La stimulation cérébrale profonde (SCP) du globus pallidus interne (GPi) est une technique neurochirurgicale établie pour le traitement des mouvements anormaux. Malgré l'effet bénéfique de la SCP du GPi chez les patients porteurs d'un syndrome dystono-dyskinétique (SDD) primaire généralisé, le degré d'amélioration varie d'un patient à l'autre. Nous proposons un modèle anatomique computationnel basé sur l'IRM stéréotaxique mis en concordance avec un modèle de la distribution électrique du système de SCP qui peut être appliqué en pré- et postopératoire sur des patients déjà implantés. Le but de ce modèle est d'optimiser la localisation de la cible au moment de la planification chirurgicale, permettant une localisation des contacts de l'électrode après la chirurgie et d'ajuster les paramètres électriques en routine clinique et pour chaque patient. Nous avons appliqué le modèle à des données cliniques enregistrées de patients avec un SDD primaire généralisé qui ont été traités par l'implantation bilatérale d'électrode dans le GPi. Cette thèse discute les effets des variables liniques, anatomiques (volume du GPi) et électriques (volume stimulé) sur le score moteur postopératoire de l'échelle Burke-Fahn-Marden Dystonia rating scale (BFMDRS) afin d'identifier les facteurs pouvant prédire le degré d'amélioration. En utilisant ces résultats, nous avons modélisé une nouvelle électrode théorique pour optimiser la délivrance du courant, améliorer le bénéfice thérapeutique, minimiser les effets de bord de la SCP et obtenir une distribution du champ électrique plus homogène.

La radiothérapie thoracique peut induire le développement de pneumopathies aiguës et de fibroses. La dysfonction du système vasculaire participe au développement de lésions radiques. Dans l'intestin, un KO endothélial de PAI-1 protège les souris de la fibrose radique. Le premier objectif de ce projet est d'explorer le rôle de PAI-1 dans l'apparition de la fibrose radique pulmonaire. L'irradiation thoracique de souris à 17 Gy altère sévèrement le parenchyme pulmonaire et l'analyse histologique révèle que l'invalidation de PAI-1 aggrave les lésions à 2 et 13 semaines. Cette invalidation ne protège donc pas les animaux des dommages radiques pulmonaires. L'organisation en parallèle du poumon permet d'envisager une tolérance à de fortes doses par fraction sur des petits volumes. Des irradiations en conditions stéréotaxiques ont donc été réalisées chez la souris. Les analyses histologiques montrent une déstructuration alvéolaire et un fort infiltrat inflammatoire au niveau de la zone cible. Un œdème est observable dans l'ensemble du poumon ipsilatéral deux semaines après irradiation. Le poumon ipsilatéral est également affecté par des altérations de structure, tel un épaississement des septa alvéolaires. Ces bouleversements se traduisent également au niveau transcriptomique. A la vue de l'ensemble de ces altérations, un test à l'effort a été réalisé pour évaluer l'impact potentiel sur la fonction pulmonaire. Les résultats mettent en évidence une diminution des performances des animaux. Les analyses sont à approfondir mais elles démontrent l'importance de s'intéresser aux tissus sains situés hors du volume cible mais recevant des fractions variables de la dose délivrée. / Radiation-induced endothelial dysfunction is known to participate to the development of normal tissue damage. PAI- is implicated in the phenotypic changes of irradiated endothelial cells and KOendo mice are protected from radiation damage to the gut. Whole thorax of PAI-1 KOendo and floxed mice were exposed to 17 Gy. Histological analyzes showed that PAI-1 KOendo induces a worsening of injuries at 2 and 13 weeks. Consequently, contrary to the gut no protection from radiation-induced lung damage is observed in PAI-1 KOendo mice. Our second aim was to study the effects of a single high dose stereotactic irradiation on pulmonary tissues. Histological analyzes and scanner imaging show important injuries on the targeted volume. An ipsilateral edema can also be observed 2 weeks after irradiation. Ipsilateral lung is moreover importantly damaged. A thickening of alveolar septa is notably observable. A transcriptomic analysis show important similarities between tissues from the ipsilateral lung and the focal lesion. As really highly damages have been observed in both scanner and histological analyzes, we decided to perform forced physical activity test on treadmill. A drastic decrease of maximal distance traveled has been observed from two weeks. These experiments highlighted a deficiency in respiratory function and all of these results show the importance of non-targeted irradiated pulmonary volume in the development of radiation-induced fibrosis. Effect of an endothelium-specific deletion of HIF-1α has been investigated in this model of stereotactic irradiation. Only few differences have been observed between KOendo and control mice. Experiments are still ongoing.

L’amygdale est une structure du système nerveux central impliquée dans l’intégration des émotions comme la peur et l’anxiété. Des études ont également montré que l’amygdale peut moduler de façon positive ou négative la douleur par le biais des projections de son noyau de sortie, le noyau central de l’amygdale (CeA), sur les structures impliquées dans les contrôles nociceptifs descendants. Le complexe basolatéral de l’amygdale (BLA), placé en amont du noyau central, est intimement connecté à ce dernier et peut ainsi réguler son fonctionnement. Les données obtenues au cours de ma thèse ont montré l’existence d’un contrôle tonique amygdalien de la nociception et de la douleur, directement dépendant de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition au sein de la structure. Ainsi la modulation de l’une ou l’autre des neurotransmission influence directement la sortie douloureuse, chez des animaux sains ou neuropathiques. Par ailleurs, nous nous sommes également intéressés à l’étude précise du mode d’action d’une molécule anxiolytique non benzodiazépinique, l’étifoxine (EFX), et à son effet sur le comportement douloureux. Les résultats des injections d’EFX dans le BLA indiquent qu’elle induit une action analgésique chez les animaux neuropathiques, mais ne modifie pas les seuils de sensibilité des animaux sains. Cette action analgésique est dépendante de l’effet indirect neurostéroïdogène de l’EFX. Ceci, associé au fait que l’EFX ne présente pas ou peu d’effets secondaires, en fait une molécule particulièrement intéressante pour un traitement alternatif des douleurs neuropathiques. Dans une dernière partie, nous avons cherché à observer les mécanismes en jeu au niveau cellulaire lorsque l’EFX est appliquée sur les neurones du BLA. Ainsi, nous avons montré que l’EFX potentialise l’inhibition au sein de la structure, via trois mécanismes indépendants ; l’augmentation de la fréquence des courants post-synaptiques inhibiteurs miniatures (mCPSIs), l’augmentation de leur amplitude, et l’augmentation de leur constante de déactivation. Ces deux derniers effets sont dépendants de l’action neurostéroïdogène de l’EFX, tandis que l’effet sur la fréquence des mCPSIs est du à l’action de l’EFX sur le récepteur GABAA. Les résultats de ma thèse ont ainsi permis de montrer l’existence d’un contrôle tonique amygdalien de la douleur, dans le cadre d’animaux neuropathiques, mais également de la nociception, chez des animaux sains. Par ailleurs, la place du complexe basolatéral de l’amygdale, souvent peu prise en compte dans les études sur la douleur, a été redéfinie. Ce complexe doit être pris en considération dans le circuit de la douleur et son rôle de pilote du noyau central de l’amygdale ne doit pas être négligé. / The amygdala is a major control center of the emotions, but also integrates sensory, especially nociceptive information. Cortical afferents to the amygdala largely target its basolateral complex. The basolateral amygdala (BLA) then projects to the central amygdala nucleus, which in turn projects densely to the periaqueductal gray and thus can drive a behavioural output via the spinal cord. Data obtained during my thesis have shown that the balance between excitation and inhibition in the BLA triggers an tonic control of pain. Therefore modulating one of the neurotransmission directly influences the pain threshold of control or nociceptive mice. My thesis work also focused on the functioning of an anxiolytic and non benzodiazepinic drug ; Etifoxin (EFX). This molecule as a positive modulator of GABAA receptors and indirectly by increasing the synthesis of neurosteroids, also known as strong modulator of these receptors. In our team, we already showed that EFX has anti-nociceptive effects when injected intraperitonealy in rats. Here we wanted to determine the action of EFX on pain descending control drive by BLA. We showed that EFX infusion in the BLA seems to be anti-nociceptive, inducing a recover of the pre-cuff mechanical threshold level. We also used a patch-clamp approach to study directly in vitro the modulation of the inhibitory synaptic transmission produced by EFX. We showed that EFX potentiate the inhibition in BLA neurons via different and complementary mechanisms. These potentiating effects are mostly dependent of a neurosteroidogenesis increase.

La radiothérapie stéréotaxique est une technique de pointe relativement récente utilisée pour le traitement de tumeurs bénignes ou malignes de petites dimensions employant des mini-faisceaux. L'efficacité clinique de cette technique est prouvée et n'est pas remise en cause, cependant il n'existe pas actuellement de dosimètre véritablement approprié permettant de caractériser ces faisceaux de petites dimensions par des mesures précises de dose absolue et relative. Le problème du manque d'équilibre électronique latéral rencontré en mini-faisceaux entraîne principalement les contraintes suivantes pour le dosimètre : équivalence-eau et petit volume de détection. Les caractéristiques du diamant (faible numéro atomique Z=6, densité élevée d'atomes) en font un candidat idéal. Au cours de cette thèse, nous avons développé un prototype de dosimètre pour mini-faisceaux à partir de diamant monocristallin synthétique CVD. Les échantillons ont été caractérisés optiquement par différentes techniques et leurs propriétés de détection ont été étudiées sous rayonnement X et sous particules ?. Une série de premiers prototypes a été développée et testée sur plusieurs machines de stéréotaxie. Une étape d'optimisation de ces premiers dosimètres diamant a ensuite été réalisée notamment par l'utilisation de simulations Monte Carlo. L'optimisation des différents paramètres entrant en jeu dans la réponse du dosimètre en mini-faisceaux a permis d'aboutir à un prototype final de dosimètre diamant. Ce prototype répond au cahier des charges rédigé par les physiciens médicaux des centres hospitaliers, aussi bien en champs standards qu'en mini-faisceaux. / Stereotactic radiotherapy is a relatively recent technique used for the treatment of small benign and malignant tumors with small radiation beams. The clinical efficiency of this technique has been proved. However, the measurement of absolute and relative dose in small beams is not possible currently due to the lack of suited detectors for these measurements. In small beam dosimetry, the detector has to be as close as possible to tissue equivalence and exhibit a small detection volume due to the lack of lateral electronic equilibrium. Characteristics of diamond (water equivalent material Z=6, high density) make it an ideal candidate to fulfil most of small beam dosimetry requirements. In this thesis, we developed a dosimeter prototype for small beams, based on CVD synthetic single crystal diamond. The diamond samples were characterized optically and their detection properties were investigated under X-rays and alpha-particles. First diamond dosimeter prototypes were tested with small beams produced by several stereotactic machines. Studies using Monte Carlo simulations were performed in order to optimize the parameters involved in the detector response in small beams. This leaded to a final diamond dosimeter prototype that respects all radiotherapy centers requirements, in both standard and small beams.

La thérapie photodynamique (PDT) appliquée aux tumeurs cérébrales est évaluée comme une stratégie complémentaire par rapport aux thérapies conventionnelles. De nombreux travaux mettent en exergue le rôle prépondérant joué par l'effet vasculaire de la PDT dans l'éradication tumorale. Ainsi, une accumulation sélective du photosensibilisateur au niveau des néo-vaisseaux tumoraux favorise cet effet et donc, l'efficacité du traitement photodynamique. La stratégie vasculaire consistant à coupler un photosensibilisateur à un peptide ligand pour cibler le récepteur neuropiline-1 (NRP-1) surexprimé par les cellules endothéliales angiogéniques a été validée, démontrant également l'induction de l'expression du facteur tissulaire immédiatement après PDT. Grâce à l'utilisation de nanoparticules multifonctionnelles, des améliorations ont été apportées à la stratégie initiale pour une PDT interstitielle (iPDT) guidée par l'imagerie. Fonctionnalisées par le peptide ligand, vecteur du photosensibilisateur et d'un agent de contraste puis rendues furtives, les nanoparticules sélectionnées présentent les propriétés originales requises pour une action combinée en IRM et PDT ciblée. Les nano-objets sont affins pour NRP-1 et conservent leur caractéristique photo-activable. Les essais sur rats nude xénogreffés en orthotopique par un modèle de gliome malin humain, valident la faisabilité du concept de iPDT guidée par l'IRM en temps réel. Après injection des nanoparticules par voie intraveineuse, un rehaussement positif du signal IRM est observé au niveau de la zone tumorale pour optimiser l'implantation de la fibre optique. Les résultats obtenus par IRM de perfusion et, l'expression protéique de NRP-1 au niveau du tissu et des berges tumorales, valident la sélectivité des nanoparticules fonctionnalisées. La combinaison des techniques d'imagerie non-invasives (IRM, SRM, TEP/CT) a permis le suivi thérapeutique / Photodynamic therapy (PDT) for brain tumors appears to be complementary to conventional treatments. Number studies show the major role of the vascular effect in the tumor eradication by PDT. To promote this vascular effect, a selective targeting of neuropilin-1 (NRP-1), mainly over-expressed by tumor angiogenic vessels, was investigated using a photosensitizer coupled to a ligand peptide. We validated the interest of using this active-targeting strategy to promote this vascular effect by the induction of tissue factor expression immediately post-PDT. For interstitial PDT (iPDT) of brain tumors guided by real-time imaging, multifunctional nanoparticles consisting of a surface-localized tumor vasculature targeting NRP-1 and encapsulated PDT and imaging agents, have been developed. The selected nanoparticles are favourable to a photosensitizer targeting strategy for iPDT combined with MRI.Characterization studies of the nanoparticles reveal a photodynamic efficiency and demonstrate a molecular affinity of the functionalized nanoparticle to NRP-1 target. After intravenous injection of the multifunctional nanoparticles into rats with intracranial glioma, we demonstrate a positive contrast enhancement of the tumor tissue by MRI, allowing the optimization of the optical fiber implantation. Perfusion MRI data and NRP-1 protein expression of the tumor and brain adjacent to tumor tissues check selectivity of the functionalized nanoparticle. The combination of non-invasive techniques of imaging (MRI, MRS, PET/CT) validates this concept of iPDT guided by MRI

La thérapie de l'épilepsie par résection partielle exige l'identification des structures cérébrales qui sont impliquées dans la genèse des crises d'épilepsie focales. Plusieurs modalités telles que l'IRM, le PET SCAN, la sémiologie de la crise et l'électrophysiologie sont exploitées par les experts pour contribuer à la localisation de la zone épileptogène. L'EEG du scalp est la modalité qui procure la résolution temporelle à l'échelle des processus électrophysiologiques étudiés. Cependant du fait du positionnement des capteurs sur le scalp, sa résolution spatiale et, plus précisément, de profondeur est très médiocre. Dans certain cas (épilepsies pharmaco-résistantes), et pour palier à cette déficience spatiale, il est possible d'avoir recours à la SEEG. La SEEG permet des mesures électrophysiologiques intracérébrales : la résolution spatiale et donc anatomique est excellente dans l'axe de la microélectrode. La définition de la zone épileptogène, comme celle proposée par Talairach et Bancaud, est une définition électro-clinique basée sur les résultats d'enregistrements de SEEG intracérébraux. Elle tient compte non seulement de la localisation anatomique de la décharge épileptique partielle, mais également de l'évolution dynamique de cette décharge, c'est à dire les réseaux neurologiques actifs durant la période intercritique-critique et des symptômes cliniques. Récemment, il a été proposé une technique de diagnostic complémentaire de localisation de la zone épileptogénique employant la stimulation électrique cérébrale de profondeur (Deep Brain Stimulation). Cette source exogène peut activer les réseaux épileptiques et produire une réaction électrophysiologique telle qu'une crise d'épilepsie. Elle permet également de mettre en exergue les zones fonctionnelles cognitives. Cette source exogène est parfaitement définie spatialement et temporellement. Ainsi, la stimulation, couplée aux mesures SEEG, contribue à la modélisation de la propagation électrique cérébrale et, par voie de conséquence, à la compréhension du processus épileptique. De plus, ce travail sur le modèle de propagation directe apporte une aide à la résolution du problème inverse et donc à la localisation de sources. Les différentes tâches accomplies au cours de cette thèse sont les suivantes : création d'une base de données réelles à partir de 3000 stimulations et mesures SEEG pour 42 patients explorés ; extraction par séparation des signaux de propagation de la stimulation électrique (DBS) des mesures multidimensionnelles SEEG : 5 méthodes ont été développées ou adaptées et ont été validées au cours d'une première phase en simulation puis sur des signaux réels SEEG dans une seconde phase ; localisation des électrodes de SEEG dans le repère anatomique de l'IRM et du CT Scanner en y ajoutant une étape de segmentation de la matière grise et blanche, du liquide céphalorachidien et de l'os ; discussion sur de nombreux modèles de propagation réalistes ou non réalistes proposés dans la littérature, à la fois sur le plan du raffinement du modèle mais également sur les implantations numériques possibles : modèles de milieu, sphériques et réalistes infinis basés sur MRI et CT du patient ; comparaison entre les résultats générés par les modèles de sources et de milieux et les données obtenues après séparation de la stimulation électrique in vivo chez l'homme ; validation des modèles de tête FEM en intégrant les conductivités des milieux (CSF), gris et blancs céphalo-rachidiens et perspectives envisagées / The study of epilepsy requires the identification of cerebral structures which are involved in generation of seizures and connexion processes. Several methods of clinical investigation contributed to these studies : imaging (PET, MRI), electrophysiology (EEG, SEEG, MEG). The EEG provides a temporal resolution enough to analyze these processes. However, the localization of deep sources and their dynamical properties are difficult to understand. SEEG is a modality of intracerebral electrophysiological and anatomical high temporal resolution reserved for some difficult cases of pre-surgical diagnosis : drug-resistant epilepsy. The definition of the epileptogenic zone, as proposed by Talairach and Bancaud is an electro-clinical definition based on the results of intracerebral SEEG recordings. It takes into account not only the anatomical localization of partial epileptic discharge, but also the dynamic evolution of this discharge (active neural networks at the time of seizure) and clinical symptoms. Recently, a novel diagnostic technique allows an accurate localization of the epileptogenic zone using Depth Brain Stimulation (DBS). This exogenous source can activate the epileptic networks and generate an electrophysiological reaction. Therefore, coupling DBS with SEEG measurements is very advantageous : firstly, to contribute to the modeling and understanding of the (epileptic) brain and to help the diagnosis, secondly, to access the estimation of head model as an electrical conductor (conductive properties of tissues). In addition, supplementary information about head model improves the solution to the inverse problem (source localization methods) used in many applications in EEG and SEEG. The inverse solution requires repeated computation of the forward problem, i.e. the simulation of EEG and SEEG fields for a given dipolar source in the brain using a volume-conduction model of the head. As for DBS, the location of source is well defined. Therefore, in this thesis, we search for the best head model for the forward problem from real synchronous measurements of EEG and SEEG with DBS in several patients. So, the work of the thesis breaks up into different parts for which we need to accomplish the following tasks : Creation of database 3000 DBS measurements for 42 patients ; Extraction of DBS signal from SEEG and EEG measurements using multidimensional analysis : 5 methods have been developed or adapted and validate first in a simulation study and, secondly, in a real SEEG application ; Localization of SEEG electrodes in MR and CT images, including segmentation of brain matter ; SEEG forward modeling using infinite medium, spherical and realistic models based on MRI and CT of the patient ; Comparison between different head models and validation with real in vivo DBS measurements ; Validation of realistic 5-compartment FEM head models by incorporating the conductivities of cerebrospinal fluid (CSF), gray and white matters

La radiothérapie stéréotaxique par rayonnement synchrotron (SSRT) est une technique innovante utilisant un faisceau synchrotron de rayons X monochromatiques entre 50 et 100 keV. Une augmentation de dose par prise de contraste est obtenue localement par effet photoélectrique sur unélément lourd injecté dans le volume cible (tumeur cérébrale). Des essais cliniques de SSRT sont encours de préparation à l’ESRF (établissement européen de rayonnement synchrotron). Un systèmede planification de traitement (TPS) est nécessaire pour le calcul de l’énergie déposée au patient(dose) pendant le traitement. Une version dédiée du TPS ISOgray a donc été développée. Ce travaildécrit l’adaptation du TPS réalisée, particulièrement au niveau du module de simulation virtuelleet de dosimétrie. Pour un calcul de dose, le TPS utilise une simulation Monte Carlo spécifique desphotons polarisés et de basse énergie. Les simulations sont réalisées depuis la source synchrotron,à travers toute la géométrie de la ligne de lumière modélisée et dans le patient. Pour ce calcul, desmatériaux spécifiques ont été notamment ajoutés pour la modélisation voxélisée du patient, afin deprendre en compte la présence d’iode dans certains tissus. Le processus de calcul Monte Carlo a étéoptimisé en vitesse et précision. De plus, un calcul des doses absolues et des temps d’irradiation,particulier à la SSRT, a été ajouté au TPS. Grâce à des mesures de rendements, profils de dose, etdoses absolues, réalisées à l’ESRF en cuve à eau et en fantôme solide avec ou sans couche d’os, lecalcul de dose du TPS a été validé pour la SSRT. / Contrast-enhanced stereotactic synchrotron radiation therapy (SSRT) is an innovative techniquebased on localized dose-enhancement effects obtained by reinforced photoelectric absorption inthe tumor. Medium energy monochromatic X-rays (50 - 100 keV) are used for irradiating tumorspreviously loaded with a high-Z element. Clinical trials of SSRT are being prepared at the EuropeanSynchrotron Radiation Facility (ESRF), an iodinated contrast agent will be used. In order tocompute the energy deposited in the patient (dose), a dedicated treatment planning system (TPS)has been developed for the clinical trials, based on the ISOgray TPS. This work focuses on the SSRTspecific modifications of the TPS, especially to the PENELOPE-based Monte Carlo dose engine. TheTPS uses a dedicated Monte Carlo simulation of medium energy polarized photons to compute thedeposited energy in the patient. Simulations are performed considering the synchrotron source, themodeled beamline geometry and finally the patient. Specific materials were also implemented inthe voxelized geometry of the patient, to consider iodine concentrations in the tumor. The computationprocess has been optimized and parallelized. Finally a specific computation of absolute dosesand associated irradiation times (instead of monitor units) was implemented. The dedicated TPSwas validated with depth dose curves, dose profiles and absolute dose measurements performedat the ESRF in a water tank and solid water phantoms with or without bone slabs.

La voie de signalisation du morphogène Sonic Hedgehog (Shh) met en jeu des processus complexes étudiés, jusque là principalement, au cours du développement embryonnaire, où Shh est primordial pour le développement du tissu nerveux. Shh transmet son action via le complexe-récepteur Patched/Smoothened (Ptc/Smo) et le facteur de transcription Gli1, et interagit avec la glycoprotéine Hip (Hedgehog interacting protein) proposée comme antagoniste des protéines Hedgehog. Des analyses biochimiques ont permis de montrer qu'en plus de la forme membranaire, une forme soluble de Hip existe, notamment dans le cerveau adulte, et inhibe la voie de signalisation Shh in vitro. Par ailleurs, une cartographie de Hip dans le cerveau de souris embryonnaire (E13.5) et adulte supporte l'hypothèse que Hip interviendrait dans la régulation négative de la voie Shh. Enfin l'expression de Hip dans des cellules exprimant l'enzyme de synthèse de l'oxide nitrique (NO) dans le cerveau mature suggère des interactions entre les voies de signalisation impliquant respectivement Hip et le neuromédiateur gazeux NO. Pour étudier le rôle de Shh in vivo sur les progéniteurs neuraux du cerveau mature, la protéine recombinante ShhN a été injectée par stéréotaxie dans le ventricule latéral (VL) de souris adultes. En plus d'une forte activation de la voie Shh, reflétée par l'augmentation de la transcription de Ptc et Gli1 dans plusieurs régions cérébrales, telles que la zone sous ventriculaire (ZSV), le striatum, le septum latéral, le corps calleux et le cortex cérébral, le nombre de cellules ayant incorporé le marqueur de prolifération Bromodésoxyuridine (BrdU), est augmenté d'un facteur 3-4 dans le corps calleux et le cortex cérébral des souris ayant reçu la protéine Shh en comparaison avec des souris contrôles. Une telle augmentation n'a pas été observée dans la ZSV, une aire de neurogenèse majeure chez l'adulte. Par ailleurs, deux jours après l'injection de ShhN, un nombre significativement plus important de cellules en prolifération exprimant le protéoglycan membranaire NG2, marqueur des précurseurs oligodendrocytaires, est observé dans le cortex cérébral des souris ayant reçu la protéine ShhN. Afin d'analyser l'effet à long terme de la surexpression continue de la protéine Shh, un vecteur adénoviral Ad5-hShh-ires-eGFP destiné à exprimer la forme humaine de la protéine Shh a été développé puis caractérisé in vitro. Ce vecteur a ensuite été délivré dans le VL de cerveau de souris adultes et quatre jours après, la protéine Shh a été détectée dans les régions épendymaire et subépendymaire. Vingt-six jours après l'injection du vecteur Ad5-hShh-ires-eGFP, la voie Shh est toujours active comme révélé par la présence de nombreuses cellules exprimant le transcrit Gli1 dans plusieurs aires cérébrales. Une augmentation de 50% du nombre de cellules BrdU+ exprimant le marqueur oligodendroglial dm20+ est détectée dans le cortex cérébral et le corps calleux des souris ayant reçu le vecteur adénoviral Ad5-hShh-ires-eGFP par rapport aux souris ayant reçu le vecteur contrôle Ad5-eGFP. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent la capacité de la voie Shh à stimuler les cellules oligodendrocytaires pré-matures dans plusieurs régions du cerveau de rongeurs adultes. La modulation de cette voie apparaît donc potentiellement intéressante pour le traitement des maladies affectant le lignage oligodendrocytaire.

La radiothérapie stéréotaxique par rayonnement synchrotron (SSRT) est une technique innovanteutilisant un faisceau synchrotron de rayons X monochromatiques entre 50 et 100 keV. Une augmentationde dose par prise de contraste est obtenue localement par effet photoélectrique sur unélément lourd injecté dans le volume cible (tumeur cérébrale). Des essais cliniques de SSRT sont encours de préparation à l'ESRF (établissement européen de rayonnement synchrotron). Un systèmede planification de traitement (TPS) est nécessaire pour le calcul de l'énergie déposée au patient(dose) pendant le traitement. Une version dédiée du TPS ISOgray a donc été développée. Ce travaildécrit l'adaptation du TPS réalisée, particulièrement au niveau du module de simulation virtuelleet de dosimétrie. Pour un calcul de dose, le TPS utilise une simulation Monte Carlo spécifique desphotons polarisés et de basse énergie. Les simulations sont réalisées depuis la source synchrotron,à travers toute la géométrie de la ligne de lumière modélisée et dans le patient. Pour ce calcul, desmatériaux spécifiques ont été notamment ajoutés pour la modélisation voxélisée du patient, afin deprendre en compte la présence d'iode dans certains tissus. Le processus de calcul Monte Carlo a étéoptimisé en vitesse et précision. De plus, un calcul des doses absolues et des temps d'irradiation,particulier à la SSRT, a été ajouté au TPS. Grâce à des mesures de rendements, profils de dose, etdoses absolues, réalisées à l'ESRF en cuve à eau et en fantôme solide avec ou sans couche d'os, lecalcul de dose du TPS a été validé pour la SSRT.