Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans cette thèse, nous étudions le comportement asymptotique précis à basse température de l’événement de sortie d'un domaine métastable $Omegasubset mathbb R^d$ (point de sortie et temps de sortie) pour le processus de Langevin sur amorti. En pratique, le processus de Langevin sur amorti peut par exemple simuler l'évolution des positions des atomes d'une molécule ou la diffusion d'impuretés interstitielles dans un cristal. Nos résultats principaux concernent le comportement asymptotique précis de la distribution de la loi du point de sortie de $Omega$. Dans la limite d'une petite température, ces résultats permettent de justifier l'utilisation de la formule d'Eyring-Kramers pour modéliser les événements de sortie de $Omega$. La loi d'Eyring-Kramers est par exemple utilisée pour calculer les taux de transition entre les états d'un système dans un algorithme de Monte-Carlo cinétique afin de simuler efficacement les différents états visités par le système. L'analyse repose de manière essentielle sur la distribution quasi stationnaire associée au processus de Langevin sur amorti dans $Omega$. Nos preuves utilisent des outils d'analyse semi-classique. La thèse se décompose en trois chapitres indépendants. Le premier chapitre (rédigé en français) est une introduction aux résultats obtenus. Les deux autres chapitres (rédigées en anglais) sont consacrés aux énoncés mathématiques / This thesis is dedicated to the study of the sharp asymptotic behaviour in the low temperature regime of the exit event from a metastable domain $Omegasubset mathbb R^d$ (exit point and exit time) for the overdamped Langevin process. In practice, the overdamped Langevin dynamics can be used to describe for example the motion of the atoms of a molecule or the diffusion of interstitial impurities in a crystal. The obtention of sharp asymptotic approximations of the first exit point density in the small temperature regime is the main result of this thesis. These results justify the use of the Eyring-Kramers law to model the exit event. The Eyring-Kramers law is used for example to compute the transition rates between the states of a system in a kinetic Monte-Carlo algorithm in order to sample efficiently the state-to-state dynamics. The cornerstone of our analysis is the quasi stationary distribution associated with the overdamped Langevin dynamics in $Omega$. The proofs are based on tools from semi-classical analysis. This thesis is divided into three independent chapters. The first chapter (in French) is dedicated to an introduction to the mathematical results. The other two chapters (in English) are devoted to the precise statements and proofs

Cette thèse concerne l’étude des procédés de fabrication des grilles HKMG des technologies FDSOI 14 et 28 nm sur les performances électriques des transistors MOS. Elle a porté spécifiquement sur l'aspect fiabilité et la maîtrise du travail de sortie effectif (WFeff), au travers de la diffusion des additifs comme le lanthane (La) et l’aluminium (Al). Ce travail combine des techniques de caractérisation électriques et physico-chimiques et leur développement. L'effet de l'incorporation de ces additifs sur la fiabilité et la durée de vie du dispositif a été étudié. Le lanthane dégrade les performances de claquage TDDB et de dérives suite aux tests aux tensions négatives. L’introduction d’aluminium améliore le claquage TDDB, mais dégrade les dérives aux tensions positives. Ces comportements ont été reliés à des mécanismes physiques. Par ailleurs, la diffusion de ces additifs dans l’empilement de grille a été étudiée pour différents matériaux high-k en fonction de la température et de la durée de recuit de diffusion. Les doses d’additifs ont pu être ainsi mesurées, comparées et corrélées au décalage de travail de sortie effectif de grille. On a également étudié, les influences des paramètres du procédé de dépôt de grille TiN sur leur microstructure et les propriétés électriques du dispositif, identifiant certaines conditions à même de réduire la taille de grain ou la dispersion d’orientation cristalline. Toutefois, les modulations obtenues sur le travail de sortie effectif de grille dépendent plus du ratio Ti/N, suggérant un changement du dipôle à l'interface SiO2 / high-k. Enfin, une technique éprouvée de mesure de spectroscopie à rayon X sous tension a pu être mise en place grâce des dispositifs spécifiques et une méthodologie adaptée. Elle permet de mesurer les positions relatives des bandes d’énergie à l'intérieur de l’empilement de grille. Cette technique a démontré que le décalage du travail de sortie effectif induits par des additifs (La or Al) ou par des variations d'épaisseur de grille métallique TiN provient de modifications du dipôle à l'interface SiO2/ high-k. / This Ph.D. thesis is focused on the impact of the 14 and 28 nm FDSOI technologies HKMG stack processes on the electrical performance of MOS transistors. It concerns specifically the reliability aspect and the engineering of effective workfunction (WFeff ), through diffusion of lanthanum (La) and aluminum (Al) additives. This work combines electrical and physicochemical characterization techniques, and their development. The impact of La and Al incorporation, in the MOS gate stack, on reliability and device lifetime has been studied. La addition has a significant negative impact on device lifetime related to both NBTI and TDDB degradations. Addition of Al has a significant negative impact on lifetime related to PBTI, but on the contrary improves the lifetime for TDDB degradation. These impacts on device lifetime have been well correlated to the material changes inside the gate oxides. Moreover, diffusion of these additives into the HKMG stack with annealing temperature and time has been studied on different high-k materials. The diffused dose has been compared with the resulting shift in effective workfunction (WFeff), evidencing clear correlation. In addition, impact of TiN metal gate RF-PVD parameters on its crystal size and orientation, and device electrical properties has been studied. XRD technique has been used to obtain the crystal size and orientation information. These properties are significantly modulated by TiN process, with a low grain size and a unique crystal orientation obtained in some conditions. However, the WFeff modulations are rather correlated to the Ti/N ratio change, suggesting a change in the dipole at SiO2/high-k interface. Lastly, using specific test structures and a new test methodology, a robust and accurate XPS under bias technique has been developed to determine the relative band energy positions inside the HKMG stack of MOS devices. Using this technique, we demonstrated that WFeff shift induced by La and Al or by variations in gate thickness originates due to modifications of the dipole at SiO2/high-k interface.

Les systèmes à commutations constituent un cas particulier des systèmes dynamiques hybrides. Ils sont composés d'une famille de systèmes et d'une loi de commutation qui détermine quel mode est activé à chaque instant. Ces systèmes représentent une large gamme de systèmes concrets. L'étude de la stabilité de ceux-ci a déjà été longuement abordée. Les travaux de cette thèse portent sur l'analyse de performance des systèmes à commutations linéaires en temps discret et sur la synthèse de différentes lois de commande pour ces systèmes en tenant compte de contraintes de performances. L'analyse de stabilité de ces systèmes a été étendue pour tenir compte de l'aspect performance qui a été modélisée par un critère quadratique. La valeur du critère dépendant des commutations, l'analyse porte sur le coût garanti des performances. Grâce à la résolution d'un problème d'optimisation sous des contraintes sous la forme d'inégalités matricielles linéaires, un majorant du coût garanti est déterminé. Une approche est proposée pour évaluer la qualité du majorant trouvé. Un deuxième point abordé est la conception de contrôleurs qui tiennent compte de l'aspect performance. Des méthodes de synthèse de différents contrôleurs (retour d'état, retour d'état reconstruit par observateur et retour de sortie dynamique) sont proposées dans ce cadre. Enfin, nos résultats ont été appliqués au cas des systèmes contrôlés en réseau. / Switched systems are a specific case of dynamical hybrid systems. They are made up of a family of subsystems and of a switching law which defines the activated subsystem at each instant. These systems depict a wide range of real systems. Stability's study has been intensely studied. This Ph.D. thesis deals with performance analysis for discrete-time switched linear systems and synthesis of different control laws by taking into account performance constraints. Stability's analysis for these systems was spread in order to taking into account performance aspect, modeled by a quadratic criterion. As the value of the criterion depends on commutations, the analysis is done for the guaranteed cost of performances. By solving an optimization problem under constraints in the form of linear matrices inequalities, an upper bound of the guaranteed cost is found. An approach is proposed to certificate the upper bound. An other tackled point is the synthesis of controllers which take into account performance aspect. Methods of synthesis of different controllers (state feedback, state feedback based on observer and dynamic output feedback) are proposed. Last, our results are applied to networked controlled systems

Cette thèse s’inscrit dans le contexte de l’analyse vidéo du trafic routier. Dans certaines grandes villes, des centaines de caméras produisent de très grandes quantités de données, impossible à manipuler sans traitement automatique. Notre principal objectif est d'aider les opérateurs humains en analysant automatiquement les données vidéo. Pour aider les contrôleurs de la circulation à prendre leurs décisions, il est important de connaître en temps réel, l'état du trafic (nombre de véhicules et vitesse des véhicules sur chaque segment de voie), mais aussi de disposer de statistiques temporelles tout au long de la journée, de la semaine, de la saison ou de l'année. Les caméras ont été déployées depuis longtemps pour le trafic et pour d'autres fins de surveillance, car elles fournissent une source d'information riche pour la compréhension humaine. L'analyse vidéo peut désormais apporter une valeur ajoutée aux caméras en extrayant automatiquement des informations pertinentes. De cette façon, la vision par ordinateur et l'analyse vidéo deviennent de plus en plus importantes pour les systèmes de transport intelligents (intelligent transport systems : ITSs). L’une des problématiques abordées dans cette thèse est liée au comptage automatique de véhicules. Pour être utile, un système de surveillance vidéo doit être entièrement automatique et capable de fournir, en temps réel, l'information qui concerne le comportement de l'objet dans la scène. Nous pouvons obtenir ces renseignements sur la détection et le suivi des objets en mouvement dans les vidéos, ce qui a été un domaine largement étudié. Néanmoins, la plupart des systèmes d'analyse automatique par vidéo ont des difficultés à gérer les situations particulières. Aujourd'hui, il existe de nombreux défis à résoudre tels que les occultations entre les différents objets, les arrêts longs, les changements de luminosité, etc… qui conduisent à des trajectoires incomplètes. Dans la chaîne de traitements que nous proposons, nous nous sommes concentrés sur l'extraction automatique de statistiques globales dans les scènes de vidéosurveillance routière. Notre chaîne de traitements est constituée par les étapes suivantes : premièrement, nous avons évalué différentes techniques de segmentation de vidéos et de détection d'objets en mouvement. Nous avons choisi une méthode de segmentation basée sur une version paramétrique du mélange de gaussiennes appliquée sur une hiérarchie de blocs, méthode qui est considérée actuellement comme l'un des meilleurs procédés pour la détection d'objets en mouvement. Nous avons proposé une nouvelle méthodologie pour choisir les valeurs optimales des paramètres d’un algorithme permettant d’améliorer la segmentation d’objets en utilisant des opérations morphologiques. Nous nous sommes intéressés aux différents critères permettant d’évaluer la qualité d’une segmentation, résultant d’un compromis entre une bonne détection des objets en mouvement, et un faible nombre de fausses détections, par exemple causées par des changements d’illumination, des reflets ou des bruits d’acquisition. Deuxièmement, nous effectuons une classification des objets, basée sur les descripteurs de Fourier, et nous utilisons ces descripteurs pour éliminer les objets de type piétons ou autres et ne conserver que les véhicules. Troisièmement, nous utilisons un modèle de mouvement et un descripteur basé sur les couleurs dominantes pour effectuer le suivi des objets extraits. En raison des difficultés mentionnées ci-dessus, nous obtenons des trajectoires incomplètes, qui donneraient une information de comptage erronée si elles étaient exploitées directement. Nous proposons donc d’agréger les données partielles des trajectoires incomplètes et de construire une information globale sur la circulation des véhicules dans la scène. Notre approche permet la détection des points d’entrée et de sortie dans les séquences d’images. Nous avons testé nos algorithmes sur des données privées provenant... / This thesis is written in the context of video traffic analysis. In several big cities, hundreds of cameras produce very large amounts of data, impossible to handle without automatic processing. Our main goal is to help human operators by automatically analyzing video data. To help traffic controllers make decisions, it is important to know the traffic status in real time (number of vehicles and vehicle speed on each path), but also to dispose of traffic statistics along the day, week, season or year. The cameras have been deployed for a long time for traffic and other monitoring purposes, because they provide a rich source of information for human comprehension. Video analysis can automatically extract relevant information. Computer vision and video analysis are becoming more and more important for Intelligent Transport Systems (ITSs). One of the issues addressed in this thesis is related to automatic vehicle counting. In order to be useful, a video surveillance system must be fully automatic and capable of providing, in real time, information concerning the behavior of the objects in the scene. We can get this information by detection and tracking of moving objects in videos, a widely studied field. However, most automated video analysis systems do not easily manage particular situations.Today, there are many challenges to be solved, such as occlusions between different objects, long stops of an object in the scene, luminosity changes, etc., leading to incomplete trajectories of moving objects detected in the scene. We have concentrated our work on the automatic extraction of global statistics in the scenes. Our workflow consists of the following steps: first, we evaluated different methods of video segmentation and detection of moving objects. We have chosen a segmentation method based on a parametric version of the Mixture of Gaussians, applied to a hierarchy of blocks, which is currently considered one of the best methods for the detection of moving objects. We proposed a new methodology to choose the optimal parameter values of an algorithm to improve object segmentation by using morphological operations. We were interested in the different criteria for evaluating the segmentation quality, resulting from a compromise between a good detection of moving objects, and a low number of false detections, for example caused by illumination changes, reflections or acquisition noises. Secondly, we performed an objects classification, based on Fourier descriptors, and we use these descriptors to eliminate pedestrian or other objects and retain only vehicles. Third, we use a motion model and a descriptor based on the dominant colors to track the extracted objects. Because of the difficulties mentioned above, we obtain incomplete trajectories, which, exploited as they are, give incorrect counting information. We therefore proposed to aggregate the partial data of the incomplete trajectories and to construct a global information on the vehicles circulation in the scene. Our approach allows to detect input and output points in image sequences. We tested our algorithms on private data from the traffic control center in Chiang Mai City, Thailand, as well as on MIT public video data. On this last dataset, we compared the performance of our algorithms with previously published articles using the same data. In several situations, we illustrate the improvements made by our method in terms of location of input / output zones, and in terms of vehicle counting.

L’industrie moderne fait largement appel à des robots industriels afin de réduire les coûts, ou encore améliorer la productivité et la qualité par exemple. Pour ce faire, une haute précision et une grande vitesse sont simultanément nécessaires. La conception de lois de commande conformes à de telles exigences demande une modélisation mathématique précise de ces robots. A cette fin, des modèles dynamiques sont construits à partir de données expérimentales. L’objectif de cette thèse est ainsi de fournir aux ingénieurs roboticiens des outils automatiques pour l’identification de bras robotiques. Dans cette perspective, une analyse comparative des méthodes existantes pour l’identification de robot est réalisée. Les avantages et inconvénients de chaque méthode sont ainsi mis en exergue. À partir de ces observations, les contributions sont articulées selon trois axes. Premièrement, l’étude porte sur l’estimation des vitesses et accélérations des corps du robot à partir de la position mesurée. Ces informations sont en effet nécessaires à la construction du modèle. La méthode usuelle est basée sur prétraitement "sur mesure" qui requière une connaissance fiable des bande-passantes du système, alors que celui-ci est encore inconnu. Pour surmonter ce dilemme, nous proposons une méthode capable d’estimer les dérivées automatiquement sans réglage préalable par l’utilisateur. Le deuxième axe concerne l’identification du contrôleur. Sa connaissance est en effet requise par la grande majorité des méthodes d’identification. Malheureusement, pour des raisons de propriété industrielle, il n’est pas toujours accessible. Pour traiter ce problème, deux méthodes sont introduites. Leur principe de base est d’identifier la loi de commande dans un premier temps avant d’identifier le modèle dynamique du bras robotique dans un second temps. La première méthode consiste à identifier la loi de commande de manière paramétrique, alors que la seconde fait appel à une identification non-paramétrique. Finalement, le troisième axe porte sur le réglage "sur mesure" du filtre decimate. L’identification du filtre de bruit est introduite en s’inspirant des méthodes développées par la communauté d’identification de systèmes. Ceci permet l’estimation automatique des paramètres dynamiques avec de faibles covariances tout en apportant une connaissance concernant la circulation du bruit à travers le système en boucle-fermée. Toutes les méthodes proposées sont validées sur un robot industriel à six degrés de liberté. Des perspectives sont esquissées pour de futurs travaux portant sur l’identification de systèmes robotiques, voire d’autres applications. / In modern manufacturing, industrial robots are essential components that allow saving cost, increase quality and productivity for instance. To achieve such goals, high accuracy and speed are simultaneously required. The design of control laws compliant with such requirements demands high-fidelity mathematical models of those robots. For this purpose, dynamic models are built from experimental data. The main objective of this thesis is thus to provide robotic engineers with automatic tools for identifying dynamic models of industrial robot arms. To achieve this aim, a comparative analysis of the existing methods dealing with robot identification is made. That allows discerning the advantages and the limitations of each method. From those observations, contributions are presented on three axes. First, the study focuses on the estimation of the joint velocities and accelerations from the measured position, which is required for the model construction. The usual method is based on a home-made prefiltering process that needs a reliable knowledge of the system’s bandwidths, whereas the system is still unknown. To overcome this dilemma, we propose a method able to estimate the joint derivatives automatically, without any setting from the user. The second axis is dedicated to the identification of the controller. For the vast majority of the method its knowledge is indeed required. Unfortunately, for copyright reasons, that is not always available to the user. To deal with this issue, two methods are suggested. Their basic philosophy is to identify the control law in a first step before identifying the dynamic model of the robot in a second one. The first method consists in identifying the control law in a parametric way, whereas the second one relies on a non-parametric identification. Finally, the third axis deals with the home-made setting of the decimate filter. The identification of the noise filter is introduced similarly to methods developed in the system identification community. This allows estimating automatically the dynamic parameters with low covariance and it brings some information about the noise circulation through the closed-loop system. All the proposed methodologies are validated on an industrial robot with 6 degrees of freedom. Perspectives are outlined for future developments on robotic systems identification and other complex problems.

Ce manuscrit porte sur la synthèse d'observateurs grand gain pour des systèmes non linéaires à sorties échantillonnées et retardées. Trois contributions sont proposées à la lecture de ce manuscrit. La première contribution, pour une classe de systèmes Multi-entrées / Multi-sorties uniformément observables et dont les sorties sont regroupées en un seul bloc, met en jeu le problème du processus d'acquisition des mesures de sorties (continues, échantillonnées, retardées ou non) et propose un cadre commun pour l'ensemble des cas possibles. La deuxième contribution propose un observateur grand gain filtré sur cette même classe de systèmes dans l'optique de réduire la sensibilité au bruit de mesure, dans le cas où la sortie est continue puis dans le cas où cette dernière est échantillonnée. La dernière contribution vise à étendre la synthèse grand gain standard pour une large classe de systèmes Multi-entrées / Multi-sorties uniformément observables dont les mesures des sorties sont continues. Pour chacune de ces contributions, il a été montré que l'erreur d'observation de chacun des observateurs proposés converge exponentiellement vers zéro en l'absence d'incertitudes sur le système. Toutes ces contributions ont été illustrées par différents exemples issus de plusieurs domaines d'étude. / This manuscript deals with the synthesis of high gain observers for nonlinear systems with sampled and delayed outputs. Three contributions are proposed for consideration in this manuscript. The first contribution, for a class of Multi-input / Multi-output systems whose outputs are grouped into a single block, involves the problem of the acquisition process of output measurements (continuous, sampled, delayed or not) and proposes a common framework for all possible cases. The second contribution proposes a filtered high gain observer on this same class of systems in order to reduce the sensitivity to measurement noise, in the case where the output is continuous and then in the case where the latter is sampled. The last contribution aims to extend the standard high gain synthesis for a large class of uniformly observable Multi-input / Multi-output systems with continuous output measurements. For each of these contributions, it has been shown that the observation error of each of the proposed observers converges exponentially towards zero in the absence of uncertainties in the system. All these contributions have been illustrated through several examples from different fields of study.

L’anorexie mentale est une pathologie affectant à la fois la santé mentale et la santé physique. Les formes les plus sévères alors qu’elles nécessitent des soins hospitaliers longs, ont un taux d’échappement aux soins très élevé (20% des adolescents et 60% des adultes) et sont celles présentant le plus mauvais pronostic. Or cet échappement aux soins (ou sortie prématurée) génère à la fois des rechutes et une chronicisation. Si le devenir à long terme de ces patients est documenté, les études centrées sur les formes les plus sévères sont peu nombreuses, et parmi elles, celles prenant en compte simultanément les aspects somatiques et psychiques de leur évolution sont quasi inexistantes. C’est pourquoi, après une mise au point sur les données épidémiologiques, concernant l’anorexie mentale, nous avons choisi de centrer notre travail de thèse sur d’une part la recherche de facteurs expliquant l’échappement aux soins, et pouvant devenir des cibles thérapeutiques, et d’autre part le devenir physique et psychique de ces sujets dix ans après une hospitalisation.La première étude portant sur 180 patients issus de dix centres français prenant en charge des patients anorexiques sévères, s’est appuyé sur une étude d’épidémiologie clinique prospective multicentrique appelée EVALHOSPITAM. Notre objectif était d’identifier des facteurs prédictifs de l’échappement prématuré aux soins lors d’une hospitalisation pour anorexie mentale. En effet, la prise en compte de tels facteurs dès l’admission permettrait peut-être de diminuer l’échappement prématuré aux soins en cours d’hospitalisation, et par là contribuerait à améliorer le pronostic de ces sujets. La seconde étude expose les résultats d’une étude de devenir de ces patients hospitalisés à l’adolescence neuf années en moyenne après une hospitalisation. Notre travail se centre sur le devenir somatique à long terme de patients ayant souffert d’anorexie mentale, son lien avec le devenir psychique et une comparaison avec un échantillon issu de la population générale de même âge et de même sexe. / Anorexia nervosa is a disease that affects both mental and physical health. The most severe forms as they require long hospital care, with a drop-out rate very high (20% of adolescents and 60% of adults) are those with the worst prognosis. But this drop-out (or early exit) generates both relapse and a chronicisation. If the long-term outcome of these patients is documented, studies focusing on the most severe forms are few, and among them, those taking into account both the somatic and psychic aspects of their outcome are almost nonexistent. That’s why, after focusing on epidemiological data on anorexia nervosa, we chose to focus our thesis on first the search for factors explaining the drop-out and may become therapeutic targets, and second the physical and psychological outcome of these subjects ten years after hospitalization.The first study of 180 patients from ten centers taking care of severe anorexic patients, relied on a prospective clinical multicenter epidemiological study called EVALHOSPITAM. Our objective was to identify predictors of drop-out during hospitalization for anorexia nervosa. Indeed, taking into account such factors upon admission might help reduce drop-out during hospitalization, and thus help to improve the prognosis of these subjects.The second study presents the results of an outcome study of patients hospitalized during adolescence on average nine years before. Our work focuses on the somatic outcome of long-term patients who suffered from anorexia nervosa, its link to psychiatric outcome and finally a comparison with a sample from the general population of the same age and sex.

Les p21-activated kinases (PAK) du sous-groupe I sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels la prolifération, les mouvements cellulaires, l’adhérence et l’apoptose. Ces kinases sont des effecteurs des Rho-GTPases Rac1 et Cdc42 et participent à la régulation du cytosquelette d’actine. Les deux kinases neuronales PAK1 et PAK3, qui présentent de fortes identités de séquence, régulent le cytosquelette d’actine, contrôlant ainsi la dynamique des épines dendritiques, et la plasticité synaptique.Les mutations du gène pak3, localisé sur le chromosome X, sont responsables de déficience intellectuelle chez l’homme, et les mécanismes moléculaires et cellulaires associés aux défauts cognitifs sont mal connus. Il a été montré que PAK3 participe à la voie proneurale au cours de l’embryogénèse précoce du xénope en favorisant la sortie du cycle cellulaire et la différenciation neuronale. Cependant, le rôle de PAK3 dans la neurogenèse adulte n’a pas été étudié. Or depuis maintenant une quinzaine d’années, il est admis que la neurogenèse perdure à l’âge adulte et participe aux processus de mémorisation et d’apprentissage. Nous nous sommes donc intéressés à l’implication de PAK3 dans la régulation de la neurogenèse adulte, posant l’hypothèse qu’un défaut de neurogenèse serait responsable, au moins en partie, des défauts cognitifs chez les patients. Nous avons montré que PAK3 n’est pas exprimée dans les cellules souches neurales/progéniteurs prolifératifs mais son expression augmente fortement dès le retrait des facteurs de croissance, ex vivo, suggérant un rôle dans la neurogenèse adulte. Nous avons montré que l’invalidation de pak3 provoque une augmentation de la fréquence de neurosphères primaires formées ainsi qu’un accroissement de leur taille, ceci sans affecter la taille du réservoir de cellules souches ni les propriétés cardinales de celles-ci (multipotence, auto-renouvellement et prolifération). Toutefois, les cellules progénitrices pak3- poursuivent leur prolifération dans des conditions de culture induisant normalement la différenciation, suggérant un défaut de sortie du cycle cellulaire.Nous nous sommes ensuite demandé si les mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 altèrent la neurogenèse adulte. Nous avons créé pour cela un modèle murin portant la mutation R67C, responsable chez l’homme de la forme la plus sévère de déficience intellectuelle associée aux mutations de ce gène. Nous mettons en évidence, dans cette souris knock-in, une forte diminution du nombre de cellules nouveau-nées dans les deux zones neurogéniques du cerveau (la zone sous-ventriculaire et le gyrus denté de l’hippocampe) et une augmentation de la proportion de neurones nouveau-nés immatures. Ces données suggèrent que la mutation R67C n’induit pas une perte de fonction de la kinase mais un changement de fonction dépendante d’une activation préférentielle par la GTPase Rac1.En conclusion, ce travail de thèse montre que PAK3 participe à la régulation de la neurogenèse adulte chez les mammifères, contrôle la sortie du cycle cellulaire des progéniteurs neuraux et que la mutation R67C impacte la maturation des neurones nouveau-nés. L’ensemble de ces données suggère que les défauts de neurogenèse adulte dus aux mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 sont à l’origine de certains dysfonctionnements cognitifs. / The group I p21-activated kinases (PAK) are involved in many cellular processes such as proliferation, cell movement, adhesion and apoptosis. These kinases are effectors of Rho GTPases Rac1 and Cdc42, and participate in the regulation of the actin cytoskeleton. Both neuronal kinase PAK1 and PAK3, which exhibit high sequence identities, regulate the actin cytoskeleton, thereby controlling the dynamics of dendritic spines and synaptic plasticity. Mutations of the X-linked pak3 are responsible for intellectual disability (ID) in humans, and the molecular and cellular mechanisms associated with cognitive defects are poorly described. It was shown that PAK3 participates in the proneural pathway during early Xenopus embryogenic development, by promoting cell cycle exit and neuronal differentiation of neural precursors. However, the role of PAK3 in the adult neurogenesis has not been studied in mammals. It is now generally accepted that neurogenesis persists during human adulthood and is involved in learning and memory. We are therefore interested in the involvement of PAK3 in the regulation of adult neurogenesis, on the assumption that defects in neurogenesis may be responsible, at least in part, for cognitive defects in ID patients.We showed that PAK3 is not expressed in proliferative neural stem/progenitor cells but its expression increased significantly upon growth factor removal, suggesting a role in adult neurogenesis. We showed that the invalidation of pak3 gene causes an increase in the frequency and in size of primary neurospheres. However Pak3 invalidation does not affect the size of the stem cell reservoir nor the NCS cardinal properties (pluripotency, self-renewal and proliferation). However, the pak3- progenitor cells continue their proliferation in culture conditions normally inducing differentiation, suggesting a defect in cell cycle exit. We then asked whether pak3 ID mutations affect adult neurogenesis. We created a knock-in model expressing the pak3-R67C mutation responsible in humans for a severe form of intellectual impairment. We observed in the knock-in mice, a significant decrease in the number of newborn cells in both neurogenic areas of the brain (the subventricular zone inforebrain, and the dentate gyrus of the hippocampus) and an increase in the proportion of immature newborn neurons. These data suggest that the R67C mutation does not induce a loss of function of the kinase but a change of a function dependent on preferential activation by the Rac1 GTPase.In conclusion, we show that PAK3 play an important role in the regulation of adult neurogenesis in mammals by controlling the cell cycle exit of neural progenitors. The R67C ID mutation impacts both newborn cell proliferation and their maturation. Taken together, these data suggest that defects in adult neurogenesis caused by ID mutations in the pak3 gene may be involved in some cognitive dysfunctions.

Dans notre société, les dispositifs techniques sont envisagés pour augmenter la qualité et la rapidité d'exécution des tâches. Le domaine de la santé n'y échappe pas. Les établissements de santé investissent beaucoup pour se doter de dispositifs techniques capables d'atteindre des objectifs de performance. Quand les Hautes Autorités de Santé (HAS) recommandent de diminuer les délais d'envoi du courrier de sortie, les hôpitaux numérisent l'activité de production et de transmission du courrier. Mais aucun n'a envisagé en amont de son introduction un quelconque effet négatif sur la réalisation du courrier avec par exemple, des délais augmentés. Or il est légitime de s'interroger sur les effets des dispositifs techniques pour l'activité de production-transmission du courrier de sortie. D'autant que ce courrier assure une fonction importante puisqu'il assure la continuité des soins et la sécurité du patient.Nous avons alors cherché à déterminer l'effet de dispositifs techniques sur le délai d'envoi du courrier. Pour répondre à cette question, nous avons étudié toute la situation de travail (les dispositifs techniques, les organisations et les acteurs, individuellement et dans leurs interactions) par une approche centrée facteurs humains, en partant du constat qu'il est difficile d'interpréter les résultats des études scientifiques mesurant l'effet de ces dispositifs sans la prise en compte et la connaissance des caractéristiques techniques, organisationnelles et des acteurs peu ou pas décrites dans les études.Pour répondre à notre question de recherche, nous avons identifié et décrit les caractéristiques techniques, organisationnelles et liées aux acteurs. Et nous avons analysé leurs effets sur l'indicateur de délais d'envoi du courrier. Dans notre démarche, nous avons tout d'abord envisagé d'utiliser l'indicateur IPAQSS que les hôpitaux publics français recueillent. Mais celui-ci a été écarté de notre recherche, ne le considérant pas comme valide et ne correspondant pas à la réalité. Nous avons choisi de mesurer des délais intermédiaires, à chaque étape du processus de production - transmission du courrier pour être au plus près de la réalité et répondre ainsi à notre question de recherche. Les analyses statistiques ont porté sur 440 courriers pris dans 7 services du CHRU de Lille.Les principaux résultats montrent qu'un dispositif technique numérique ne garantit pas systématiquement une diminution des délais de réalisation des tâches. Il est nécessaire de s'intéresser à ses caractéristiques techniques pour déterminer ces délais. De plus, les mesures de délais varient sous l'effet des variables contextuelles (organisationnelles et liées aux acteurs) et pas uniquement sous le seul effet d'un dispositif technique. Par ailleurs les résultats mettent en évidence que la connaissance de la situation de travail permet d'interpréter les mesures obtenues. Avec cette connaissance, il devient possible d'agir sur les caractéristiques techniques, organisationnelles ou liées aux acteurs pour atteindre les objectifs fixés par les hôpitaux et les institutions. Notre approche centrée facteurs humains permet ainsi de proposer une méthodologie pour accompagner les hôpitaux et les institutions en vérifiant si un dispositif technique peut atteindre l'objectif escompté, en contrôlant les variations de l'effet de ce dernier sous l'influence des déterminants identifiés. / In today’s society, technical devices are expected to increase the quality and speed of task execution. The healthcare field is no exception. Healthcare establishments are investing heavily in technical devices capable of achieving certain performance objectives. When France’s High Commission for Healthcare (Haute Autorité de Santé) recommended that discharge letters should be sent out more rapidly, hospitals digitized the production and dispatching of this document. However, none of the hospitals planned ahead of time for potential negative effects of the digitization of discharge letter production (longer delays, for example). In fact, one can legitimately question whether technical devices improve discharge letter production. This matter is especially important because discharge letters ensure continuity of care and the patient’s safety.We therefore sought to determine the effect of technical devices on the speed of discharge letter production and dispatching. To address this question, we studied the work situation as a whole (i.e. technical devices, organizations, stakeholders, and their interactions) using a human factors approach. Our starting hypothesis was as follows: it is difficult to accurately interpret scientific studies of the effects of these devices without taking account of and understanding technical, organizational and stakeholder-related characteristics that are rarely described in the literature.To address the research question, we identified and described all the technical, organizational and stakeholder-related characteristics, and analyzed their effects on the speed of discharge letter production and dispatching. We first considered using the IPAQSS data that French public-sector hospitals have to collect. However, we had to exclude this variable from our research because it is not valid and does not adequately reflect reality. We therefore decided to measure the time intervals at each step in the letter production/dispatching process, in order to be as close as possible to the true situation and thus answer our research question. We performed statistical analyses on a total of 440 letters generated by seven departments at Lille University Medical Centre.Our main results showed that a digital device does not necessarily accelerate thesteps in discharge letter production; it is essential to focus on the device'stechnical characteristics when seeking to determine whether or not production isfaster.Moreover, the time intervals for the steps vary as a function of contextual variables (i.e. organizational and stakeholder-related factors) and not just under the influence of the technical device per se.Furthermore, our results showed that knowledge of the work context enables one to interpret the data obtained. This knowledge makes it possible to modify technical, organizational and stakeholder-related factors and achieve the objectives set by hospitals and institutions. Our human factors approach generated a methodology for helping hospitals and institutions to check whether a technical device can achieve the expected objectives, i.e. by monitoring the influence of the above-mentioned variables on the device’s effect.