are not? What kind of worries has to be treated in which way? And: What kind of worries is rather to be accepted? We propose a simple rationale which helps the therapist and the patient to identify pathological worries. According to this working model, different treatment strategies result depending on whether worries are central or not, whether they relate to a problem which can be solved or not, and whether they seem proportionate or exaggerated. The presented worksheet is meant to strengthen the perceived control of the patient and to help facilitate psychoeducation for generalised anxiety disorder. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.