En France, le syndrome coronaire aigu (SCA) représente environ 100 000 hospitalisations par an. Il est recommandé, en prévention secondaire du SCA, un traitement combinant quatre classes médicamenteuses : bêtabloquants, antiagrégants plaquettaires, statines, et inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II(combinaison BASI). L’objectif de ce travail était l’étude, en situation réelle de soin et en population générale, de l’utilisation et de l’effectivité de la combinaison thérapeutique recommandée en prévention secondaire du SCA. Nous avons d’abord exploré le potentiel représenté par les bases de données médicoadministratives françaises pour cette évaluation. Nous avons ensuite étudié l’utilisation de la combinaison BASI : 42 % des patients étaient traités par la combinaison BASI en post-SCA et 57 % d’entre eux étaient encore traités à deux ans ; la persistance au traitement était plus faible chez les patients âgés, chez ceux ayant d’autres co-morbidités et chez ceux ayant eu un SCA de nature autre qu’un infarctus du myocarde.Nous avons enfin étudié l’effectivité de la combinaison BASI : la combinaison BASI était la combinaison thérapeutique la plus effective à long terme après un SCA chez les patients avec antécédent d’insuffisance cardiaque ; chez les patients sans antécédent de ce type la combinaison sans bêtabloquants n’était pas associée à une augmentation du risque.Ces résultats permettent de reconsidérer l’intérêt à long terme de l’ensemble de la combinaison BASI en post-SCA chez tous les patients et mettent en avant la nécessité de renforcer les stratégies d’éducation thérapeutique. / Acute coronary syndrome (ACS) causes approximately 100,000 hospitalisations per year in France. In secondary prevention of ACS, guidelines advocate pharmacological treatment combining four drug classes: beta-blockers, antiplatelet agents, statins and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (recommended combination).The aim of this work was to study, in real life and among the general population, the use and the effectiveness of the recommended combination for secondary prevention of ACS.Firstly, we explored the potential represented by the French claims databases in this context. Secondly, we studied the use of the recommended combination: 42% of patients were treated with the recommended combination in post-ACS and 57% of them were still treated two years after; persistence to combination was lower in older patients, in those with other comorbidities and those who had an ACS different of myocardial infarction. Thirdly, we studied the effectiveness of the recommended combination: the recommended combination was the most effective combination therapy at long-term in post-ACS patients with history of heart failure; in patients without such history the combination without betablockers was not associated with an increased risk. These results could help reconsidering the long-term interest of the full recommended combination in all ACS patients and highlight the need to strengthen patient education strategies.

Lorsqu’elle est comparée à la pression artérielle (PA) brachiale, la PA centrale est un meilleur reflet du stress hémodynamique infligé aux organes cibles. Les objectifs de ce mémoire sont de clarifier le rôle de la PA centrale pour la prédiction du risque cardiovasculaire (CV), de définir un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale et de définir l’effet sur la PA centrale de certains paramètres, tels que les statines et le cholestérol LDL. La base de données CARTaGENE comportant 20 004 sujets a été utilisée. La PA centrale était connue (mesurée à l’aide de l’appareil SphygmoCor Px qui utilise une calibration de type I), ainsi que les autres facteurs de risques CV. Des données prospectives permettant de connaître l’incidence d’événements CV majeurs étaient disponibles. Dans un premier temps, des modèles de régression de Cox et des mesures de discrimination et de reclassification ont permis de comparer la PA systolique centrale et brachiale pour la prédiction du risque CV. Un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale a aussi été déterminé à l’aide de l’index de Youden. L’association entre la PA centrale, le cholestérol LDL et les statines a été déterminée à l’aide de régressions linéaires et d’ANOVA. Une analyse de médiation a permis d’éclairer l’effet des statines sur la PA centrale, à savoir si celui-ci est médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. Ces analyses ont permis de déterminer que la PA centrale ne procure qu’une amélioration marginale dans la prédiction du risque cardiovasculaire lorsque comparé à celle de la PA brachiale. Une PA systolique centrale de 120 mmHg a été identifiée comme le meilleur seuil pour poser le diagnostic d’une hypertension centrale lorsqu’évaluée avec un appareil avec calibration de type I. De plus, la PA centrale est influencée par la prise de statines et son effet n’est que partiellement médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. / Compared to brachial blood pressure (BP), central BP is thought to be a better reflection of the hemodynamic strain on target organs. It is unclear though whether this translates into improved cardiovascular (CV) risk stratification when central BP is compared to brachial BP. The objectives of this thesis are to clarify the role of central BP in CV risk stratification, to define a threshold for the diagnosis of central hypertension and to determine what are the impacts of parameters, such as statins and LDL cholesterol, on central BP. The CARTaGENE database, which is comprised of 20,004 individuals, was used for these studies. The central BP (measured with the SphygmoCor Px device and type I calibration) as well as other CV risk factors were known. Prospective data for the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was available. Cox proportional hazard models and measures of discrimination and reclassification were used to compare central systolic BP and brachial systolic BP in their ability to predict CV risk. A central hypertension threshold was determined using Youden’s index. The association between central BP, LDL cholesterol and statins were assessed using linear regression models and ANOVA. The interactions between central BP, statins and cholesterol LDL were assessed with a mediation analysis. Central BP was only marginally superior to brachial BP in CV risk prediction. A central hypertension threshold of 120 mmHg was identified. Statins reduced both brachial and central BP in a similar fashion, and cholesterol LDL was only partially responsible for the effect of statins on BP. To conclude, central BP, when assessed using type I calibration, is not superior to brachial BP in CV risk prediction. These studies also clarified the central hypertension threshold and the impact of statins and cholesterol LDL on central BP.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) ont une prévalence élevée dans le monde et sont considérées comme la deuxième cause de mortalité chez la population canadienne. Les statines sont reconnues comme le traitement par excellence dans la prévention des MCV. Toutefois, les statines ne conviennent pas à tous les patients, potentiellement, en raison de la survenue d’effets secondaires et du manque d’efficacité. Avec l’avancement de la science, de nouvelles thérapies voient le jour dans le milieu cardiovasculaire. Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 PCSK9 (iPCSK9) constituent un traitement efficace pour réduire les évènements cardiovasculaires. Cependant, ces thérapies sont dispendieuses pour le système de santé. Cette thèse a pour but d’explorer la pharmacoéconomie des thérapies dispendieuses ayant démontrées une efficacité clinique importante dans le traitement préventif des MCV. La pharmacoéconomie est un outil d’évaluation destiné aux décideurs ayant comme objectif d’optimiser l’utilisation des ressources humaines et financières. Tout d’abord, dans un premier article, nous avons évalué l’efficacité maximale d’une thérapie hypolipémiante à partir des grilles de risque cardiovasculaires. Selon les résultats obtenus, l’efficacité maximale qu’il est raisonnable d’espérer a correspondu à une diminution du risque relatif variant entre 0,46 et 0,66. Ensuite, dans un deuxième article, nous avons estimé l’efficacité d’une thérapie dispendieuse dans un contexte différent puisque les études cliniques étaient en cours. Avec l’aide d’un modèle de Markov, la propension à payer a été fixée à deux seuils distincts, alors que le coût d’acquisition de la thérapie est demeuré fixe. Nos résultats ont estimé que pour atteindre les seuils de propension à payer de 50 000 $ et 100 000 $ par année de vie ajustée pour la qualité, l’efficacité devrait être de 0,58 et 0,78 respectivement. Finalement, l’étude randomisée contrôlée établissant l’efficacité clinique des iPCSK9 a été publiée. Nous avons donc pu évaluer le coût-utilité réel des iPCSK9 avec une nouvelle méthode de simulation, nommée Conditions et évènements discrètement intégrés. Cette étude est l’objet 2 de mon troisième article. Les résultats de cet article ont estimé que l’iPCSK9 n’est pas coût-efficace selon l’efficacité obtenue dans les études cliniques. En conclusion, suite aux résultats présentés dans cette thèse rédigée par articles, il serait envisageable d’intégrer dans le modèle pharmacoéconomique l’option d’un test génétique afin d’individualiser le traitement de chaque patient. / Cardiovascular diseases (CVD) have a high prevalence worldwide and are considered the second leading cause of death in the Canadian population. Statins are recognized to be the gold standard treatment in the prevention of CVD. However, statins are not suitable for all patients, potentially because of side effects and lack of efficacy. With the advancement of science, new therapies are emerging in the cardiovascular field. Inhibitors of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (iPCSK9) have been shown to be effective in reducing cardiovascular events. However, these therapies are expensive. This article-based thesis aims to explore the pharmacoeconomics of expensive therapies that have demonstrated significant clinical efficacy in the preventive treatment of CVD. Pharmacoeconomics is an evaluation tool for decision-makers with the objective of optimizing the use of human and financial resources. In the first publication, we evaluated the maximum effectiveness of lipid-lowering therapy from cardiovascular risk grids. According to our results, this maximum expected benefit fluctuates between 0.46 and 0.66. In the second publication, we estimated the effectiveness of an expensive therapy. At the time of our second publication, the results of the randomized controlled trial evaluating the clinical efficacy of iPCSK9 had not been published yet. Therefore, we used a Markov model to estimate the necessary clinical efficacy of PCSK9 inhibitors to reach two arbitrarily selected willingness-to-pay (WTP) thresholds. Our results showed that an efficacy of 0.58 and 0.78 were necessary to reach WTP thresholds of $50,000 and $100,000 per quality-adjusted life years respectively. Once the clinical efficacy of iPCSK9 was published, we evaluated their cost-utility. This was the object of our third article and a new simulation method named Discretely Integrated Condition was used. Our results suggested that at the current price, the PCSK9 inhibitors were not cost-effective. Following the results presented in this article-based thesis, it would be of interest to integrate the option of a hypothetical genetic test into the pharmacoeconomic model. This genetic test would be able to identify good responders in order to optimize the treatment of each individual patient.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) caractérisée par une infiltration périvasculaire de cellules mononucléaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules myéloïdes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phénomène d’infiltration est dû à une fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’entrée des cellules immunitaires au SNC va mener à la destruction de la gaine de myéline et donc à l’apparition de plaques de démyélinisation. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang périphérique à travers la BHE est contrôlée par des mécanismes moléculaires distincts et spécifiques à chaque type cellulaire. Afin de répondre à cette hypothèse, quatre différentes études ont été mises sur pieds. En premier lieu, nous démontrons un effet bénéfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs moléculaire soluble. Ce phénomène s’opère via la suppression du processus d’isoprenylation, et en empêchant probablement la contraction des cellules endothéliales de la BHE. De plus, nous démontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflammé sont en mesures de se différencier en DCs et d’induire une réponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes à travers la BHE est contrôlée par une nouvelle molécule d’adhérence nommée Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit à une inhibition spécifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu’à une amélioration des signes cliniques du modèle animal de la SEP, soit l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Finalement, nous démontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC s’effectue via l’intégrine alpha-4. De plus, la majorité des lymphocytes T CD8+ que l’on retrouve dans le liquide céphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infectée au virus de l’hépatite murine portent un phénotype effecteur mémoire. Ces données pourraient expliquer l’émergence de leucoencéphalopathie multifocale progressive observée chez certains patients SEP traités au natalizumab, un anticorps dirigé contre l’intégrine alpha-4. En conclusion, notre étude a permis de démontrer l’importance des monocytes provenant de la périphérie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. L’inhibition d’entrée de ces cellules pourrait s’avérer bénéfique en SEP tout en permettant l’immuno-surveillance du cerveau, ce que l’anti-alpha-4 intégrine ne permet pas. Les statines pourraient s’avérer une autre option intéressante puisqu’elles agissent sur les processus inflammatoires impliqués dans la SEP. / Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disorder of the central nervous system (CNS) characterized by multifocal areas of leukocyte infiltration and demyelination associated with a breakdown of the blood-brain barrier (BBB). Typically, demyelination is centered around perivascular accumulation of CD4+ and CD8+ T lymphocytes, monocytes, macrophages and dendritic cells (DCs) that arise from migration of peripheral blood immune cells across the CNS microvascular endothelium. We have thus suggested that the migration across the BBB of immune cells subsets from the blood is controlled by molecular mechanism specific for each cell type. To answer this hypothesize, we have performed four different studies. We first show a beneficial effect of statins on the BBB, restricting the migration of lymphocytes and monocytes as well as the diffusion of soluble molecular tracers. This phenomenon is mediated through abrogation of isoprenylation processes that is probably inhibiting the ability of endothelial cells of the BBB to contract. We also show that CD14+ monocytes migrate across the inflamed human blood BBB and differentiate into DCs in response to BBB-secreted TGF-beta and GM-CSF. These DCs then promote the proliferation and expansion of inflammatory CD4+ T lymphocytes. We demonstrate that the migration of monocytes is controlled by a new adhesion molecule called Ninjurin-1. Ninjurin-1 neutralization specifically abrogated the adhesion and migration of human monocytes across endothelial cells of the BBB, without affecting lymphocyte recruitment. Moreover, Ninjurin-1 blockade reduced clinical disease activity and histopathological indices of experimental allergic encephalomyelitis (EAE). Finally we show that migration of CD8+ T lymphocytes across BBB is dependent on alpha-4 integrin. Also, the majority of CD8+ T lymphocytes found in the cerebrospinal fluid of MS patients, and in the CNS of EAE mice as well as the CNS of mouse infected with hepatitis virus are showing an effector memory phenotype. These data could explain the numerous cases of progressive multifocal leukoencephalopathy seen in natalizumab treated MS patients. In conclusion, our study unveils an important role of peripheral monocytes in MS. The inhibition of migration of these cells to the CNS could be a beneficial therapy since it would allow immune surveillance of the brain. The statins could also be a very interesting option since these molecules would reduce the inflammatory processes involved in MS.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) caractérisée par une infiltration périvasculaire de cellules mononucléaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules myéloïdes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phénomène d’infiltration est dû à une fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’entrée des cellules immunitaires au SNC va mener à la destruction de la gaine de myéline et donc à l’apparition de plaques de démyélinisation. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang périphérique à travers la BHE est contrôlée par des mécanismes moléculaires distincts et spécifiques à chaque type cellulaire. Afin de répondre à cette hypothèse, quatre différentes études ont été mises sur pieds. En premier lieu, nous démontrons un effet bénéfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs moléculaire soluble. Ce phénomène s’opère via la suppression du processus d’isoprenylation, et en empêchant probablement la contraction des cellules endothéliales de la BHE. De plus, nous démontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflammé sont en mesures de se différencier en DCs et d’induire une réponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes à travers la BHE est contrôlée par une nouvelle molécule d’adhérence nommée Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit à une inhibition spécifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu’à une amélioration des signes cliniques du modèle animal de la SEP, soit l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Finalement, nous démontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC s’effectue via l’intégrine alpha-4. De plus, la majorité des lymphocytes T CD8+ que l’on retrouve dans le liquide céphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infectée au virus de l’hépatite murine portent un phénotype effecteur mémoire. Ces données pourraient expliquer l’émergence de leucoencéphalopathie multifocale progressive observée chez certains patients SEP traités au natalizumab, un anticorps dirigé contre l’intégrine alpha-4. En conclusion, notre étude a permis de démontrer l’importance des monocytes provenant de la périphérie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. L’inhibition d’entrée de ces cellules pourrait s’avérer bénéfique en SEP tout en permettant l’immuno-surveillance du cerveau, ce que l’anti-alpha-4 intégrine ne permet pas. Les statines pourraient s’avérer une autre option intéressante puisqu’elles agissent sur les processus inflammatoires impliqués dans la SEP. / Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disorder of the central nervous system (CNS) characterized by multifocal areas of leukocyte infiltration and demyelination associated with a breakdown of the blood-brain barrier (BBB). Typically, demyelination is centered around perivascular accumulation of CD4+ and CD8+ T lymphocytes, monocytes, macrophages and dendritic cells (DCs) that arise from migration of peripheral blood immune cells across the CNS microvascular endothelium. We have thus suggested that the migration across the BBB of immune cells subsets from the blood is controlled by molecular mechanism specific for each cell type. To answer this hypothesize, we have performed four different studies. We first show a beneficial effect of statins on the BBB, restricting the migration of lymphocytes and monocytes as well as the diffusion of soluble molecular tracers. This phenomenon is mediated through abrogation of isoprenylation processes that is probably inhibiting the ability of endothelial cells of the BBB to contract. We also show that CD14+ monocytes migrate across the inflamed human blood BBB and differentiate into DCs in response to BBB-secreted TGF-beta and GM-CSF. These DCs then promote the proliferation and expansion of inflammatory CD4+ T lymphocytes. We demonstrate that the migration of monocytes is controlled by a new adhesion molecule called Ninjurin-1. Ninjurin-1 neutralization specifically abrogated the adhesion and migration of human monocytes across endothelial cells of the BBB, without affecting lymphocyte recruitment. Moreover, Ninjurin-1 blockade reduced clinical disease activity and histopathological indices of experimental allergic encephalomyelitis (EAE). Finally we show that migration of CD8+ T lymphocytes across BBB is dependent on alpha-4 integrin. Also, the majority of CD8+ T lymphocytes found in the cerebrospinal fluid of MS patients, and in the CNS of EAE mice as well as the CNS of mouse infected with hepatitis virus are showing an effector memory phenotype. These data could explain the numerous cases of progressive multifocal leukoencephalopathy seen in natalizumab treated MS patients. In conclusion, our study unveils an important role of peripheral monocytes in MS. The inhibition of migration of these cells to the CNS could be a beneficial therapy since it would allow immune surveillance of the brain. The statins could also be a very interesting option since these molecules would reduce the inflammatory processes involved in MS.

La prévention des maladies cardiovasculaires constitue actuellement une approche capitale dans la diminution de la mortalité au sein de nos pays industrialisés. Tous les facteurs de risques étant associés à une dysfonction endothéliale, nous nous sommes intéressés à deux classes de médicaments dont l’action bénéfique se situe, du moins en partie, au niveau de l’endothélium vasculaire :les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et les inhibiteurs de l’hydroxy-3-méthyl-3-glutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) réductase (statines).<p> Le présent travail contribue à l’étude in vitro des effets protecteurs vasculaires de l’administration chronique, chez le rat, de deux statines (la pravastatine et l’atorvastatine) vis-à-vis de la toxicité aiguë des LDL humaines oxydées et vis-à-vis de la tolérance à la nitroglycérine. Une comparaison est menée par rapport au ramipril dans ces deux modèles expérimentaux.<p>Les effets de ces médicaments se manifestent au niveau vasculaire par une amélioration de la disponibilité du NO. Toutefois, dans nos modèles, des mécanismes singulièrement différents ont été identifiés entre les agents étudiés :alors que le ramipril engendre une augmentation de l’expression de la eNOS, enzyme synthétisant le NO, les statines permettent une meilleure disponibilité de ce radical par un mécanisme post-traductionnel. Outre cette action, elles semblent agir directement sur des enzymes oxydatives comme les NAD(P)H oxydases.<p>Une action antioxydante des statines pourrait expliquer tous les effets observés, ce qui n’est pas le cas pour le ramipril. Vu que le stress oxydatif intervient dans tous les facteurs de risques cardiovasculaires, diverses perspectives cliniques sont envisagées afin d’améliorer l’approche thérapeutique de la maladie athéroscléreuse.<p> / Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age. The main features of the syndrome include menstrual irregularities and hyperandrogenism. In addition to symptoms related to fertility, some women also suffer from an unfavourable metabolic profile including impaired glucose tolerance, dyslipidaemia and low-grade chronic inflammation. In the present studies we aimed to investigate the role of age on adrenal and ovarian androgen secretion in 79 women with PCOS and 98 healthy women, with special focus on the menopause. Furthermore, we studied the effects of combined hormonal contraceptives (CHCs) administered orally, transdermally and vaginally (n=42, healthy women, 9 weeks) and atorvastatin treatment (n=28, women with PCOS, 6 months) on androgen levels and metabolic factors. Androgen secretion capacity was analysed by using adrenal and ovarian stimulation tests and glucose tolerance by using oral and intravenous glucose tolerance tests. Furthermore, chronic inflammation was assessed via assay of C-reactive protein and pentraxin-3. Basal and stimulated adrenal and ovarian androgen production was elevated and levels remained higher in women with PCOS compared with healthy women even after the menopause. Furthermore, women with PCOS presented with enhanced insulin resistance and chronic inflammation, which persisted beyond menopausal transition. During CHC treatment, the route of administration was insignificant, and all treatments impaired insulin sensitivity and increased chronic inflammation. In women with PCOS, treatment with atorvastatin improved chronic inflammation and the lipid profile as expected, but worsened glucose tolerance and did not affect testosterone levels. Regardless of strict exclusion criteria, where only relatively healthy women with PCOS were recruited, the results showed that enhanced androgen secretion and unfavourable metabolic alterations associated with PCOS persist through menopausal transition. The findings emphasize the importance of monitoring glucose metabolism during the use of CHCs, especially in women with known risks of type 2 diabetes. Atorvastatin treatment exacerbates insulin resistance in women with PCOS and therefore the treatment should only be considered after individual risk assessment of cardiovascular disease and not just because of PCOS. / Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on hedelmällisessä iässä olevien naisten yleisin hormonaalinen ongelma. Tyypillisiä PCOS:n oireita ovat munarakkuloiden epäsäännöllisestä kypsymisestä johtuvat kuukautiskierron häiriöt ja miessukuhormonien eli androgeenien liikatuotanto. Hedelmällisyyttä heikentävien oireiden lisäksi PCOS:än liittyy aineenvaihdunnan ongelmia, kuten heikentynyttä sokerinsietoa sekä taipumus rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin ja krooniseen tulehdukseen. Tutkimuksessa selvitettiin ikääntymisen ja vaihdevuosien vaikutuksia lisämunuais- ja munasarjaperäiseen androgeenieritykseen 79 PCOS-naisella ja 98 terveellä naisella. Lisäksi tutkittiin eri yhdistelmäehkäisyvalmisteiden antoreittien (suu, iho, emätin) (n=42, terveet naiset, 9 viikkoa) ja atorvastatiinihoidon (n=28, PCOS-naiset, 6 kuukautta) vaikutuksia androgeenitasoihin ja aineenvaihdunnallisiin muuttujiin. Androgeenieritystä tutkittiin lisämunuaisten ja munasarjojen stimulaatiotesteillä ja sokeriaineenvaihdunnan muutoksia suun kautta ja suonensisäisesti tehtävillä sokerirasituskokeilla. Tulehduksellista tilaa mitattiin määrittämällä C-reaktiivisen proteiinin ja pentraksiini-3:n pitoisuuksia. Lisämunuaisten ja munasarjojen androgeenieritys oli PCOS-naisilla lisääntynyt terveisiin naisiin verrattuna, ja ero säilyi vaihdevuosi-iän jälkeen. PCOS-naisilla esiintyi myös enemmän heikentynyttä sokerinsietoa ja kroonista tulehdusta vielä vaihdevuosi-iän jälkeenkin. Hormonaalinen yhdistelmäehkäisy heikensi insuliiniherkkyyttä sekä pahensi pitkäaikaista tulehdusta annostelureitistä riippumatta. Atorvastatiinihoito puolestaan paransi pitkäaikaista tulehdusta sekä rasva-aineenvaihduntaa PCOS-naisilla, mutta huononsi sokerinsietoa ja insuliiniherkkyyttä eikä sillä ollut vaikutusta testosteronitasoihin. Koska poissulkukriteerit olivat tiukat, tutkimuksiin valikoitui varsin terveitä PCOS-naisia. Siitä huolimatta osoittautui, että PCOS:än liittyvä lisääntynyt androgeenituotanto sekä epäedulliset aineenvaihdunnan muutokset jatkuvat vielä vaihdevuosi-iän jälkeen. Hormonaalisen yhdistelmäehkäisyn käytön aikana olisi hyvä seurata sokeriaineenvaihdunnan muutoksia erityisesti niillä naisilla, joilla on kohonnut riski sairastua aikuistyypin diabetekseen. Atorvastatiinihoito huonontaa PCOS-naisilla insuliiniherkkyyttä, minkä vuoksi hoito tulisi aloittaa vain yksilöllisen riskiarvion perusteella.

Le risque attribuable (RA) mesure la proportion de cas de maladie qui peuvent être attribués à une exposition au niveau de la population. Plusieurs définitions et méthodes d'estimation du RA ont été proposées pour des données de survie. En utilisant des simulations, nous comparons quatre méthodes d'estimation du RA dans le contexte de l'analyse de survie : deux méthodes non paramétriques basées sur l'estimateur de Kaplan-Meier, une méthode semi-paramétrique basée sur le modèle de Cox à risques proportionnels et une méthode paramétrique basée sur un modèle à risques proportionnels avec un risque de base constant par morceaux. Nos travaux suggèrent d'utiliser les approches semi-paramétrique et paramétrique pour l'estimation du RA lorsque l'hypothèse des risques proportionnels est vérifiée. Nous appliquons nos méthodes aux données de la cohorte E3N pour estimer la proportion de cas de cancer du sein invasif attribuables à l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM). Nous estimons qu'environ 9 % des cas de cancer du sein sont attribuables à l'utilisation des THM à l'inclusion. Dans le cas d'une exposition protectrice, une alternative au RA est la fraction préventive (FP) qui mesure la proportion de cas de maladie évités. Cette mesure n'a pas été considérée dans le contexte de l'analyse de survie. Nous proposons une définition de la FP dans ce contexte et des méthodes d'estimation en utilisant des approches semi-paramétrique et paramétrique avec une extension permettant de prendre en compte les risques concurrents. L'application aux données de la cohorte des Trois Cités (3C) estime qu'environ 9 % de cas d'accident vasculaire cérébral peuvent être évités chez les personnes âgées par l'utilisation des hypolipémiants. Notre étude montre que la FP peut être utilisée pour évaluer l'impact des médicaments bénéfiques dans les études de cohorte tout en tenant compte des facteurs de confusion potentiels et des risques concurrents. / The attributable risk (AR) measures the proportion of disease cases that can be attributed to an exposure in the population. Several definitions and estimation methods have been proposed for survival data. Using simulations, we compared four methods for estimating AR defined in terms of survival functions: two nonparametric methods based on Kaplan-Meier's estimator, one semiparametric based on Cox's model, and one parametric based on the piecewise constant hazards model. Our results suggest to use the semiparametric or parametric approaches to estimate AR if the proportional hazards assumption appears appropriate. These methods were applied to the E3N women cohort data to estimate the AR of breast cancer due to menopausal hormone therapy (MHT). We showed that about 9% of cases of breast cancer were attributable to MHT use at baseline. In case of a protective exposure, an alternative to the AR is the prevented fraction (PF) which measures the proportion of disease cases that could be avoided in the presence of a protective exposure in the population. The definition and estimation of PF have never been considered for cohort studies in the survival analysis context. We defined the PF in cohort studies with survival data and proposed two estimation methods: a semiparametric method based on Cox’s proportional hazards model and a parametric method based on a piecewise constant hazards model with an extension to competing risks. Using data of the Three-City (3C) cohort study, we found that approximately 9% of cases of stroke could be avoided using lipid-lowering drugs (statins or fibrates) in the elderly population. Our study shows that the PF can be estimated to evaluate the impact of beneficial drugs in observational cohort studies while taking potential confounding factors and competing risks into account.