Le contrôle actif d’écoulement est actuellement étudié dans le but d’améliorer les performances aérodynamiques des véhicules aériens ou terrestres. La diminution de la traînée permettrait de réduire la consommation de carburants fossiles et donc l’émission des gaz à effet de serre des véhicules. Les actionneurs fluidiques sont utilisés comme dispositifs de contrôle depuis une quinzaine d’année. Le contrôle par jet synthétique semble être le plus adapté à une application sur un véhicule de série dans la mesure où l’actionneur ne doit pas être alimenté en fluide. Le travail présenté dans cette thèse combine l’expérimentation physique et la simulation numérique. Elle s’intéresse tout particulièrement au contrôle de l’écoulement autour d’un corps de Ahmed à culot droit à l’aide d’un actionneur de type jet synthétique. Les essais en soufflerie ont été essentiellement utilisés pour caractériser l’écoulement autour du corps de Ahmed et dans son sillage. L’écoulement autour de cette géométrie simplifiée de véhicule terrestre a été caractérisé par des pesées aérodynamiques, des mesures de pressions pariétales, des acquisitions des fluctuations de vitesse par anémomètrie à fil chaud et des mesures de champs de vitesse par Vélocimétrie par Images de Particules. Les grandeurs moyennes et instationnaires de l’écoulement ont ainsi pu être caractérisées. Les simulations numériques à l’aide du code de calcul elsA ont ensuite été réalisées sur une configuration similaire. Les résultats des simulations de l’écoulement non contrôlé ont été confrontés aux résultats expérimentaux. Dans le but d’agir sur la traînée, le contrôle à l’aide d’un actionneur de type jet synthétique a été réalisé sur la même géométrie. Les paramètres de contrôle tels que la quantité de mouvement, la fréquence d’actionnement et l’orientation des jets synthétiques ont été testés numériquement. Le contrôle à l’aide des paramètres testés, a entrainé une augmentation de la traînée qui est due à une réduction de la longueur de la zone de recirculation associée à une diminution de la pression pariétale au niveau du culot de la maquette. Il ressort de ce travail que le contrôle par jet synthétique à basse fréquence orienté selon le sens principal de l’écoulement semble être une voie à explorer. / Active flow control is currently studied in order to improve aerial or ground vehicle aerodynamics. Diminishing aerodynamic drag leads to a reduction of fuel consumption and so in greenhouse gas emissions of vehicles. Fluidic actuators have been used as control devices for about fifteen years. Considering the fact that the actuator does not need external fluid supply system, synthetic jet control seems to be the most suitable solution that can fit on production vehicles. This thesis combines experimental tests and numerical simulations. It tackles with the flow control around a square back Ahmed body with synthetic jet actuator. Wind tunnel tests have essentially been used to characterize the flow around and in the wake of the Ahmed body. Flow around this simplified geometry of ground vehicle has been characterized using hot wire anemometry, flush mounted pressure taps and two components Particular Image Velocimetry. The steady and unsteady features of the wake flow have thus been characterized. Simulations of this flow have been performed with the computation code elsA. Results of the simulations of the natural flow around the square back Ahmed body have been compared to experimental results. With a view to modifying the drag, flow control thanks to a synthetic jet actuator has been tested on a square back Ahmed body. Parameters of the flow control, such as momentum coefficient, actuation frequency and orientation of the synthetic jet have been numerically investigated. Results show a decrease of the circulation length leading to a diminution of the base pressure and hence to an increase of the drag. Flow control by using a low frequency with slots oriented along the mainstream seems to be a path to explore.

La biologie synthétique est une science issue du rapprochement entre les biotechnologies et les sciences pour l’ingénieur. Elle consiste à créer de nouveaux systèmes biologiques par une combinaison rationnelle d’éléments biologiques standardisés, découplés de leur contexte naturel. L’environnement, l’agroalimentaire et la santé figurent parmi ses principaux domaines d’application. Cette thèse s’est focalisée sur les aspects liés à la conception ex-vivo de ces biosystèmes artificiels. A partir des analogies réalisées entre les processus biologiques et certaines fonctions électroniques, l’accent a été mis sur la réutilisation et l’adaptation des outils de conception numériques, supportant l’approche de conception « top-down ». Ainsi, une adaptation complète des méthodes de CAO de la microélectronique a été mise en place pour la biologie synthétique. Dans cette optique, les mécanismes biologiques élémentaires ont été modélisés sous plusieurs niveaux d’abstraction, allant de l’abstraction numérique à des modèles flux de signal et des modèles conservatifs. Des modèles en logique floue ont aussi été développés pour faire le lien entre ces niveaux d’abstraction. Ces différents modèles ont été implémentés avec deux langages de description matérielle et ont été validés sur la base de résultats expérimentaux de biosystèmes artificiels parmi les plus avancés. Parallèlement au travail de formalisation des modèles destinés au flot de conception, leur amélioration a aussi été étudiée : la modélisation des interactions entre plusieurs molécules a été rendue plus réaliste et le développement de modèles de bruits biologiques a également été intégré au processus. Cette thèse constitue donc une contribution importante dans la structuration et l’automatisation d’étapes de conception pour les biosystèmes synthétiques. Elle a permis de tracer les contours d’un flot de conception complet, adapté de la microélectronique, et d’en mettre en évidence les intérêts. / Synthetic biology is a science derived from the rapprochement between biotechnology and engineering science. It aims to create new biological systems through a rational combination between standardized biological elements which are disconnected from their natural context. Its main areas of application are the environment, the food-processing industry and the health sector. This thesis focuses on the ex vivo design aspects of these artificial biosystems. Thanks to analogies between biological processes and some electronic functions, the emphasis was put on reusing and adapting digital design tools that are fitting the top-down design approach. Thus, microelectronics CAD methods have been completely adapted to synthetic biology. In this regard, basic biological mechanisms have been modelled with various levels of abstraction, from digital abstraction to signal flow and conservative models. Fuzzy logic models have also been developed as a link between these levels of abstraction. These models have been implemented with two hardware description languages. They have been proven correct thanks to experimental results from state-of-the-art artificial biosystems. Concurrently to their formalization, improvements of design flow models have been studied: the modelling of interactions between several molecules have been made more realistic and the development of models for biological noise have been integrated to the process. This thesis is an important contribution to the structuring and the automation of some design steps for synthetic biosystems. It has made possible to highlight and to trace the outlines of a complete design flow, adapted from microelectronics.

Les avancées de la biologie contemporaine, posent de façon nouvelle des problèmes philosophiques anciens. Ceux des rapports entre le vivant et l'inanimé, entre le corps et l'esprit, l'erreur et la vérité, sont les plus évidents. La philosophie de Spinoza, bien que datant du 17e siècle, apporte à ces problèmes des solutions plus pertinentes que la plupart des philosophies plus récentes, développées dans les siècles qui l'ont suivie. En retour, les acquis actuels des sciences physiques et biologiques, notamment des neurosciences cognitives, permettent de porter un nouveau regard sur certaines notions propres à la philosophie de Spinoza, telles que sa «petite physique», la nature cause de soi, la notion de matière, l'essence des choses, les genres de connaissance, qui acquièrent de ce fait un surcroît d'actualité. / Old philosophical problems are raised in renewed ways by advances in biology of today. Most obvious are the problems of relationship between living and non-living, mind and body, error en truth. Spinoza's philosophy, although from 17th century, offers solutions to these problems more relevant than most more recent philosophies. In return, present knowledge from physical and biological sciences, especially cognitive neurosciences, can provide a new look at some specifically Spinozist notions such as his "little physics", Nature as cause of itself, the notion of matter, the essence of a thing, kinds of knowledge, which gain all the more interest from a present day point of view.

Le présent travail vise à approfondir la problématique de l’autonomie en apprentissage, considéré comme une exigence incontournable de l’éducation. Il aborde le sujet étudié en tenant compte de la dimension culturelle et part du constat d’une difficulté d’application des modèles occidentaux dans le contexte de l’apprentissage du français langue étrangère au Vietnam. Il s’appuie sur une recherche abductive utilisant la méthode d’analyse par théorisation ancrée qui favorise des allers-retours successifs entre le travail empirique et les théories mobilisées. Un corpus riche et complexe a été recueilli au moyen du filmage, des entretiens, de l’écriture des journaux de bord des quatre étudiants suivis, des échanges par courriels et de la prise de notes. Dégager la complexité du concept d’autonomie a exigé l’exploration des notions de stratégie et de compétence ainsi que l’identification des difficultés lors des apprentissages. Ce travail a permis de révéler que l’émotion joue un rôle intermédiaire dans la relation interdépendante des composantes de l’apprentissage. Cette relation est fondée sur des causalités à la fois linéaire et cyclique. En montrant les types d’entraves dont l’acteur-apprenant doit se délivrer pour devenir autonome, l’étude affirme la nécessité pour l’apprenant de garder l’équilibre entre des modes analytique et synthétique. Soutenir l’apprenant dans son apprentissage implique que le tuteur l’accompagne vers cet équilibre et s’efforce lui-même aussi de le maintenir durant le processus de soutien. / The aim of this thesis is to analyse in depth the question of learner autonomy, considered to be a fundamental requirement in the educational field. Adopting a cultural perspective, the study acknowledges first of all the difficulty in applying western models to the context of learning French as a foreign language in Vietnam. It adopts an abductive research method based on a grounded theory approach entailing successive interplay between empirical work and theory. A rich and complex corpus has been collected through filming, interviews, the log-books of the four students observed, the exchange of emails and note-taking. In order to elucidate the complexity of the concept of autonomy it was necessary to explore the notions of strategy and competence and to identify learning difficulties. The study reveals notably that emotion plays an intermediary role in the interdependent relationship between the different learning components. This relationship is based upon both linear and cyclical causality. By showing the different obstacles the actor-learner must overcome in order to be autonomous, the study affirms the necessity to keep a balance between analytic and synthetic modes of thinking. Scaffolding the leaner’s development requires the tutor to accompany him/her towards this balance and to endeavour to maintain the same balance during the scaffolding process.

Dans le bassin d’avant-pays sud-pyrénéen, la continuité exceptionnelle des environnements de dépôts du complexe deltaïque éocène moyen du Sobrarbe permet d’observer l’architecture stratigraphique et sédimentaire d’un système fluvio-deltaïque syntectonique à différents échelles. L’objectif principal de cette étude est de déterminer l’origine des facteurs allogéniques et/ou autogéniques contrôlant la géométrie et la répartition des dépôts d’un tel système sédimentaire en contexte compressif, dans le but de pouvoir le comparer à d’autres systèmes deltaïques accumulés dans des contextes géologiques différents. Cette étude est basée sur l’acquisition d’une cartographie géologique détaillée et d’une soixantaine de logs sédimentologiques. La base de données est complétée par une actualisation de données chronostratigraphiques issues de la littérature, l’acquisition de données magnétostratigraphiques. L’analyse sédimentologique et stratigraphique du système sédimentaire aboutit à une description précise des géométries, des faciès et des processus physiques caractérisant les différents environnements de dépôt répartis au sein de deux modèles sédimentaires : un système fluvio-deltaïque de forte énergie développé pendant les phases progradantes, un système mixte gréso-carbonaté de basse énergie caractérisant les phases aggrado-progradantes et transgressives. L’analyse de trois transects de corrélation, d’orientation proximale-distale, a permis la distinction de trois ordres de séquence imbriqués : les séquences de cinquième ordre, les séquences de quatrième ordre et les séquences de troisième ordre. L’organisation complexe des différents cortèges de dépôts des séquences de quatrième et de troisième ordre reflète des variations d’accommodation provoquées principalement par les déformations structurales de différentes longueurs d’onde, secondairement par les variations eustatiques. Une analyse poussée des cortèges de dépôts permet une discussion sur les interrelations entre les trois paramètres majeurs qui contrôlent la dynamique du système sédimentaire dans le temps et dans l’espace: les variations du taux d’accommodation, du flux sédimentaire et l’influence des processus sédimentaires. Ces éléments fournissent des informations semi-quantitatives sur l’accumulation sédimentaire au sein des différents environnements de dépôt (source to sink). La synthèse des résultats aboutit à la reconstruction séquentielle de la paléogéographique du complexe deltaïque du Sobrarbe. Enfin; l’analyse de la subsidence du bassin d’Ainsa a permis de reconstituer l’évolution de la sédimentation et du bassin sédimentaire entre le Lutétien et l’Oligocène. Une étude intégrée affleurement-modélisation sismique synthétique-analogue réel de subsurface fournit une combinaison de données architecturales et dimensionnelles, qui est utilisée pour améliorer les interprétations sismiques des systèmes réservoirs fluvio-deltaïques. De telles études réduisent considérablement les incertitudes associées à la résolution des données de subsurface, ce qui permet une meilleure évaluation économique des réservoirs. / In the South-Pyrenean foreland basin, the exceptional continuity of middle Eocene Sobrarbe deltaic complex deposit environments allows to observe the stratigraphic and sedimentary architecture of a syntectonic river-dominated delta system at different scales. The main objective of this study is to determine the origin of allogenic and/or autogenic factors that control the distribution of deposits of such sedimentary system in a compressive setting, in order to compare it to other deltaic systems that accumulate in different geological contexts. This study is based on the acquisition of detailed geological mapping and about sixty measured sections. The database is complemented by updating chronostratigraphic data from the literature and additional magnetostratigraphic data. Sedimentological and stratigraphic analysis of the sedimentary system leads to an accurate description of geometry, facies and physical processes of different depositional environments distributed along two sedimentary models: a high energy river-delta system developed during progradational phases, a low energy mixed siliciclastic-carbonate system characterizing the aggrado-progradational and transgressive phases. Three dip sections analysis allows the identification of three nested order sequence: fifth-order sequences, fourth-order sequences and third-order sequences. The complex organization of fourth and third-order sequences systems tracts reflects accommodation variations caused mainly by structural deformation at different scales, secondary by eustatic changes. An advanced systems tract analysis leads a discussion of interrelationships between three main parameters that control the dynamics in time and space of sedimentary system: changes in the accommodation rate, sediment input and the influence of sedimentary processes. These elements provide semi-quantitative information regarding to the sediment accumulation within the different depositional environments (source to sink). Summary of results leads to the sequential reconstruction of the Sobrarbe deltaic complex paleogeography. Subsidence analysis of the Ainsa basin permits to reconstruct the sedimentation and sedimentary basin evolution from Lutetian to Oligocene times. An integrated study of outcrop-forward seismic modelling-real seismic analog provides an architectural and dimensional data combination used to improve seismic interpretation of river-deltaic reservoir systems. Such studies greatly reduce the uncertainties associated with the resolution of subsurface data, enabling better economic assessment of reservoirs. / En la cuenca de antepais surpirenaica, la continuidad extraordinaria de los ambientes de deposito del complejo deltaico eoceno medio del Sobrarbe permite la observacion de la arquitectura estratigrafica y sedimentaria de un sistema fluvio-deltaico sintectonico a diferentes escalas. El objetivo principal del estudio presentado es la determinacion del origen de los factores alogenicos y/o autogenicos que controlan la distribucion de los depositos de dicho sistema sedimentario en contexto compresivo, para poder compararlo con otros sistemas deltaicos acumulados en contextos geologicos diferentes. Este estudio se basa en la adquisicion de una cartografia geologica detallada y de una sesentena de columnas sedimentarias. La base de datos se completa mediante la actualizacion de los datos cronoestratigraficos originarios de la literatura y la adquisicion puntual de datos magnetoestratigraficos. El analisis sedimentologico y estratigrafico del sistema sedimentario ha dado lugar a una descripcion exacta de las geometrias, las facies, y de los procesos fisicos que caracterizan los diferentes ambientes de depositos dentro de dos modelos sedimentarios: un sistema fluvio-deltaico de alta energia desarrollado durante fases progradantes, un sistema mixto detritico-carbonatado caracterizando fases agrado-progradantes y transgresivas. El analisis de tres paneles de correlacion, de orientacion proximal-distal, ha permitido la distincion de tres ordenes de secuencialidad: secuencias de quinto orden, de cuarto orden y de tercer orden. La organizacion compleja de diferentes cortejos de deposito de secuencias de cuarto y tercer orden refleja variaciones de acomodacion provocadas principalmente por la deformacion estructural a diferentes escalas y por variaciones eustaticas. Un analisis detallado de los cortejos sedimentarios permite una discusion sobre interrelaciones entre los tres parametros mayores que controlan la dinamica del sistema sedimentario en el espacio y en el tiempo: las variaciones de la tasa de acomodacion, del flujo sedimentario y la influencia de procesos sedimentarios. Dichos elementos proporcionan informacion semicuantitativa sobre la acumulacion sedimentaria en los ambientes de deposito (source to sink). La sintesis de los resultados llega a la reconstruccion de la paleogeografia del complejo deltaico del Sobrarbe. Finalmente, el analisis de la subsidencia de la cuenca de Ainsa ha permitido de reconstruir la evolucion de la sedimentacion y de la cuenca sedimentaria entre el Luteciense y el Oligoceno. Un estudio integrado afloramiento-modelizacion sismica sintetica-analogo real de subsuelo proporciona una combinacion de datos arquitecturales y dimensionales util para mejorar interpretaciones sismicas de sistemas reservorios fluvio-deltaicos. Dichos estudios reducen de manera considerable incertidumbres asociadas a la resolucion de los datos de subsuelo, lo que permite una mejor evaluacion economica de los reservorios.

De nouvelles architectures de traction (hybride, électrique) entrent en concurrence avec les motorisations thermiques conventionnelles. Des batteries Lithium-ion équipent ces véhicules innovants. La durabilité de ces batteries constitue un enjeu majeur mais dépend de nombreux paramètres environnementaux externes. Les outils de prédiction de durée de vie actuellement utilisés sont souvent trop simplificateurs dans leur approche. L’objet de ces travaux consiste à caractériser les conditions d’usage de ces batteries (température, tension, courant, SOC et DOD) afin d’étudier avec précision la durée de vie que l’on peut en attendre en fonction de l’application visée. Différents types de véhicules électrifiés (vélos à assistance électrique, voitures électriques, voitures hybrides, et trolleybus) ont été instrumentés afin de documenter les conditions d’usage réel des batteries. De larges volumes de données ont été recueillis puis analysés au moyen d’une méthode innovante qui s’appuie sur la classification d’impulsions de courant par l’algorithme des K-means et la génération de cycles synthétiques par modélisation par chaine de Markov. Les cycles synthétiques ainsi obtenus présentent des caractéristiques très proches de l’échantillon complet de données récoltées et permettent donc de représenter fidèlement l’usage réel. Utilisés lors de campagnes de vieillissement de batteries, ils sont susceptibles de permettre l’obtention d’une juste prédiction de la durée de vie des batteries pour l’application considérée. Plusieurs résultats expérimentaux sont présentés afin d’étayer la pertinence de cette approche / Lithium-ion batteries are being used as energy storage systems in recent electric and hybrid electric vehicles coming to market. Current cycle-life estimation techniques show evidence of discrepancy between laboratory results and real-world results. This work is aimed at characterizing actual battery usage in electrified transportation applications. Factors such as temperature, State Of Charge, Depth Of Discharge, current and voltage have to be carefully considered for accurate cycle-life prediction within a given application. Five electrified vehicles have been studied (two electric bicycles, one light EV, one mainstream HEV and one Heavy-Duty trolleybus). These vehicles have been equipped with sensors and data-logger and then test-driven on open roads under real-world conditions. Large amounts of data have been stored and later processed through an innovative method for analysis of actual usage. This method relies on data mining based on K-means clustering and synthetic duty cycle generation based on Markov chain modeling. Resulting synthetic cycles exhibit features similar to those observed on the large original datasets. This enables accurate prediction of cycle-life through realistic ageing trials of Lithium-ion batteries. Several experimental results are presented in order to assess the fitness of this method

L’intégration croissante de la production éolienne ne participant pas au réglage de fréquence induit de nouvelles difficultés de gestion des systèmes électriques. Ces problèmes sont d’autant plus significatifs que le réseau est faible. La présente thèse vise à évaluer la performance et la fiabilité du réglage de fréquence des éoliennes à l’échelle du système électrique. Les études sont appliquées sur un réseau insulaire.D’abord, l’impact d’un fort taux de pénétration de la production éolienne sur l’allocation de la réserve primaire et sur le comportement dynamique du réseau est caractérisé. Il est montré que la participation des éoliennes au réglage de fréquence est techniquement indispensable pour le maintien de la sûreté du système électrique à partir d’un certain taux de pénétration. Deux solutions permettant aux éoliennes de contribuer au réglage de fréquence sont ensuite étudiées par simulations dynamiques. La performance d’une inertie émulée est caractérisée en considérant l’impact du point de fonctionnement initial des éoliennes et des paramètres du contrôleur. La contribution de la réserve éolienne à l’amélioration de la performance dynamique du système est également identifiée.Afin d’évaluer le potentiel et la fiabilité de la réserve éolienne, la dernière partie de ce travail est consacrée aux études statistiques prenant en compte la variabilité et l’incertitude de la prévision de la production. Deux stratégies du placement de réserve sont proposées et comparées. L’impact des erreurs de prévision sur le potentiel de réserve éolienne est également mis en évidence. Enfin l’énergie réglante d’une ferme et la plage de réglage du statisme éolien sont caractérisées / The increasing development of wind power that does not participate in frequency control leads to new challenges in the management of electrical power systems. The problems are more significant in weak power grids. The present thesis aims to evaluate the performance and the reliability of frequency response from wind turbines on a system-wide scale. Studies are applied onto an isolated power grid.First of all, the impact of high levels of wind penetration on primary reserve allocation and on grid dynamic behaviour is characterized. It is shown that the participation of wind turbines in frequency regulation is technically required for maintaining power system security from a certain wind penetration rate.Two solutions allowing wind turbines to contribute to frequency control are then studied through dynamic simulations. The performance of emulated inertia is characterized by taking into account the impact of initial wind operating point and controller parameters. The contribution of wind power reserve to system dynamic performance improvement is also identified.In order to assess the potential and the reliability of wind primary reserve, the last part of this research work is devoted to statistical analyses considering the variability and the prediction uncertainty of wind generation. Two strategies for reserve allocation are proposed and compared. The impact of forecast errors on the potential of wind power reserve is also highlighted. Finally the power frequency characteristic of a wind farm as well as the droop adjustment range is characterized

Cette thèse est consacrée au domaine interdisciplinaire des Systèmes de Transport Intelligents et des technologies de Réalité Virtuelle. Elle se concentre sur l’amélioration des stratégies de commande des véhicules intelligents en tenant compte des impacts de l’environnement naturel ainsi que sur l’analyse de performance, la visualisation et la vérification de la validité des algorithmes de commande sur la plateforme de véhicules intelligents réalité virtuelle (IVVR).La plateforme IVVR comprend trois sous-systèmes : un sous-système de commande de véhicules intelligents, un sous-système de visualisation et un sous-système virtuel sans fil. Le synthétique environnement naturel a été modélisé et simulé pour la simulation et l’analyse de performance des stratégies de commande sous conditions environnementales complexes. Ensuite, les expérimentations concernant le trafic équipé du régulateur de vitesses adaptatives (ou coopérative) sont exécutés et ils montrent que les systèmes existants ont échoué à maintenir une espace inter-véhiculaire de sécurité lorsque les conditions d’environnement naturel sont défavorables. Dans ce cas, nous proposons un nouvel algorithme de commande appelé NECACC pour le contrôle longitudinal du véhicule en maintenant une espace inter-véhiculaire de sécurité et garantissant une capacité de circulation optimisée même dans des conditions environnementales complexes. Cet algorithme est ensuite simulé, vérifié et validé sur la plateforme IVVR. Enfin, les démonstrations de trafic virtuel effectuant des manœuvres communes de circulation contrôlés par les systèmes de commande intégrés proposées sont présentées sous diverse conditions environnementales / This thesis is dedicated to the interdisciplinary area of Intelligent Transportation Systems and Virtual Reality technologies. It focuses on the improvement of intelligent vehicles control strategies by considering the natural environment impacts as well as the visualization, the verification and performance analysis of proposed control algorithms on the proposed Intelligent Vehicles Virtual Reality (IVVR) platform.The IVVR platform includes three subsystems: Vehicle Intelligent Control Subsystem, Visualization Subsystem and Virtual Wireless Subsystem. For realizing the control strategy simulation and performance analysis under complex natural environment conditions, Synthetic Natural Environment has been modeled and simulated in this IVVR platform. Therefore, experiments of Adaptive Cruise Control (ACC) or Cooperative ACC system equipped traffic are executed and show that normal ACC/CACC system fails to keep a safe inter-vehicle space when the natural environment condition is variable or adverse especially in stiff conditions. For solving this problem, we propose a new control algorithm called NECACC (Natural Environment based CACC) for longitudinal vehicle control in maintaining a safe inter-vehicle distance as well as guaranteeing an appropriate traffic capacity even under complex environmental conditions. This algorithm is then simulated and verified in IVVR platform as a “proof of concept”. Finally, some virtual traffic demonstrations performing common traffic maneuvers are presented in IVVR platform under various environmental conditions. The vehicle platoon is controlled by proposed integrated control system and the safety can be ensured all the time

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent un groupe d’hémopathies malignes agressives, de pronostic sombre en dépit des traitements intensifs actuellement proposés. Malgré une grande hétérogénéité clinique et moléculaire, les cellules de LAM sont caractérisées par l’activation de voies de signalisation essentielles à leur prolifération et leur survie, comme par exemple celle du complexe mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1). Cependant, l’utilisation clinique d’inhibiteurs tels que la rapamycine ou des inhibiteurs catalytiques s’est avérée décevante, ce qui suggère qu’il n’y a pas d’addiction oncogénique à mTORC1 dans les LAM. Au cours de ce travail, nous avons démontré que l’activation de mTORC1 est au contraire une condition nécessaire à l’induction de la mort cellulaire en réponse à l’activation d’AMPK (AMP-activated protein kinase), établissant une relation de létalité synthétique entre ces deux voies. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau composé activateur spécifique d’AMPK, le GSK621. En invalidant la sous-unité catalytique AMPKα1 par ARN interférence ou par le système CRISPR/Cas9, nous avons démontré que les effets antileucémiques de ce composé sont bien dépendants de l’activation d’AMPK. Nous avons observé que ce composé favorise l’autophagie, et que ce processus est impliqué dans la mort des cellules leucémiques puisque l’inhibition des protéines ATG5 ou ATG7 a un effet protecteur sur les cellules leucémiques. Les effets antileucémiques du composé GSK621 ont été confirmés sur des cellules primaires, ainsi que sur un panel de vingt lignées de LAM, et dans un modèle murin de xénogreffe. De façon intéressante, l’activation d’AMPK pourrait également compromettre la survie des cellules souches leucémiques, comme en atteste l’atténuation du potentiel clonogénique en méthylcellulose de cellules murines transformées par MLL-ENL ou FLT3-ITD. Nous avons observé que le composé GSK 621 n’avait pas de toxicité envers les progéniteurs hématopoïétiques normaux, ouvrant ainsi une fenêtre thérapeutique intéressante. Comme l’activation d’AMPK conduit dans de nombreux modèles cellulaires à l’inhibition de mTORC1, et comme l’activation de mTORC1 est observée dans les cellules de LAM mais pas dans les progéniteurs hématopoïétiques normaux, nous avons proposé l’hypothèse que le niveau d’activation de mTORC1 déterminait les effets de l’activateur d’AMPK. Pour cela, nous avons inhibé mTORC1 dans les cellules leucémiques d’une part, et activé mTORC1 dans les progéniteurs normaux d’autre part. De façon inattendue, mTORC1 échappe au contrôle d’AMPK dans les LAM, et nous avons observé que l’activation de mTORC1 est une condition nécessaire et suffisante pour que le composé GSK621 entraîne la mort des cellules. Le substrat moléculaire de cette létalité synthétique est le facteur de transcription proapoptotique ATF4, dont la transcription est favorisée par mTORC1, et la traduction par AMPK via la phosphorylation d’eIF2A. Ces travaux proposent donc que malgré l’absence d’addiction oncogénique, l’activation de mTORC1 dans les LAM représente une opportunité thérapeutique originale via une relation de létalité synthétique avec l’activation d’AMPK. Ils constituent un rationnel au développement clinique d’activateurs d’AMPK dans les LAM, voire dans d’autres cancers ayant une activation constitutive de mTORC1. / Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous disease with poor prognosis despite intensive treatments. Virtually all recurrent molecular alterations in AML functionally converge to cause signal transduction pathway dysregulation that drives cellular proliferation and survival. The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a rapamycin-sensitive signaling node defined by the interaction between mTOR and raptor. Constitutive mTORC1 activity is nearly universal in AML. However, pharmacologic inhibition with rapamycin or second-generation mTOR kinase inhibitors has shown limited anti-leukemic activity in both preclinical models as well as in clinical trials, suggesting that addiction to this oncogene is not a recurrent event in AML. Here we report that sustained mTORC1 activity is nonetheless essential for the cytotoxicity induced by pharmacologic activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in AML. Our studies employed a novel AMPK activator called GSK621. Using CRISPR/Cas9 and shRNA-mediated silencing of the AMPKa1 catalytic subunit, we showed that AMPK activity was necessary for the anti-leukemic response induced by this agent. GSK621-induced AMPK activation precipitated autophagy, and blocking autophagy via shRNA-mediated knockdown of ATG5 or ATG7 protected AML cells from cytotoxicity resulting from treatment with GSK621, suggesting that autophagy promotes cell death in the context of active AMPK. GSK621 cytotoxicity was consistently observed across twenty different AML cell lines, primary AML patient samples and AML xenografts in vivo. GSK621-induced AMPK activation also impaired the self-renewal capacity of MLL-ENL- and FLT3-ITD-induced murine leukemias as measured by serial methylcellulose replating assays. Strikingly, GSK621 did not induce cytotoxicity in normal CD34+ hematopoietic progenitor cells. We hypothesized that the differential sensitivity to GSK621 could be due to the difference in amplitude of mTORC1 activation between AML and normal CD34+ cells. In contrast to most reported cellular models in which AMPK inhibits mTORC1, sustained mTORC1 activity was seen following GSK621-induced AMPK activation in AML. Inhibition of mTORC1 either pharmacologically (using rapamycin) or genetically (using shRNAs targeting raptor and mTOR) abrogated AMPK-induced cytotoxicity in AML cells, including primary AML patient samples. The same synthetic lethality could be recapitulated in normal CD34+ progenitors by constitutive activation of mTORC1 using a lentivirally-transduced myrAKT construct. We further observed that the level of ATF4 protein is under a transcriptionnal control by mTORC1 and a translational control by AMPK (through eIF2A), and explains the synthetic lethal relationship between AMPK and mTORC1. Taken together, these data show that the magnitude of mTORC1 activity determines the degree of cytotoxicity triggered by AMPK activation. Our results therefore support AMPK activation as a promising therapeutic strategy in AML and other mTORC1-active malignancies which warrants further investigations in clinical trials.

L'épuisement annoncé dans les prochaines décennies des ressources fossiles qui fournissent actuellement plus de 70% du carburant consommé dans les transports terrestres, aériens et maritimes au niveau mondial, incite à l'identification et le développement de nouvelles sources d'énergies renouvelables. La production de biocarburants issue de l'exploitation de la biomasse représente une des voies de recherche les plus prometteuses. Si la première génération des biocarburants (production à partir de plantes sucrières, de céréales ou d'oléagineux) atteint ses limites (concurrence avec les usages alimentaires, en particulier), la deuxième génération, produite à partir de ressources carbonées non alimentaires (lignocellulosique, mélasse, vinasse...), pourrait prendre le relais, une fois que les procédés de conversion seront suffisamment maîtrisés. À plus long terme, une troisième génération pourrait voir le jour, qui reposerait sur l'exploitation de la biomasse marine (microalgues, en particulier) mais où de nombreux verrous restent toutefois à lever : optimisation des procédés de culture et de récolte, extraction à coût réduit, optimisation des voies métaboliques etc. Il est à retenir que la stratégie nationale de recherche et d'innovation (SNRI) a retenu quatre « domaines clés » pour l'énergie : le nucléaire, le solaire photovoltaïque, les biocarburants de deuxième génération et les énergies marines. Ceux-ci sont complétés, au nom de leur contribution potentielle à la lutte contre le changement climatique, par le stockage du CO2, la conversion de l'énergie (dont les piles à combustible) et l'hydrogène. Le présent projet de recherche s'intéresse à explorer des voies d'amélioration de l'efficacité de la biotransformation de matière organique non alimentaire de nature industrielle en biocarburants de deuxième génération. En particulier, on s'intéressera à deux aspects complémentaires : l'optimisation des organismes microbiens et des voies métaboliques pour l'amélioration du rendement biologique de fabrication de biocarburants ; l'optimisation des procédés de mise en culture des microorganismes et d'extraction des biocarburant. Le projet de thèse consiste à mettre en œuvre les biotechnologies blanches, la biologie de synthèse et le génie des procédés pour la caractérisation de souches bactériennes, de leurs voies métaboliques et de prototypes expérimentaux pour la fabrication de biocarburants, de méthane et d'hydrogène à partir de rejets provenant de l'industrie sucrière de La Réunion, à savoir la mélasse ou la vinasse. Ce projet permettrait d'envisager de nouvelles perspectives de valorisation pour ces déchets industriels et de participer à la construction, à terme, d'une industrie réunionnaise durable des biocarburants et de l'hydrogène. / Hydrogen is a candidate for the next generation fuel with a high energy density and an environment friendly behavior in the energy production phase. Micro-organism based biological production of hydrogen currently suffers low hydrogen production yields because the living cells must sustain different cellular activities other than the hydrogen production to survive. To circumvent this, a team have designed a synthetic cell-free system by combining 13 different enzymes to synthesize hydrogen from cellobiose. This assembly has better yield than microorganism-based systems. We used methods based on differential equations calculations to investigate how the initial conditions and the kinetic parameters of the enzymes influenced the productivity of a such system and, through simulations, to identify those conditions that would optimize hydrogen production starting with cellobiose as substrate. Further, if the kinetic parameters of the component enzymes of such a system are not known, we showed how, using artificial neural network, it is possible to identify alternative models that allow to have an idea of the kinetics of hydrogen production. During our study on the system using cellobiose, other cell-free assemblies were engineered to produce hydrogen from different raw materials. Interested in the reconstruction of synthetic systems, we decided to conceive various tools to help the automation of the assembly and the modelling of these new synthetic networks. This work demonstrates how modeling can help in designing and characterizing cell-free systems in synthetic biology.