Le sujet de ce travail de thèse est l’application de la méthode de caractéristiques longues (MOC) pour résoudre l’équation du transport des neutrons pour des géométries à trois dimensions extrudées. Les avantages du MOC sont sa précision et son adaptabilité, le point faible était la quantité de ressources de calcul requises. Ce problème est même plus important pour des géométries à trois dimensions ou le nombre d’inconnues du problème est de l’ordre de la centaine de millions pour des calculs d’assemblage.La première partie de la recherche a été dédiée au développement des techniques optimisées pour le traçage et la reconstruction à-la-volé des trajectoires. Ces méthodes profitent des régularités des géométries extrudées et ont permis une forte réduction de l’empreinte mémoire et une réduction des temps de calcul. La convergence du schéma itératif a été accélérée par un opérateur de transport dégradé (DPN) qui est utilisé pour initialiser les inconnues de l’algorithme itératif and pour la solution du problème synthétique au cours des itérations MOC. Les algorithmes pour la construction et la solution des opérateurs MOC et DPN ont été accélérés en utilisant des méthodes de parallélisation à mémoire partagée qui sont le plus adaptés pour des machines de bureau et pour des clusters de calcul. Une partie importante de cette recherche a été dédiée à l’implémentation des méthodes d’équilibrage la charge pour améliorer l’efficacité du parallélisme. La convergence des formules de quadrature pour des cas 3D extrudé a aussi été explorée. Certaines formules profitent de couts négligeables du traitement des directions azimutales et de la direction verticale pour accélérer l’algorithme. La validation de l’algorithme du MOC a été faite par des comparaisons avec une solution de référence calculée par un solveur Monte Carlo avec traitement continu de l’énergie. Pour cette comparaison on propose un couplage entre le MOC et la méthode des Sous-Groupes pour prendre en compte les effets des résonances des sections efficaces. Le calcul complet d’un assemblage de réacteur rapide avec interface fertile/fissile nécessite 2 heures d’exécution avec des erreurs de quelque pcm par rapport à la solution de référence.On propose aussi une approximation d’ordre supérieur du MOC basée sur une expansion axiale polynomiale du flux dans chaque maille. Cette méthode permet une réduction du nombre de mailles (et d’inconnues) tout en gardant la même précision.Toutes les méthodes développées dans ce travail de thèse ont été implémentées dans la version APOLLO3 du solveur de transport TDT. / The topic of our research is the application of the Method of Long Characteristics (MOC) to solve the Neutron Transport Equation in three-dimensional axial geometries. The strength of the MOC is in its precision and versatility. As a drawback, it requires a large amount of computational resources. This problem is even more severe in three-dimensional geometries, for which unknowns reach the order of tens of billions for assembly-level calculations.The first part of the research has dealt with the development of optimized tracking and reconstruction techniques which take advantage of the regularities of three-dimensional axial geometries. These methods have allowed a strong reduction of the memory requirements and a reduction of the execution time of the MOC calculation.The convergence of the iterative scheme has been accelerated with a lower-order transport operator (DPN) which is used for the initialization of the solution and for solving the synthetic problem during MOC iterations.The algorithms for the construction and solution of the MOC and DPN operators have been accelerated by using shared-memory parallel paradigms which are more suitable for standard desktop working stations. An important part of this research has been devoted to the implementation of scheduling techniques to improve the parallel efficiency.The convergence of the angular quadrature formula for three-dimensional cases is also studied. Some of these formulas take advantage of the reduced computational costs of the treatment of planar directions and the vertical direction to speed up the algorithm.The verification of the MOC solver has been done by comparing results with continuous-in-energy Monte Carlo calculations. For this purpose a coupling of the 3D MOC solver with the Subgroup method is proposed to take into account the effects of cross sections resonances. The full calculation of a FBR assembly requires about 2 hours of execution time with differences of few PCM with respect to the reference results.We also propose a higher order scheme of the MOC solver based on an axial polynomial expansion of the unknown within each mesh. This method allows the reduction of the meshes (and unknowns) by keeping the same precision.All the methods developed in this thesis have been implemented in the APOLLO3 version of the neutron transport solver TDT.

La cristallisation sous tension (SIC) du caoutchouc naturel (NR) a fait l’objet d’un nombre considérable d’études depuis sa découverte il y a près d’un siècle. Cependant, il existe peu d’informations dans la littérature concernant le comportement du caoutchouc à des vitesses de sollicitation proches des temps caractéristiques de cristallisation. L’objectif de cette thèse est alors de contribuer à la compréhension du phénomène de cristallisation sous tension grâce à des essais dynamiques à grandes vitesses. Pour répondre à cet objectif, nous avons développé une machine de traction permettant de déformer des échantillons d’élastomères à des vitesses de sollicitation pouvant aller jusqu’à 290s-1. Les essais ont été réalisés sur quatre NR avec des taux de soufre variables, deux NR chargés comportant des taux de noir de carbone différents. Nous avons également étudié un matériau synthétique à base de polyisoprène (IR) afin de comparer ses performances à celle du NR. Les essais dynamiques étant relativement difficiles à interpréter, un travail conséquent a donc été d’abord réalisé à basse vitesse. En outre, l’approche expérimentale proposée a été couplée à une approche thermodynamique de la SIC. Les mécanismes généraux associés à la cristallisation que nous identifions sont les suivants: lors d’une traction, la cristallisation consiste en l’apparition de populations cristallines conditionnée par l’hétérogénéité de réticulation des échantillons. Cette cristallisation semble nettement accélérée dès lors que ce cycle est réalisé au-dessus de la déformation de fusion. Nous attribuons ce phénomène à un effet mémoire dû à un alignement permanent des chaînes. Enfin, l’effet de la vitesse est décrit théoriquement en intégrant un terme de diffusion des chaînes dans la cinétique de SIC. Cette approche couplée à des essais mécaniques suggère que la SIC est essentiellement gouvernée par la cinétique de nucléation. Lors des tests dynamiques, la combinaison de l’effet mémoire et d’une accélération de la fusion pendant le cycle entraine une nette diminution voire une disparition de l’hystérèse cristalline. En outre, l’auto-échauffement, qui augmente progressivement avec la fréquence du cycle, tend à supprimer l’effet mémoire en provoquant le passage du cycle en dessous de la déformation de fusion. Lors de ces essais dynamiques, la SIC semble favorisée pour le matériau le moins réticulé. Nous attribuons cet effet au blocage d’enchevêtrements jouant le rôle de sites nucléants pour la SIC. Le matériau chargé semble avoir une moins bonne aptitude à cristalliser à hautes vitesses, par rapport à l’élastomère non chargé, en raison d’un auto-échauffement important à l’interface entre charges et matrice. Enfin, nous notons une convergence des cinétiques de cristallisation du caoutchouc naturel et synthétique à grande déformation et grande vitesse de sollicitation, que nous attribuons à la prédominance du terme énergétique d’origine entropique dans la cinétique de nucléation. / Strain induced crystallization (SIC) of Natural Rubber (NR) has been the subject of a large number of studies since its discovery in 1929. However, the literature is very poor concerning the study of SIC when samples are deformed with a stretching time in the range of the SIC characteristic time (around 10msec-100msec). Thus, the aim of this thesis is to contribute to the understanding of the SIC phenomenon thanks to dynamic tensile tests at high strain rates. To meet this goal, we have developed a dynamic tensile test machine allowing stretching samples of elastomers at strain rates up to 290 s-1. The tests are carried out on four NR with different sulphur amount, two NR with different carbon black filler amounts. We also studied a synthetic rubber made of polyisoprene chains (IR) able to crystallize under strain. Dynamic tests are relatively difficult to interpret; a significant work has thus been first performed at slow strain rate. Moreover, the experiments are coupled with a thermodynamic approach. First, the general mechanisms associated to the crystallization are identified as follows: during mechanical loading or during cooling in the deformed state, SIC is the result of successive appearance of crystallite populations whose nucleation and growth depend on the local network density. Crystallization is enhanced when the cycle is performed above the melting stretching ratio. This phenomenon is attributed to a memory effect due to a permanent alignment of the chains. Finally, the effect of the strain rate is theoretically described thanks to a diffusion term. This approach, coupled with experiments suggests that SIC is mainly governed by the nucleation kinetics. For the dynamic test, the combination of the memory effect and the acceleration of the melting during the cycle lead to a reduction or even disappearance of the crystalline hysteresis. In addition, self-heating, which progressively increases with the frequency of the cycle, causes the delay of the melting stretching ratio. This well explains why the crystallinity index decreases at the minimum stretching ratio of the dynamic cycles when the frequency increases. We finally compared the ability of our different rubbers to crystallize at high strain rates. SIC is enhanced for the weakly crosslinked rubber. This might be related to the dynamics of its free entanglements, these ones acting as supplementary crosslinks at high strain rates. Then, a filled rubber is compared to the unfilled one. We found that the filled sample has a lower ability to crystallize at high strain rates as compared to the unfilled one. This is likely due to the strong self-heating at the interface between the fillers and the rubbery matrix. Finally, we observe a convergence of crystallization kinetics in natural and synthetic rubbers at high strains and high strain rates. This is attributed to the predominance of the entropic energy in the nucleation kinetics in these experimental conditions.

L'île de Taiwan est le résultat de la collision, toujours active, des plaques Philippines et Eurasie. Ce travail a pour objet de mieux comprendre les processus tectoniques qui accompagnent la croissance actuelle de l'orogène, en utilisant l'interférométrie radar différentielle satellitaire en complément des autres méthodes d'investigation existantes. Cette technique fournit des cartes de déformation instantanée du sol (de quelques années à quelques jours) étendues, précises et denses. Après avoir détaillé les principes et les limites de cette mesure, ainsi que son potentiel à Taiwan, la technique est appliquée, avec des données issues des satellites ERS, à deux phénomènes tectoniques caractéristiques du développement de cette chaîne de collision. (1) Le séisme de Chi-Chi (1999, Mw = 7.6) sur la frontière Ouest de l'orogène, correspond à la réactivation de la faille chevauchante majeure de Chelungpu. L'interférométrie radar et le GPS permettent de quantifier avec une précision centimétrique les déformations cosismiques métriques affectant le bloc chevauché et d'y détecter les réactivations, induites par le choc principal, des failles de Changhua et de Tuntzuchiao. La comparaison avec les déplacements prédits par les modèles publiés de distribution de glissement sur la faille montre les limites de ces modèles. (2) Au SW de l'île, l'interférométrie radar permet la quantification de la croissance rapide (1,5 cm/an de 1993 à 2000) d'un anticlinal d'axe N-S, traduisant la propagation du front de déformation sur la marge continentale chinoise à l'Ouest. Ce phénomène tectonique est modélisé par une structure en "pop-up" limitée au nord par une rampe latérale, orientée E-W.

L'imagerie par Radar à Synthèse d'Ouverture (ROS) offre de nombreux axes de recherche en télédétection. Les capteurs ROS satellitaires peuvent fournir des images haute résolution, de jour comme de nuit, par tout temps. Parmi toutes les utilisations possibles de ces images radar, nous nous intéressons ici à l'obtention de Modèles Numériques de Terrain (MNT) à partir de couples d'images ROS stéréoscopiques : la radargrammétrie. Une application radargrammétrique nécessite la maîtrise de la géométrie de la prise de vue, de la mise en correspondance (ou appariement) des images ainsi que de la reconstruction géométrique par résolution des équations de localisation multi-scènes. L'appariement se fait par corrélation, de façon similaire aux méthodes de photogrammétrie utilisées en imagerie optique. Pour améliorer les performances lors de l'appariement, il est intéressant de mettre en oeuvre un filtrage du speckle (bruit multiplicatif propre aux images radar), ainsi qu'une technique pyramidale afin d'accélérer les traitements et de réduire les erreurs d'appariement. De plus, l'utilisation de la mise en géométrie épipolaire permet de réduire la zone de recherche. Dans la zone d'étude à forts reliefs qui nous concerne, ces méthodes permettent de générer un MNT satisfaisant mais encore imprécis. Les méthodes tirées de la photogrammétrie ne sont pas suffisantes pour être directement appliquées sur les images radar. Des méthodes spécifiques sont nécessaires et nous proposons alors une nouvelle approche, qui consiste à utiliser des fenêtres de corrélation de tailles différentes : l'approche multi-fenêtre. Nous procédons notamment à une dilatation en distance de la taille de ces fenêtres, afin de compenser le phénomène de compression d'une image à l'autre. Nous montrons que cette nouvelle méthode permet de fiabiliser l'appariement et d'améliorer les résultats de reconstruction altimétrique.

Le but de ce travail de thèse est d'évaluer le potentiel d'un système Radar à Synthèse d'Ouverture (RSO) ou Synthetic Aperture Radar (SAR) en anglais, opérant en mode de polarimétrie compacte à basse fréquence pour des applications polarimétriques et interféro-polarimétriques. Cette thèse s'inscrit dans le projet de mission BIOMASS de l'Agence Spatiale Européenne qui propose la mise en orbite d'un instrument SAR en bande P pour suivre la dynamique de la biomasse terrestre à l'échelle globale, et d'autres missions spatiales futures dont l'objectif est d'étudier les changements environnementaux globaux telles que DESDynI (Deformation, Ecosystem Structure and Dynamics of Ice) et SMAP (Soil Moisture Active and Passive) pour le Jet Propulsion Laboratory (JPL) et Saocom (SAtélite Argentino de Observación COn Microondas) pour l'Agence Spatiale Argentine. La polarimétrie compacte est un cas particulier de la polarimétrie duale consistant en une polarisation d'émission unique et deux polarisations orthogonales à la réception. Trois configurations ont été suggérées : le mode π/4, le mode π/2 et le mode hybride (cas particulier du mode π/2). Il est important de noter qu'il s'agit ici d'un mode dual-pol spécifique où la phase relative entre les deux canaux de réception est conservée. La première partie de cette thèse introduit les concepts de base du système SAR, les notions de polarimétrie, interférométrie, interférométrie SAR polarimétrique, polarimétrie compacte et les motivations justifiant la volonté de mettre en œuvre un système compact-pol. Les basses fréquences permettent de réaliser des applications telles que l'estimation de paramètres liés à la végétation et l'inversion de paramètres de surface. Cependant, dans un contexte spatial en basse fréquence, le plan de propagation subit une rotation lors de la traversée de la couche ionosphérique appelée rotation de Faraday (RF). L'objectif de la deuxième partie de cette thèse est donc d'étudier l'estimation et la correction de la RF reposant sur les propriétés de rétrodiffusion des surfaces nues, avec un système opérant en polarimétrie compacte. La sélection des surfaces nues est basée sur un nouveau paramètre, appelé coefficient de conformité et construit à partir des mesures compact-pol. Une fois les sols nus sélectionnés, trois méthodes d'estimation de la RF utilisant des données compact-pol sont proposées. La troisième partie de cette thèse porte sur la possible inversion de l'humidité du sol, et l'estimation de la biomasse et la hauteur de la végétation à partir de données compact-pol. Nous montrons que l'algorithme standard de Dubois et al. de 1995 peut être directement appliqué à l'aide des données en polarimétrie compacte sur des surfaces nues afin d'y estimer l'humidité. Ensuite, l'estimation de la biomasse aérienne des forêts à partir de données en polarimétrie compacte est testée. Finalement, le concept d'interférométrie est ajouté à la polarimétrie compacte afin d'évaluer le potentiel d'un système compact-PolInSAR à estimer la hauteur de la végétation. Après avoir démontré le potentiel de la polarimétrie compacte pour certaines applications, nous analysons les implications système. Pour cela, les possibilités d'étalonner un tel système sont étudiées en considérant le déséquilibre de canal et la mauvaise isolation entre les canaux associés à la rotation de Faraday, et une procédure utilisant trois cibles externes est proposée. Enfin, l'équivalence entre les données compact-pol simulées à partir des données complètes et les données compact-pol construites à partir de données brutes est démontrée, confirmant la propriété de linéarité du processeur SAR. Ce travail et les techniques présentées tout au long de cette étude ont été simulés et testés à l'aide de données RAMSES en bande P et L, SETHI en bande L, PALSAR en bande L et AIRSAR en bande L.

Le bruit rayonné par le trafic maritime étant la principale source de nuisance acoustique sous-marine dans les zones littorales, la Directive-Cadre Stratégie pour le Milieu Marin de la Commission Européenne promeut le développement de méthodes de surveillance et de réduction de l'impact du bruit du trafic maritime. Le besoin de disposer d'un système industriel d'imagerie du bruit rayonné par les navires de surface a motivé la présente étude, il permettra aux industriels du naval d'identifier quels éléments d'un navire rayonnent le plus de bruit.Dans ce contexte, ce travail de recherche porte sur la mise en place de méthodes d'imagerie acoustique sous-marine passive d'un navire de surface au passage au-dessus d'une antenne linéaire et fixe au nombre réduit d'hydrophones. Deux aspects de l'imagerie acoustique sont abordés : la localisation de sources acoustiques et l'identification de la contribution relative de chacune de ces sources dans la signature acoustique du navire.Tout d'abord, une étude bibliographique sur le rayonnement acoustique d'un navire de surface au passage est menée afin d'identifier les principales sources acoustiques et de pouvoir ensuite simuler des sources représentatives d'un navire. La propagation acoustique est simulée par la théorie des rayons et intègre le mouvement des sources. Ce simulateur de rayonnement acoustique de navire au passage est construit afin de valider les algorithmes d'imagerie acoustique proposés et de dimensionner une configuration expérimentale. Une étude sur l'influence du mouvement des sources sur les algorithmes d'imagerie acoustique a conduit à l'utilisation d'un algorithme de formation de voies pour sources mobiles pour la localisation des sources et une méthode de déconvolution pour accéder à l'identification de la contribution des sources. Les performances de ces deux méthodes sont évaluées en présence de bruit de mesure et d'incertitudes sur le modèle de propagation afin d'en connaître les limites. Une première amélioration de la méthode de formation de voies consiste en un traitement d'antenne à ouverture synthétique qui exploite le mouvement relatif entre le navire et l'antenne pour notamment améliorer la résolution en basses fréquences. Un traitement de correction acoustique de la trajectoire permet de corriger la trajectographie du navire au passage qui est souvent incertaine. Enfin, la dernière partie de cette thèse concerne une campagne de mesures de bruit de passage d'une maquette de navire de surface tractée en lac, ces mesures ont permis de valider les méthodes d'imagerie acoustique proposées ainsi que les améliorations proposées, dans un environnement réel maîtrisé. / Since the surface ship radiated noise is the main contribution to the underwater acoustic noise in coastal waters, The Marine Framework Strategy Directive of the European Commission recommends the development of the monitoring and the reduction of the impact of the traffic noise. The need for developing an industrial system for the noise mapping of the surface ship have motivated this study, it will allow the naval industries to identify which part of the ship radiates the stronger noise level.In this context, this research work deals with the development of passive noise mapping methods of a surface ship passing-by above a static linear array with a reduced number of hydrophones. Two aspects of the noise mapping are considered: the localization of acoustic sources and the identification of the relative contribution of each source to the ship acoustic signature.First, a bibliographical study concerning the acoustic radiation of a passing-by surface ship is conducted in order to list the main acoustic sources and then to simulate representative ship sources. The acoustic propagation is simulated according to the ray theory and takes the source motion into account. The simulator of the acoustic radiation of a passing-by ship is built in order to validate the proposed noise mapping methods and to design an experimental set-up. A study about the influence of the source motion on the noise mapping methods led to the use of the beamforming method for moving sources for the source localization and a deconvolution method for the identification of the source contribution. The performances of both methods are assessed considering measurement noise and uncertainties about the propagation model in order to know their limitations. A first improvement of the beamforming method consists of a passive synthetic aperture array algorithm which benefits from the relative motion between the ship and the antenna in order to improve the spatial resolution at low frequencies. Then, an algorithm is proposed to acoustically correct the trajectography mismatches of a passing-by surface ship. Finally, the last part of this thesis concerns a pass-by experiment of a towed-ship model in a lake. These measurements allowed us to validate the proposed noise mapping methods and their proposed improvements, in a real and controlled environment.

Les stratégies de contrôle d’écoulement, telles que le soufflage / aspiration, ont prouvé leur efficacité à modifier les caractéristiques d’écoulement à des fins diverses en cas de configurations usuellement simples. Pour étendre cette approche sur des cas industriels, la simulation de dispositifs à échelle réelle et l’optimisation des paramètres de contrôle s’avèrent nécessaires. L’objectif de cette thèse est de mettre en place une procédure d’optimisation pour résoudre cette catégorie de problèmes. Dans cette perspective, l’organisation de la thèse est divisé en trois parties. Tout d’abord, le développement et la validation d’un solveur d’écoulement turbulent compressible instationnaire, résolvant les équations de Navier-Stokes moyennées (RANS) dans le cadre d’une discrétisation mixte de type éléments finis / volumes finis (MEV) sont présentés. Une attention particulière est portée sur la mise en œuvre de modèles numériques de jet synthétique à l’aide de simulations sur une plaque plane. Le deuxième axe de la thèse décrit et valide la mise en œuvre d’une méthode d’optimisation globale basée sur un modèle réduit du type processus gaussien (GP), incluant une approche de filtrage d’erreurs numériques liées aux observations. Cette méthode EGO (Efficient Global Optimization), est validée sur des cas analytiques bruités 1D et 2D. Pour finir, l’optimisation de paramètres de contrôle de jet synthétique sur deux cas test pertinents pour les industriels : un profil d’aile NACA0015, avec objectif de maximiser la portance moyenne et une marche descendante avec objectif de minimiser la longueur de recirculation moyenne. / Active flow control strategies, such as oscillatory blowing / suction, have proved their efficiency to modify flow characteristics for various purposes (e.g. skin friction reduction, separation delay, etc.) in case of rather simple configurations. To extend this approach to industrial cases, the simulation of a large number of devices at real scale and the optimization of parameters are required. The objective of this thesis is to set up an optimization procedure to solve this category of problems. In this perspective, the organization of the thesis is split into three main parts. First, the development and validation of an unsteady compressible turbulent flow solver using the Reynolds-Averaged Navier-Stokes (RANS) using a Mixed finite-Element/finite-Volume (MEV) framework is described. A particular attention is drawn on synthetic jet numerical model implementation by comparing different models in the context of a simulation over a flat plate. The second axis of the thesis describes and validates the implementation of a Gaussian Process surrogate model based global optimization method including an approach to account for some numerical errors during the optimization. This EGO (Efficient Global Optimization) method, is validated on noisy 1D and 2D analytical test cases. Finally, the optimization of two industrial relevant test cases using a synthetic jet actuator are considered: a turbulent flow over a NACA0015 for which the time-averaged lift is regarded as the control criterion to be maximized, and an incompressible turbulent flow over a Backward Facing Step for which the time-averaged recirculation length is minimized.

Cette thèse s'intéresse aux liens entre l'évolution de la coopération et la sélection de second ordre. Dans une première partie, nous montrons comment des organismes digitaux adaptent leurs génomes pour encoder les gènes liées à la coopération d'une manière plus contrainte (suppression d'évolvabilité), notamment à l'aide d'opérons et d'overlaps impliquant aussi des gènes essentiels. Dans une deuxième partie, nous testons expérimentalement cette vision des overlaps de gènes comme "contrainte évolutive" grâce à des outils d'algorithmique et de biologie synthétique que nous avons développés. Dans une troisième partie, nous utilisons des simulations par agents pour montrer comment une forme de division du travail peut être interprétée comme un système coopératif à la lumière de la théorie évolutive moderne. Dans une dernière partie, nous montrons que la dispersion spatiale des allèles coopératives obtenue par des phénomènes de "genetic hitchiking" joue un rôle important dans l'évolution de la coopération, quand bien même ce mécanisme de dispersion s'applique aussi à des allèles non coopératives, grâce à la "relatedness" (aux loci codant pour la coopération) crée par l'invasion locale de mutations bénéfiques (à des loci non liés à la coopération) et par l'équilibre complexe entre ces mutations bénéfiques et la robustesse mutationnelle. L'ensemble de ces résultats appelle à une prise en compte plus importante des pressions sélectives de second ordre dans l'étude de l'évolution sociale, et au développement de modèles plus réalistes qui permettraient d'intégrer de telles forces évolutives. Nous insistons également sur l'importance du paysage mutationnel dans l'étude des populations bactériennes, et montrons le potentiel croissant de la biologie synthétique comme outil d'étude de ce paysage et de l'évolution microbienne en général. / In the first part, I show how digital organisms adapt their genomes to encode cooperation-related genes in a more constrained way (evolvability suppression), especially using operons and overlaps also involving essential genes. In the second part, we experimentally test this view of gene overlaps as an evolutionary constraint, using both algorithmic and synthetic biology tools that we have developed. In the third part, I use agent-based simulations to show how a form of division of labour can be interpreted as a cooperative system in the light of modern evolutionary theory. In the final part, I show that the patterns of dispersal of cooperative alleles due to hitchhiking phenomena play an important role in the evolution of cooperation. The last result holds even though the hitchhiking mechanisms also applies to non-cooperative alleles, thanks to the relatedness (at cooperation-related loci) created by the local invasion of beneficial mutations (at loci not related to cooperation). The beneficial mutations form a complex and interesting equilibrium with mutational robustness, which I investigate using in silico evolution. On the whole, these results call for a more careful consideration of the second-order selection pressures in the study of social evolution, and show the necessity for more realistic models allowing to integrate such evolutionary forces. My thesis research specifically highlights the importance of the mutational landscape in the study of microbial populations and shows the increasing potential of synthetic biology as a tool to study such landscape and microbial evolution in general.

Les produits naturels (PNs) englobent une énorme diversité chimique qui a conduit à la découverte de médicaments révolutionnaires contre le cancer, contre les maladies infectieuses et contre d'autres maladies. La majorité des médicaments actuellement approuvés sont des dérivés de PNs, où nombre d’entre eux engagent des cibles considérées comme non thérapeutiques. Malgré ces avantages, les PNs posent des problèmes au niveau de l’isolement, de la déréplication, du réapprovisionnement et de la traçabilité chimique. Compte tenu du besoin urgent de découvrir de nouvelles molécules bioactives contre de nouvelles cibles pour tous les types de maladies, des stratégies innovantes sont nécessaires pour revigorer la découverte de médicaments à partir des PNs. Nous avons développé une plateforme utilisant Saccharomyces cerevisiae pour la production hétérologue de molécules similaire aux PNs, appelée « produits naturels synthétiques » (PNSs). Nous avons synthétisé une vaste bibliothèque de gènes impliqués dans la biosynthèse de PNs (GBSs) provenant de plantes, de champignons et de bactéries, pour lesquels leur contenu en GC et leurs codons ont été optimisés pour l’expression dans S. cerevisiae. Ces gènes sont assemblés en chromosomes artificiels de levure pour générer de vastes bibliothèques combinatoires de BSG pour la production de molécules similaires aux PNs. Les bibliothèques de PNSs peuvent être directement criblées contre des microorganismes ou des cibles spécifiques dans des essais à haut débit. J'ai effectué le criblage de bibliothèques de PNSs contre une variété de cibles bactériennes et humaines. L'un de ces criblages a conduit à la découverte de PNSs ayant une activité antimicrobienne contre un groupe de pathogènes cliniquement pertinents. Récemment, certaines équipes scientifiques, dont la nôtre, ont découvert que l'hyperactivation de la protéase mitochondriale humaine CLPP par les composés anticancéreux ONC201 et ONC212, qui sont présentement en phase préclinique, provoque la mort cellulaire par protéolyse mitochondriale incontrôlée. Cependant, j'ai trouvé que ONC201/212 activent également la version bactérienne de ClpP et ils pourraient donc perturber le microbiome. J'ai donc développé des essais génétiques de substitution dans la levure pour les protéases ClpP afin de cribler pour des activateurs plus spécifiques. Ensuite, j'ai adapté mon approche dans la levure pour le criblage d’inhibiteurs de la protéase principale (Mpro) et de l'endoribonucléase (NendoU) de SRAS-CoV-2, afin de répondre au besoin pour des thérapies antivirales efficaces afin de traiter les personnes atteintes de la forme grave de la COVID-19. Enfin, une autre variante de mon approche dans la levure a également été développée pour le criblage de stabilisateurs de l'interaction entre FKBP12 et calcineurine dans le but d'identifier de nouveaux immunosuppresseurs qui présentent moins d'effets secondaires. Le criblage de ces différents essais m’a permis d’identifier des candidats potentiels pour chaque cible. Bien que les tests faits dans la levure soient utilisés dans le contexte de criblages traditionnels, l’utilisation de la plateforme PNS permet d’explorer un espace chimique inaccessible auparavant afin de favoriser la découverte de médicaments, le tout de manières économique, modulable et durable. / Natural products (NPs) encompass enormous chemical diversity, leading to revolutionary medicines in cancer, infectious disease, and other indications. The majority of currently approved drugs are derived from NPs, with many of them engage targets otherwise viewed as undruggable. Despite these advantages, NPs pose problems in isolation, dereplication, resupply and chemical tractability. Given the pressing need to discover bioactive chemical matter against new targets in all disease areas, innovative strategies are required to reinvigorate NP-based drug discovery. We have developed a Saccharomyces cerevisiae platform for heterologous production of NP-like chemical matter, termed Synthetic Natural Products (SynNPs). We synthesized an extensive library of codon- and GC-content optimized NP biosynthetic genes (BSGs) from plants, fungi and bacteria. These genes are then assembled into programmable yeast artificial chromosomes (YAC) to generate vast combinatorial BSG libraries that produce NP-like molecules. SynNP libraries can be directly screened in high-throughput in either cell- or target-based assays. I constructed and screened SynNP libraries in yeast-based surrogate genetic assays against a variety of bacterial and human targets. One of these screens led to the discovery of SynNPs with antimicrobial activity against a panel of clinically relevant pathogens. Recently, we and others discovered that hyperactivation of the human mitochondrial caseinolytic protease proteolytic subunit (CLPP) by the preclinical anti-cancer compounds ONC201 and ONC212 causes cell death by rampant mitochondrial proteolysis. However, I found that ONC201/212 also activates bacterial ClpP and could therefore disrupt the microbiome. I thus developed yeast-based surrogate genetic assays for ClpP proteases to screen for more specific activators. Then, I adapted my yeast-based approach to screen for inhibitors of SARS-CoV-2 main protease (Mpro) and endoribonuclease (NendoU) to address the need for efficacious antiviral therapies to mitigate the COVID-19 pandemic. Finally, I developed another variant of my yeast-based approach to screen for stabilizers of the interaction between FKBP12 and calcineurin to identify novel candidate immunosuppressants. Screens with these various assay formats allowed me to identify candidate hits for each target. In summary, the SynNP platform allows the exploration of new-to-nature NP-like chemical space for drug discovery in a cost-effective, scalable and sustainable manner, and yeast-based surrogate genetic assays can be used to screen both existing chemical libraries and SynNP libraries.

L’objectif de la présente étude est de documenter la fécondité des Indiennes inscrites au Canada en fonction du traité historique d’affiliation. Les traités historiques sont des ententes légales qui lient le gouvernement du Canada et certains membres des Premières Nations et qui décrivent, notamment, les dispositions prévues à leur égard pour compenser la cession de leurs terres. Mêmes si les traités ont principalement une fonction légale, ils regroupent aussi des individus qui partagent des caractéristiques communes sur le plan culturel, linguistique, socioéconomique, territorial et historique. À partir de données extraites du Registre des Indiens, nous avons produit l’indice synthétique de fécondité (ISF) pour chacune des populations affiliées aux traités historiques pour les périodes 1994-1998, 1999-2003 et 2004-2008. Nous voulions savoir si la fécondité des Indiennes inscrites différait en fonction du traité d’affiliation, si on observait des changements dans le temps et si de grandes tendances pouvaient être identifiées selon les régions couvertes par les traités. Des différences importantes sont relevées, particulièrement entre les traités numérotés qui couvrent les Prairies et les traités de l’est du pays. Étant donné l’absence dans le Registre des Indiens, d’informations sur les caractéristiques sociales, culturelles et économiques des populations affiliées aux différents traités, il n’est pas possible d’avancer des explications précises concernant ces écarts. Toutefois, il est possible de proposer une association entre la fécondité du moment et certaines caractéristiques des populations affiliées aux traités historiques et les dimensions géographique et historique des traités. / This research aims to document the fertility of registered Indians in Canada in relation to their affiliation with historic treaties. The historic treaties are legal agreements, between the government of Canada and certain members of the First Nations, which describe lands surrendered and related compensation. Although the treaties have mainly a legal role, they apply to Indigenous peoples sharing similar characteristics along cultural, linguistic, socioeconomic, territorial and historical lines. We used anonymized data extracted from the Indian Register to produce the total fertility rate (TFR) for the population concerned by each historic treaty for the periods 1994-1998, 1999-2003 and 2004-2008. We wanted to know if the fertility of registered Indians differed by treaty memberships, if we observed changes over time and if notable trends could be identified depending on the regions covered by the treaties. Our analyses show that important differences exist, particularly between the numbered treaties, which cover the Prairies provinces, and the treaties populations of Eastern Canada. Since the data collected by the Indian Register do not contain information on social, cultural and economic characteristics of Indigenous peoples that could explain these differences, it is not possible to develop precise explanations of these variations. However, it is possible to propose an association between the fertility rate and the geographical and historic aspects of the treaties populations.