Sólo una minoría de estudios sobre la demora diagnostica en el cáncer del tubo digestivo han analizado su influencia sobre la supervivencia, y los que lo han hecho muestran resultados discrepantes: una demora mayor se ha relacionado tanto con una peor como con una mejor supervivencia. Con el objetivo de analizar la influencia de la demora en la supervivencia del cáncer del tubo digestivo se ha analizado la información proviniente de dos estudios sobre la demora diagnostica en este tipo de cáncer se entrevistó mediante un cuestionario específico a los pacientes afectos de un cáncer sintomatico de esófago, estómago, colon y recto ingresados durante el periodo de inclusión (febrero 1987- febrero 1989 y junio 1991 - enero 1992) en el Hospital del Mar de Barcelona. El cuestionario recogía información sobre características sociodemográficas; antecedentes patólogicos personales y familiares; cronología de aparición de los síntomas; proceso asistencial hasta el ingreso y proceso asistencial hospitalario. La información sobre las características de la neoplasia (estadio tumoral, histología, etc.) Se recogió de los informes clínicos. Se realizó un seguimiento activo de los pacientes a través del registro de tumores del propio hospital. Para el análisis se han utilizado curvas de supervivencia y el modelo de los riesgos proporcionales de cox se han estudiado 251 pacientes afectos de: cáncer de esófago (n=31), estómago (n=70), colon (n=84) y recto (n=66). La edad media fue de 68 años, el 62.5% eran varones y su perfil socioeconómico era bajo (clases iv-v: 78%). La mediana del intervalo síntoma-diagnóstico (isd) fue de 122 días; no se observaron diferencias segun la localización de la neoplasia ni la extensión tumoral al diagnóstico. La mediana de supervivencia fue de 12.7 meses para el conjunto de pacientes. Esta fue diferente según la edad (<65 años: 20.2 meses, 66-75 años: 10.2 meses, 75 años: 8.9 meses; p=0.011); localización tumoral (esofago: 6.8 meses, estómago: 10 meses, colon: 18.7 meses, recto: 20.7 meses; p<0.001); el estadio en el momento del diagnóstico (local: 22.6 meses, regional: 16.7 meses, diseminado: 3 meses; p<0.001) y la forma de ingreso en el hospital (por urgencias: 8.2 meses, programado: 31 meses; p<0.001). No se observaron diferencias entre sexos, clase ocupacional, presencia de antecedentes oncológicos familiares, sintomatología inicial o importancia atribuida al primer síntoma. En los pacientes con un isd< 2.5 meses, entre 2.5 y 6 meses, 6-12 meses y 12 meses, la supervivencia mediana fue, respectivamente, de 12.6, 10.9, 7.6 y 19.5 meses (logrank p=0.356). El riesgo relativo (hr) no ajustado segun estas categorías de isd (categoría de referencia: isd<2.5 meses) muestra asi mismo una función en forma de u invertida: 1.17, 1.15 y 0.72 (p 0.05). El ajuste por el resto de variables relacionadas con la supervivencia (edad, localización y estadio tumoral, vía de ingreso y número de síntomas) no altero significativamente este resultado.

Els caràcters amb major importància econòmica en el sistema de producció de la raça Bruna dels Pirineus són: interval entre parts, prolificitat, longevitat de les vaques, supervivència del vedell fins a l'escorxador, pes al deslletament, creixement durant l'engreix i conformació de la canal. Dins d'aquests, la longevitat de les vaques es una qualitat desitjable, ja que la seva millora permetria disminuir els costos de reposició i augmentar el percentatge de vaques en edats més productives. La supervivència dels vedells fins al deslletament incrementa els ingressos per la venta dels vedells i redueix significativament els costos. L'objectiu d'aquest treball es l'estudi dels factors que afecten la longevitat de les vaques de carn de la raça Bruna dels Pirineus i la supervivència dels seus vedells fins al deslletament mitjançant tècniques d'anàlisi de supervivència. El primer capítol és una revisió bibliogràfica que dóna una visió general de la situació i l'evolució de les tècniques d'anàlisi de supervivència en la seva aplicació a la producció animal.El segon capítol és l'anàlisi dels factors que influeixen la longitud de la vida productiva i les taxes de reposició de les vaques. La mitjana de la longitud de la vida productiva és aproximadament de 9 anys, que implicaria una taxa de reposició anual del 11%. Utilitzant un model de riscos proporcionals, hem vist que la taxa de reforma diaria augmenta amb edats al primer part tardanes, dificultats de part creixents, pesos al naixement dels vedells molt grans, guanys de pes fins al deslletament dels vedells molt petits i intervals entre parts molt llargs. A més, aquest increment també depèn de la seqüència de valors per a la mateixa variable en els parts previs. Una major taxa d'eliminació diària incrementa les taxes de reposició anuals, encara que la pèrdua de productivitat al reduir-se el percentatge de vaques en edats més productives no és molt important. El tercer capítol s'ha dedicat a l'anàlisi dels factors genètics i ambientals que afecten la supervivència dels vedells fins al deslletament, que és del 96.9%. Usant un model de riscos proporcionals, hem vist que la taxa de mortalitat diària no és constant durant tota la lactació sinó dins d'uns d'intervals: es major les primeres dos setmanes, disminueix les dos següents i a partir del mes de vida es gairebé negligible. Aquesta taxa s'incrementa per als vedells nascuts en la segona part del període de parts (de principis de març a agost), fills de mares joves, amb dificultat de part alta i amb pes al naixement petit. En el pla genètic, malgrat que el valor estimat de la variància genètica additiva sota un model pare és relativament alta (0.3), l'heretabilitat del caràcter al deslletament és només del 0.037.Finalment, el quart capítol és una validació per simulació d'un mètode aproximat amb dos passos per estimar correlacions genètiques entre caràcters lineals i de supervivència per a la seva aplicació a l'avaluació genètica. En el primer pas s'estimen les variàncies additives i es fa l'avaluació genètica de cada caràcter per separat amb el model univariant ideal per obtenir els pseudo-registres per cada caràcter i els seus pesos. En el segon pas, aquests registres s'utilitzen en l'avaluació genètica conjunta de los tres caràcters mitjançant la utilització de models lineals i mètodes de tipus BLUP y REML en la valoració genètica i l'estimació dels components de variància. El promig de les correlacions genètiques i les precisions obtingudes de les dades simulades confirma la validesa del procediment per a estimar correlacions genètiques en un ampli ventall de situacions (diferents correlacions genètiques, heretabilitats i nivells de censura). / The most economically important traits in the production system of the Bruna dels Pirineus beef breed are: calving interval, prolificity, cow longevity, calf survival until sale, weaning weight, growth rate during fattening and carcass conformation. Within these, cow longevity is a desirable quality, because its improvement would allow to reduce the replacement costs and increase the percentage of cows in more productive ages. Calf survival up to weaning increases the incomes from calf sales and reduce significantly the costs. The aim of this work is to study the factors that afect longevity of Bruna dels Pirineus beef breed cows and survival up to weaning of its calves using survival analysis techniques. The first chapter is a bibliographic revision that gives a general view of the situation and evolution of survival analysis techniques in its application to animal production. The second chapter is the analysis of factors that influence cow´s length of productive life and replacement rates. The average length of productive life is approximatelly of 9 years, which implies an annual replacement rate of 11%. Using a proportional hazard model, we have observed that the daily culling rate increases with late ages at first calving, increasing calving difficulties, very large calf birth weights, very small weight gains until weaning and very long calving intervals. Furthermore, this increase also depends on the sequence of values of the variable in previous calvings. A higher daily culling rate increases the annual replacement rates, in spite of the loss in productivity by reducing the percentage of cows in more productive ages is not very important. The third chapter analyses the genetic and environmental factors that afect calf survival up to weaning, which is 96.9%. Using a proportional hazard model, we have observed that the daily mortality rate is not constant during all the lactation but within intervals: is higher during the first to weeks, diminishes the next two weeks and after the first month of life is nearly depreciable. This rate increases for calf born in the second part of the calving period (from the beginning of march to august), born from young cows, with high calving difficulty and small birth weight. From a genetic point of view, despite the additive sire variance is relativelly high (0.3), the heritability of the trait at weaning is only 0.037.Finally, the fourth chapter is a validation via simulation of an approximate two-step approach to estimate genetic correlations between survival and linear traits for its aplication to genetic evaluation. In the first step, additive variances are estimated and a genetic evaluation is done separatelly for each trait with its ideal univariate model to obtain the pseudo-record for each animal and its weight. In the second step, these pseudo-records are used in the joint genetic evaluation of all traits using linear models and BLUP and REML methods in the genetic evaluation and the variance components estimation. The mean of the genetic correlations and accuracies obtained in simulated data confirmed the suitability of the approach to estimate genetic correlations in a wide range of situations (different genetic correlations, heritabilities and censoring levels).

La necesidad del análisis de supervivencia aparece cuando necesitamos estudiar las propiedades estadísticas de una variable que describe el tiempo hasta que ocurre un evento único. En algunas ocasiones, podemos observar que el evento de interés ocurre repetidamente en un mismo individuo, como puede ser el caso de un paciente diagnosticado de cáncer que recae a lo largo del tiempo o cuando una persona es reingresada repetidas veces en un hospital. En este caso hablamos de análisis de supervivencia con eventos recurrentes. La naturaleza recurrente de los eventos hace necesario el uso de otras técnicas distintas a aquellas que utilizamos cuando analizamos tiempos de supervivencia para un evento único. En esta tesis, tratamos este tipo de análisis principalmente motivados por dos estudios en investigación en cáncer que fueron creados especialmente para este trabajo. Uno de ellos hace referencia a un estudio sobre readmisiones hospitalarias en pacientes diagnosticados con cáncer colorectal, mientras que el otro hace referencia a pacientes diagnosticados con linfomas no Hodgkinianos. Este último estudio es especialmente relevante ya que incluimos información sobre el efecto del tratamiento después de las recaídas y algunos autores han mostrado la necesidad de desarrollar un modelo específico para pacientes que presentan este tipo de enfermedades. Nuestra contribución al análisis univariante es proponer un método para construir intervalos de confianza para la mediana de supervivencia en el caso de eventos recurrentes. Para ello, hemos utilizado dos aproximaciones. Una de ellas se basa en las varianzas asintóticas derivadas de dos estimadores existentes de la función de supervivencia, mientras que el otro utiliza técnicas de remuestreo. Esta última aproximación es útil ya que uno de los estimadores utilizados todavía no tiene una forma cerrada para su varianza. La nueva contribución de este trabajo es el estudio de cómo hacer remuestreo en la presencia de datos con eventos recurrentes que aparecen de un esquema conocido como --sum-quota accrual" y la informatividad del mecanismo de censura por la derecha que presentan este tipo de datos. Demostramos la convergencia d bil y los intervalos de confianza asintóticos se construyen utilizando dicho resultado. Por otro lado, el análisis multivariante trata el problema de cómo incorporar más de una covariable en el análisis. En problemas con eventos recurrentes, también necesitamos tener en cuenta que además de las covariables, la hetereogeneidad, el número de ocurrencias, o especialmente, el efecto de las intervenciones después de las reocurrencias puede modificar la probabilidad de observar un nuevo evento en un paciente. Este último punto es muy importante ya que todavía no se ha tenido en cuenta en estudios biomédicos. Para tratar este problema, hemos basado nuestro trabajo en un nuevo modelo para eventos recurrentes propuesto por Peña y Hollander, 2004. Nuestra contribución a este punto es la adaptación de las recaídas en cáncer utilizando este modelo en el que el efecto de las intervenciones se representa mediante un proceso llamado --edad efectiva' que actúa sobre la función de riesgo basal. Hemos llamado a este modelo modelo dinámico de cáncer (--dynamic cancer model'). También tratamos el problema de la estimación de parámetros de la clase general de modelos para eventos recurrentes propuesta por Peña y Hollander donde el modelo dinámico de cáncer se puede ver como un caso especial de este modelo general. Hemos desarrollado dos aproximaciones. La primera se basa en inferencia semiparamétrica, donde la función de riesgo basal se especifica de forma no paramétrica y usamos el algoritmo EM. La segunda es una aproximación basada en verosimilitud penalizada donde adoptamos dos estrategias diferentes. Una de ellas se basa en penalizar la verosimilitud parcial donde la penalización recae en los coeficientes de regresión. La segunda penaliza la verosimilitud completa y da una estimación no paramétrica de la función de riesgo basal utilizando un estimador continuo. La solución se aproxima utilizando splines. La principal ventaja de este método es que podemos obtener fácilmente una estimación suave de la función de riesgo así como una estimación de la varianza de la varianza de la fragilidad, mientras que con las otras aproximaciones esto no es posible. Además este último método presenta un coste computacional bastante más bajo que los otros. Los resultados obtenidos con datos reales, indican que la flexibilidad de este modelo es una garantía para analizar datos de pacientes que recaen a lo largo del tiempo y que son intervenidos después de las recaídas tumorales.El aspecto computacional es otra de las contribuciones importantes de esta tesis al campo de los eventos recurrentes. Hemos desarrollado tres paquete de R llamados survrec, gcmrec y frailtypack que están accesibles en CRAN, http://www.r-project.org/. Estos paquetes permiten al usuario calcular la mediana de supervivencia y sus intervalos de confianza, estimar los par metros del modelo de Peña y Hollander (en particular el modelo dinámico de cáncer) utilizando el algoritmo EM y la verosimilitud penalizada, respectivamente. / Survival analysis arises when we are interested in studying statistical properties of a variable which describes the time to a single event. In some situations, we may observe that the event of interest occurs repeatedly in the same individual, such as when a patient diagnosed with cancer tends to relapse over time or when a person is repeatedly readmitted in a hospital. In this case we speak about survival analysis with recurrent events. Recurrent nature of events makes necessary to use other techniques from those used when we analyze survival times from one single event. In this dissertation we deal with this type of analysis mainly motivatedby two studies on cancer research that were created specially for this research. One of them belongs to a study on hospital readmissions in patients diagnosed with colorectal cancer, while the other one deals with patients diagnosed with non-Hodgkin's lymphoma. This last study is mainly relevant since we include information about the effect of treatment after relapses and some authors have stated the needed of developing a specific model for relapsing patients in cancer settings.Our first contribution to univariate analysis is to propose a method to construct confidence intervals for the median survival time in the case of recurrent event settings. Two different approaches are developed. One of them is based on asymptotic variances derived from two existing estimators of survival function, while the other one uses bootstrap techniques. This last approach is useful since one of the estimators used, does not have any closed form for its variance yet. The new contribution to this work is the examination of the question of how to do bootstrapping in the presence of recurrent event data arising from a sum-quota accrual scheme and informativeness of right censoring mechanism. Weak convergence is proved and asymptotic confidence intervals are built to according this result. On the other hand, multivariate analysis addresses the problem of how incorporate more than one covariate in the analysis. In recurrent event settings, we also need to take into account that apart from covariates, the heterogeneity, the number of occurrences or specially, the effect of interventions after re occurrences may modify the probability of observing a new event in a patient. This last point is a very important one since it has not been taken into consideration in biomedical studies yet. To address this problem, we base our work on a new model for recurrent events proposed by Peña and Hollander. Our contribution to this topic is to accommodate the situation of cancer relapses to this model model in which the effect of interventions is represented by an effective age process acting on the baseline hazard function. We call this model dynamic cancer model.We also address the problem of estimating parameters of the general class of models for recurrent events proposed by Peña and Hollander, 2004, where the dynamic cancer model may be seen as a special case of this general model. Two general approaches are developed. First approach is based on semiparametric inference, where a baseline hazard function is nonparametrically specified and uses the EM algorithm. The second one is a penalized likelihood approach where two different strategies are adopted. One of them is based on penalizing the partial likelihood where the penalization bears on a regression coefficient. The second penalized approach penalized full likelihood, and it gives a non parametric estimation of the baseline hazard function using a continuous estimator. The solution is then approximated using splines. The main advantage of this method is that we caneasily obtain smooth estimates of the hazard function and an estimation of the variance of frailty variance, while in the other approaches this is not possible. In addition, this last approach has a quite less computational cost than the other ones. The results obtained using dynamic cancer model in real data sets, indicate that the flexibility of this method provides a safeguard for analyzing data where patients relapse over time and interventions are performed after tumoral reoccurrences.Computational issue is another important contribution of this work to recurrent event settings. We have developed three R packages called survrec, gcmrec, and frailtypack that are available at CRAN, http://www.r-project.org/. These packages allow users to compute median survival time and their confidence intervals, to estimate the parameters involved in the Peña and Hollander's model (in particular in the dynamic cancer model) using EM algorithm, and to estimate this parameters using penalized approach, respectively.

Introducció: La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) produeix un deteriorament important de la qualitat de vida, per una baixa capacitat per a realitzar les activitats de la vida diària. La rehabilitació respiratòria (RR) ha demostrat millorar la capacitat per a realitzar aquestes activitats. No es coneix quant temps es mantenen aquests beneficis obtinguts inicialment després d'un programa de RR ni si la RR és capaç de millorar-ne la supervivència en els pacients amb MPOC. Tampoc coneixem quina és la variable que permet predir millor el pronòstic vital d'aquests malalts.Objectius: 1) a. Avaluar si la RR pot millorar la supervivència, b. Avaluar quines variables poden predir-la millor. 2) Avaluar fins quan es mantenen els efectes inicialment aconseguits després d'un programa de RR.Pacients i mètodes: Es van reclutar de forma consecutiva 60 pacients aleatoritzats en dos grups: un grup control (GC), que va seguir el tractament mèdic habitual, i un grup que va entrar en un programa de RR de 6 mesos de durada i 6 mesos de manteniment (GR). Ambdós grups van venir al nostre centre per a dur a terme les avaluacions inicial i anuals, i es van seguir durant un període de 7 anys o fins a la seva defunció.Les variables que es van enregistrar van ser: edat, talla, pes, hàbit tabàquic, proves funcionals respiratòries: espirometria pre i postbroncodilatador, volums estàtics, capacitat de difusió, pressions respiratòries màximes, ventilació voluntària màxima i gasos arterials, proves d'esforç màxim amb un cicloergòmetre i submàxim amb la prova dels 6 minuts de la marxa (6MWT) i es va administrar el qüestionari de la malaltia respiratòria crònica (CRQ). Resultats: La supervivència global va ser del 53% (44% pel GC i 61% el GR). Aquestes diferències no varen resultar estadísticament significatives. Es va fer una anàlisi de supervivència entre grups prenent com a esdeveniment final la mort per insuficiència respiratòria. En aquest cas, però, tampoc es van trobar diferències significatives entre grups. Pel que fa a la variable que millor ens podia predir la supervivència d'aquests malalts, van ser les de la prova d'esforç màxim i més concretament la ventilació minut màxima (VEmax) assolida en la prova. Aquells individus que aconseguien una VEmax 38 L/min la supervivència era del 80%. Pel que fa al comportament de les variables les proves de funció pulmonar no van millorar després del programa, la prova d'esforç màxim va millorar el primer any i després els efectes es van perdre. En la prova dels 6MWT els efectes es van observar fins als 5 anys. Les àrees de dispnea i fatiga del CRQ van mantenir els efectes fins a un any després del programa i les àrees emocional i de control de la malaltia, els efectes sols van ser palesos al finalitzar el programa i el següent any ja no es van observar.Conclusions: La RR no va demostrar millorar la supervivència dels malalts amb MPOC. Les variables que millor podien predir la supervivència als 7 anys van ser les relacionades amb la prova d'esforç màxim. La RR va demostrar millorar les variables de qualitat de vida i de proves d'esforç màxim i submàxim, però aquests efectes es van perdre més o menys ràpidament en funció de la variable analitzada. / Introduction: The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) produces an important impair on the quality of life. The pulmonary rehabilitation (PR) has shown an improvement in the exercise capacity. It's unknown how long the benefits of PR are maintained and we didn't know either what is the variable which let us to predict the vital prognostic in COPD.Aims: 1) To evaluate if PR can improve the survival in COPD and To analyze which are the variables that can better predict this survival.2) To evaluate how long the effects of PR are maintained.Patients and methods: 60 consecutive patients with COPD were recruited and randomized in two groups: a control group (CG) who followed the usual medical treatment and a rehabilitation group (RG) who also entered in a PR program. Both groups came up to hospital in order to carry out the initial and consecutive annual evaluations. The patients were followed during 7 years or until the date of death.The variables examined were: age, height, weight, tabbacco, functional respiratory test: basal spirometry and postbronchodilator, static volumes, diffusion capacity, maximal respiratory pressures, maximal voluntary ventilation and arterial gases, maximal effort test with a cicloergometer and submaximal effort test with the 6 minute walking test (6MWT), and in order to asses the quality of life, the chronic respiratory questionnaire (CRQ) was run.Results: The global survival was about 53% (44% in CG and 61% in RG). This difference between both groups wasn't statistically significant. We also analyzed the survival between groups taking as the last event the death caused by respiratory failure. There were not differences statistically significant neither. The best predictor factor was the maximal effort test, to be precisely the maximal minute ventilation (VEmax) achieved in this test. The patients who achieved a value of VEmax lower than 30 L/min the survival after 7 years was 20% and those patients who achieved a value of VEmax higher than 38 L/min this survival was above 80%.Regarding the PR effects maintenance the functional respiratory test didn't improve after program. The maximal effort test only improved the first year and then the effects were lost. We detected differences between groups in the 6MWT until 5 years. The dyspnea and fatigue domains achieved benefits until one year post program and emotional and mastery domains only at the end of the program and then the effects were lost.Conclusions: The PR didn't improve the survival to the patients with COPD. The best variables to predict the survival after 7 years were related to maximal effort test. The PR improved the quality of life, maximal and submaximal effort test, but these gained effects were lost quicker or slower depending on the variable analyzed.

Introducción: Se estima que en el año 2000 se diagnosticaron más de 10 millones de cánceres colorectales en el mundo y más de 6 millones murieron por esta causa. En Europa se ha observado un aumento de la incidencia desde los años 60 así como una mejora de la supervivencia. En su etiología, además de una causa genética, se ha evidenciado el estilo de vida occidentalizado y, dentro de él, la dieta como principal factor ambiental. Está en debate la mejor estrategia de cribado a nivel poblacional para este cáncer. El tratamiento de elección es la cirugía. Desde 1990 está demostrado el beneficio de la quimioterapia y radioterapia adyuvantes. Asimismo, la poliquimioterapia en la enfermedad avanzada aumenta la supervivencia. Objetivo:Conocer la incidencia y la supervivencia poblacional del cáncer colorectal en Tarragona por género, edad, sublocalización, histología y estadio.Estudiar la evolución temporal de estos indicadores.Comparar los resultados obtenidos con los de otros registros de cáncer de base poblacional.Construir un patrón epidemiológico del cáncer colorectal para la provinvia de Tarragona.Material y métodos:Se trata de un estudio epidemiológico poblacional descriptivo del cáncer colorectal a partir de la información del Registro de Cáncer de Tarragona desde el año 1980 al 1998. Se estiman las tasas de incidencia brutas, ajustadas por edad a la población mundial estándar, truncadas y acumuladas así como las tasas específicas por edad, global y por género, edad, sublocalización, histología y estadio. Se realiza un análisis de la tendencia temporal utilizando los modelos de regresión de Poisson y de Join Point, y se estiman los porcentajes anuales de cambio y su significación estadística.En cuanto a la supervivencia, se calcula la supervivencia observada global (método no paramétrico de Kaplan y Meier) y la supervivencia relativa global (método de Ederer) por género, edad, sublocalización, histología y estadio. Se determina la asociación de diversas variables con el tiempo de supervivencia utilizando el método de riesgos proporcionales de Cox, y se estudia la evolución de la supervivencia desde 1985 hasta 1998 por períodos. Los resultados de incidencia se han comparado con los publicados por diferentes registros de cáncer de todo el mundo y los de supervivencia con los de registros europeos.Resultados:La tasa bruta de incidencia es de 56,5 para ambos géneros juntos. Las tasas ajustadas son de 61,7 en hombres y 51,3 en mujeres. Las sublocalizaciones por orden de frecuencia son: recto, colon izquierdo y colon derecho en hombres, y colon izquierdo, colon derecho y recto en mujeres. La distribución porcentual por estadios (clasificación de Dukes) es: A 13%, B 27%, C 27% y D 22%. La incidencia ha aumentado un 3,3% anual en hombres y un 2,5% anual en mujeres de forma constante a lo largo de todo en período. El cáncer de colon derecho es el que más aumenta en hombres (6,5% anual) y en mujeres (5,2% anual).La supervivencia observada a 5 años es de 40,4% y la relativa de 49,0% (47,6% en hombres y 50,7% en mujeres). Por edades, las supervivencias relativas a 5 años son: 60% entre los de 35 y 54 años, 53% entre los de 55 y 74 años, y 45% en los mayores de 74 años. Por estadios, la supervivencia a 5 años es: A 90%, B 68%, C 47% y D 3%. El estadio es el factor pronóstico más importante, delante de la edad. La supervivencia relativa a 5 años pasó de 42% entre los casos diagnosticados en el periodo 1985-89 a 49% en el periodo 1990-94.Conclusiones:En Tarragona el cáncer colorectal es el cáncer más frecuente en ambos géneros juntos y presenta una incidencia media-baja con respecto a otros registros de Europa pero con una tendencia rápidamente ascendente y continua, muy probablemente debida a la adopción de un estilo de vida occidentalizado y, sobre todo, al cambio de la dieta. Las tasas de supervivencia alcanzadas se pueden considerar medio-altas en el contexto europeo, y han aumentado de forma similar a la de la mayoría de países de Europa. / Introduction: It was estimated, for year 2000, that more than ten million people would be diagnosed of colorectal cancers in the world and more than six million people would die of it. In Europe, the incidence of colorectal cancer has been growing since 1960 and the survival has also improved. In its etiology, next to a genetic base, is the westernized way of life the most important factor (mainly a diet rich in proteins and fats and poor in fruits and vegetables). The adenoma is the precancerous lesion. There's controversy about the best population screening strategy for this cancer. The standard treatment is surgery. Since 1990, is the benefit of adjuvant therapies (chemotherapy and radiotherapie) confirmed. Also, the polichemotherapie has shown a survival benefit for the patients with advanced disease. Objetives:To know the incidence and survival, at a population level, of colorectal cancer in Tarragona according to gender, age, subsite of origin, histology and stage. To study the temporal trends of these sanitary indicators: incidence and survival.To compare our results with the results of other population-based cancer registries of the world.To describe an epidemiological pattern for colorectal cancer in Tarragona.Methods:Descriptive epidemiological study of colorectal cancer in Tarragona between 1980 and 1998. The data come from the population-based Cancer Registry of Tarragona. Incidence rates: normal, rates and standard rates, adjusted to the world population (Segi, 1950) have been calculated, according to gender, age, subsite of origin, histology and stage. For the temporal trends study (1980-1998) we used the Poisson model and the joinpoint model and calculated the anual percentage of change for each category. The data have been compared with the data of other registries published in Cancer Incidence Five Continents.Survival rates: observed survival rate (Kaplan and Meier model) and relative survival rate (Ederer model) have been calculated, according to gender, age, subsite of origin, histology and stage. The Cox model was uded to study the association between the different variables and the time of survival for the years 1996 and 1997. A study of the evolution of survival rates was also made (1985-1998). The data have been compared with the data of other registries published in EUROCARE-3 and the data of the SEER Programm in USA..Resultados:The normal incidence rate is 56,5 cases/100.000 inhabitants*year for both genders together. The adjusted incidence rate is 61,7 for men and 51,3 for women. The most frequent subsite of origin is left colon cancer. After this comes rectal cancer and right colon cancer. The distribution according to stages (Dukes classification) is: A (13%), B (27%), C (27%), D (22%). The incidence rates have grown 3,3% each year in men and 2,5% in women. The trend is constant between 1980 and 1998. The subsite of origin with a fastest growth is right colon cancer (6,5% in men and 5,2% in women). The 5-years observed survival rate is 40,4% and the 5-year relative survival rate is 49%. According to age-groups, the 5-year relative survival rates are: 60% for people between 35-55 years old; 53% for the ones between 55-75 years old and 45% for the people older than 74 years old. According to stages, the 5-year relative survival rates are: A (90%), B (68%), C (47%) and D (3%). The stage is the most important prognostic factor, next to the age. Between 1985 and 1994 the 5-year relative survival rate has improved from 42% to 49%.Conclusions:Colorectal cancer is the most frequent cancer in Tarragona for both genders together and the incidence rates are in the average in comparison to other European countries. The incidence has grown fast and constant. The cause of this change is probably the most westernized way of life with the time (for example: the changes in the diet). The survival rates are also in the average of the European countries and have grow from 1985 till 1994, like in the other countries, probably because of improvements in the therapies.

Aquesta tesi s'emmarca en l'anàlisi de la supervivència. A la primera part es proposa una metodologia per estimar els coeficients d'un model lineal amb censura a la resposta i error de mesura a les covariants. Es proposa un estimador consistent que combina les metodologies per estimar models lineals de resposta censurada i, les utilitzades per als models amb variables explicatives mesurades amb error. Els errors estàndard de l'estimador es calculen numèricament mitjançant bootstrap. Algunes simulacions mostren les propietats de l'estimador.A la segona part s'analitzen històries laborals espanyoles. Hi ha tres tipus d'episodis: de treball autònom, per compte d'altri i sense treballar. Es duen a terme els següents estudis: estimació no paramètrica de la funció de supervivència pels diferents episodis; anàlisi de la durada del primer episodi de la història laboral; models de competing risk per a cada tipus d'episodis; i una anàlisi longitudinal dels cinc primers episodis tractats conjuntament. / This thesis is about survival analysis. The first part is focused on linear regression models with a censored dependent variable and, the explanatory variable contaminated with measurement error. A methodology which produces consistent estimates of the regression coefficients is proposed. It combines the procedures for fitting linear models with censoring and, the estimation methods for linear models with measurement error. Standard errors of the estimator are computed using the bootstrap method. The performance of the estimator is evaluated by Monte Carlo studies.The second part analyzes data about Spanish labor market histories. We study the duration of three types of labor spells (self-employment, wage-earner and non-working). We carry out several analyses: non-parametric approaches of the survival functions for several sets of spells a standard duration analysis for the first spells of the labor history a competing risk analysis for each type of spell; and a longitudinal analysis for the five early spells of the labor histories.

Els estudis de supervivència s'interessen pel temps que passa des de l'inici de l'estudi (diagnòstic de la malaltia, inici del tractament,...) fins que es produeix l'esdeveniment d'interès (mort, curació, millora,...). No obstant això, moltes vegades aquest esdeveniment s'observa més d'una vegada en un mateix individu durant el període de seguiment (dades de supervivència multivariant). En aquest cas, és necessari utilitzar una metodologia diferent a la utilitzada en l'anàlisi de supervivència estàndard. El principal problema que l'estudi d'aquest tipus de dades comporta és que les observacions poden no ser independents. Fins ara, aquest problema s'ha solucionat de dues maneres diferents en funció de la variable dependent. Si aquesta variable segueix una distribució de la família exponencial s'utilitzen els models lineals generalitzats mixtes (GLMM); i si aquesta variable és el temps, variable amb una distribució de probabilitat no pertanyent a aquesta família, s'utilitza l'anàlisi de supervivència multivariant. El que es pretén en aquesta tesis és unificar aquests dos enfocs, és a dir, utilitzar una variable dependent que sigui el temps amb agrupacions d'individus o d'observacions, a partir d'un GLMM, amb la finalitat d'introduir nous mètodes pel tractament d'aquest tipus de dades. / Survival research is interested in the time that passes from the beginning of the study until the event of interest occurs. However, it is very common to find individuals who experience this event more than once during the period of study. In this case, a different methodology needs to be used to that of the standard univariate survival analysis.In this case, the duration between recurrences could be correlated due to the presence of unobserved individual factors. This type of event is normally dealt with by introducing individual random effects in the model, resulting in a multivariate model. The random effects represent the individual "frailty" and the variance of these effects measures the unobserved heterogeneity between individuals. Until recently, the most common way of dealing with this type of situation in survival analysis was by using marginal models such as the robust covariance matrix estimation in the Andersen-Gill approximation; the Wei, Lin and Weissfeld method or the Prentice, Williams and Peterson method; or using the conditional models such as the frailty models (EM algorhthym). The aim of this study is to model multivariate survival data, based on generalised linear mixed models (GLMM).

The high variability in the recruitment of marine fishes is probably explained by small fluctuations in the mortality rates of early developmental stages. A popular proxy for the potential mortality of fish larvae is the study of nutritional condition (or simply "condition"). According to the growth-mortality hypothesis, a lowered condition has a high associated probability of total mortality.This thesis offers new information on several aspects of nutritional condition and growth indices, by working on two main lines: 1) Laboratory Studies: Three main types of condition indices were investigated in larvae of a well-known laboratory-reared species (sea bass Dicentrarchus labrax). Acknowledging for the species-specificity of condition indices, this experimental Chapter was devoted to the study of various properties of morphometric, histological and biochemical indices, in response to several feeding schemes. Also, effort was placed in the improvement of some of the indices and the study of their relationship with survival in the laboratory.In the last Section of this Chapter (comparative analysis), a model to relate potential survival with the different indices is proposed. 2) Field Studies: the relationships between environmental variables, nutritional status and growth of Sardina pilchardus (Walbaum 1972) larvae in an area of the Catalan Sea (NW Mediterranean) were studied. Pilchard is the most abundant commercial pelagic fish species in the NW Med. Despite its economic importance and the known decline of the stock since 1993, the studies on possible links between environmental conditions and pilchard early life history are hardly developed in this area.The field studies were based on three oceanographic cruises conducted in November 1998, February 1999 and November 1999. Firstly, biotic and abiotic environmental variables were related to larval distribution, abundance and size-structure. Secondly, the nutritional condition and growth was studied in two of the cruises. Environmental variables considered at each station included potential food, fluorescence, temperature, salinity and the maximum Brünt-Väisälä frequency. Long-term growth was analysed through otolith analyses and muscle fibre growth patterns. Condition was studied through hystological an biochemical (protein ad RNA/DNA ratios) indices. The possible effect of environmental variables on potential survival is discussed.The main conclusions of the thesis were: LABORATORY STUDIES1)Morphometric indices proved useful in distinguishing the shape of larvae subjected to differing feeding conditions. This was done through multivariate analysis on variables from which the effect of size had been completely removed, whilst incorporating the information on allometry. 2)The quantitative determination of muscle fibre separation (MFS) showed to be the best histological method (within those tested) to detect a suboptimal nutritional state. 3)The RNA/DNA ratio is more appropriate in detecting a nutritional deficiency in post-flexion than in pre-flexion larvae. 4)Within the biochemical indices studied in post-flexion larvae subjected to a short-term food deprivation and re-feeding, the RNA/DNA and the LDH/DNA ratios are considered particularly useful.5)In post-flexion larvae subjected to 2 days of fast, the cell proliferation rate measured in the muscle was significantly lower than in Fed larvae. This was not observed in the brain, which is more conservative to the food withdrawal. 6)The comparison of morphometric, histological and biochemical indices shows that, in pre-flexion larvae, the quantitative determination of muscle fibre separation is the index that soonest detects the effect of food deprivation. For the same age-range, the RNA/DNA yields the maximum correct discrimination percentage (100%). In this study, the MFS was the condition index that held the best correspondence with larval mortality. 7)The larval susceptibility to mortality at sea may be more related to those deficiencies that involve organs or tissues that are of crucial importance for feeding behaviour, escape response or maintenance of floatability, like the muscle. It is here proposed an scheme of how indices could be weighted in order to relate them with survival potential. FIELD STUDIES8)In November 1998, certain environmental characteristics were found to be positively associated with nutritional condition of S.pilchardus, measured through histological and RNA/DNA indices. These areas can be characterised by an optimum "environmental window" defined by temperature values under 19ºC, values of the Brunt-Väissälä (B-V) water stability index under 0.8 cycles h-1 and values of potential food abundance over 4.5 nauplii l-1 and 5.5 individuals l-1 of the rest of the microzooplankton. The variables that best related to larval condition were the B-V index and the amount of potential food. Moreover, the larval abundance was higher in those areas. Therefore, it is considered that larval survival would be enhanced in these areas. 9)In February 1999 the eggs and larval abundance was lower than in November 1998. 10)The long-term growth studied through otolith analyses suggests that larval growth was enhanced in November 1998 with respect to February 1999. This result was confirmed by the analysis of the muscle fibre growth patterns. Condition was also better in November 1998, although the February data were less clear. 11)The measures of growth and condition showed a general coincident pattern. The analysis of muscle growth patterns suggests that in pilchard larvae growth is hypertrophic until 6-7 mm SL, becoming hyperplastic at least until 13.5 mm SL. Within the histological measures studied, the MFS was the most informative. The RNA/DNA appeared more useful in larvae over 8-10 mm SL.12)The amount of larvae in the November 1998 and February 1999 cruises was anomalously low for the time of the year. Hydrographic conditions during both cruises were highly unusual, exhibiting high stratification in November and an inverted salinity pattern in February. The presence of a mesoscale anticyclonic eddy of new AW, that remained in the area from October 1998 to February 1999, is thought to account for the unusual hydrographic conditions and the low numbers of eggs and larvae in some areas. 13)Overall, the data on larval abundance, nutritional condition and environmental characteristics suggest that the spawning season autumn 1998-winter 1999 was characterised by a low larval production of this species. It is concluded, from the joint interpretation of all data, that putative larval survival would be the result of a reduced spawning and nutritional condition in some areas and periods, and a reduced growth in the winter cruise.

Aquesta tesi avalua l'existència de diferencies per gènere en la relació entre discapacitat i mortalitat, i aspectes metodològics en l'anàlisi de supervivènciad'estudis de gent gran. Es van utilitzar les dades provinents d'una cohort de 1.315 subjectes amb edats superiors o iguals a 65 anys que van ser seguits durant un periode de 8 anys. La discapacitat es va mesurar mitjançant la capacitat que declarava l'individu per dur a terme activitats de la vida diària bàsiques. La discapacitat va evolucionar al llarg del temps empitjorant amb l'edat, però una proporció no menyspreable va ser capaç de recuperar-se. Es van observar diferències per gènere en l'evolució de la discapacitat: les dones tenien més dificultats en recuperar la seva capacitat funcional un cop esdevenien discapacitades. La força de l'associació entre la discapacitat i la mortalitat disminuia a edats avançades. Es van trobar diferencies per sexe: les dones depenents mostraven un risc de morir més alt que el homes depenents. Polítiques de salut dirigides a dones discapacitades haurien de ser implementades degut a la proporció més elevada de dones discapacitades, la probabilitat menor que tenen de recuperar la capacitat funcional, i el risc de morir més elevat que presenten comparat amb homes dicapacitats. / This thesis evaluates the existence of gender differences in the relationship between disability and mortality, as well as methodological aspects of the survival analysis for elderly studies. Data from a cohort of 1,315 subjects aged 65 years and older followed-up 8 years was used. Disability was assessed by self-reported difficulty to perform basic activities of daily living. Disability evolved over time worsening with age, but a non-negligible proportion was able to recover. There were gender differences in the evolution of disability: women were less able to regain functional capacity once they become disabled. The strength of the association between disability and mortality decreased in the older ages. But differences by gender were found: dependent elderly women showed a higher risk of dying compared to dependent men. Health policies focusing on disabled women should be implemented, due to the higher proportion of disabled women, the lower probability of regaining functional capacity, and their higher risk of dying compared to disabled men.

Objectius: determinar si la demora diagnòstica o terapèutica influeix en la supervivència o en l'estadi del càncer colorectal (CCR), identificar els factors que fan que es consulti al metge davant la presència de símptomes de CCR. Doble abordatge metodològic: revisió sistemàtica amb metaanàlisi i investigació qualitativa. Resultats: S'han identificat 40 publicacions sobre supervivència i 50 sobre estadi. S'exclogueren 14 i 13 estudis respectivament perquè utilitzaven mostres molt restrictives. Dels 26 de supervivència restants, a 20 no hi havia associació. El metaanàlisi de supervivència es va fer amb 8, RR: 0,92 (IC 95%: 0,87-0,97). Dels 38 estudis d'estadi, a 26 no hi havia associació. El metaanàlisi d'estadi es va fer amb 16, OR: 0,98 (IC 95%: 0,76-1,25). Quan s'examinaren colon i recte per separat, s'observaren associacions no significatives en sentit contrari. Els factors que fan que una persona amb símptomes de CCR consulti al metge estan relacionats amb el gènere. / Objetivos: Determinar si la demora diagnóstica o terapéutica influye en la supervivencia o en el estadio del cáncer colorectal (CCR) (objetivos 1 y 2), conocer la interpretación que las personas hacen ante los primeros síntomas de CCR, identificar los factores que desencadenan la consulta al médico y describir el proceso diagnóstico del CCR desde el punto de vista de las personas que lo padecen (objetivos 3, 4 y 5). Doble abordaje metodológico: revisió sistemàtica con metaanálisis (objetivos 1 y 2) y investigación cualitativa (objetivos 3, 4 y 5). Resultados: Se han identificado 40 publicaciones sobre demora y supervivencia y 50 sobre demora y estadio. Se han excluido 14 y 13 estudios por utilizar muestras excesivamente restringidas. De los 26 estudios de supervivencia restantes, en 20 no se observó asociación, en 4 la demora fue un factor protector de la supervivencia y en 2 un factor de riesgo. El metaanálisis de supervivència se pudo realizar con 8 estudios y se obtuvo un RR de 0,92 (IC 95%: 0,87-0,97). De los 38 estudios de estadio restantens, en 26 no se observó asociación, en 4 la demora fue un factor protector y en 7 un factor de riesgo. El metaanálisis de estadio se pudo hacer con 16 estudios y se obtuvo una OR de 0,98 (IC 95%: 0,76-1,25). Cuando se examinaron colon y recto por separado, se observaron asociaciones no significativas en sentido contrario. En definitiva, no parece existir asociación entre demora y supervivencia o demora y estadio en el CCR, pero es necesario estudiar más el tema considerando colon y recto por separado. Los primeros síntomas del CCR se atribuyen a procesos banales. El hecho de que la persona se encuentre bien hace que de poca importancia a los síntomas. Los factores que hacen que una persona con síntomas de CCR consulte al médico están relacionados con el género. Mientras que las mujeres cercanas son un desencadenante directo de consulta en los hombres, las mujeres no suelen mencionar su problema de salud a la familia hasta que no han consultado al médico. El tiempo de espera para la realización de una colonoscopia es vivido como largo.