Le mélanome cutané est la forme la plus mortelle des cancers cutanés, due à une dissémination métastatique importante. La prise en charge thérapeutique du stade métastatique a été révolutionnée il y a cinq ans avec les autorisations de mise sur le marché des thérapies ciblées (inhibiteurs des kinases BRAF V600- et de MEK) et des immunothérapies (anticorps monoclonaux anti-CTLA-4, anti-PD1, anti-PD-L1). Malgré la prolongation de la survie des patients, le développement de résistances aux inhibiteurs de BRAF, la toxicité et le faible taux de réponse aux immunothérapies sont problématiques. Pour ces raisons, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques reste une priorité. Notre équipe a récemment identifié une fonction non-codante d'un ARN messager (ARNm). Cet ARNm présente un mécanisme original d'éponge à microARN (miARN) impliqué dans le développement du mélanome. L'ARNm est stabilisé par la fixation d'un miARN sur des éléments de reconnaissance (MRE) non-canoniques, situés au sein de la séquence de l'ARNm. Une fois séquestré sur ces MRE non-canoniques, ce miARN ne peut plus exercer son activité suppresseur de tumeur. En particulier, il ne peut plus réguler post-transcriptionnellement l'expression d'une protéine impliquée dans la prolifération cellulaire. Nous avons démontré, dans le contexte du mélanome métastatique, que cet ARNm éponge est une cible thérapeutique pertinente. L'approche thérapeutique repose sur l'utilisation d'oligonucléotides antisens (ASO) qui masquent les sites de séquestration du miARN, c'est-à-dire les MRE non-canoniques, dans le but de libérer le miARN de l'éponge et de restaurer ses fonctions de régulation. Nous avons fait la preuve de concept du mode d'action de ces ASO et de leurs effets biologiques. Nous avons démontré que ces ASO diminuent la densité cellulaire in vitro et ralentissent la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cellules de mélanome ainsi que dans un modèle murin de xénogreffes de tumeurs dérivées de patients (PDX). Cette approche thérapeutique est innovante d'une part dans l'usage qui est fait des ASO, et d'autre part dans le concept de libération de miARN d'une éponge, qui permet de restaurer une régulation cellulaire post-transcriptionnelle anti-proliférative. Cette approche est spécifique de la présence de l'éponge et n'a pas d'équivalence en oncologie ni dans aucune autre pathologie. / Cutaneous melanoma is the most deadly form of skin cancer, due to major metastatic spread. Therapeutic care of metastatic stage has been revolutionized five years ago with the approvals of targeted therapies (BRAF V600- and MEK kinases inhibitors) and immunotherapies (monoclonal antibodies directed against CTLA-4, PD1 and PD-L1). Patients overall survival is now prolonged, but resistances to kinases inhibitors, low response rate to immunotherapies, and systemic toxicities are problematic. For these reasons, it remains necessary to identify new therapeutic targets. Our team has recently identified a non-coding function of a messenger RNA (mRNA). This mRNA acts as a microRNA (miRNA) sponge and is implicated into melanoma burden. This mRNA is stabilized by the binding of a miRNA onto non-canonical recognition elements (MREs), located within mRNA sequence. When sequestered on these non-canonical MREs, this miRNA cannot exert its tumor suppressor function. In particular, it cannot anymore post-transcriptionally regulate the expression of a protein implicated into cell proliferation. We demonstrated, in the context of metastatic melanoma, that this sponge mRNA is a relevant therapeutic target. The therapeutic approach uses oligonucleotides antisens (ASO) to mask sequestration sites, which are non-canonical MREs, in the objective to free miRNAs from the sponge and to restore its functions. We made the proof of concept of the molecular mechanism and the biological effects of ASOs. We demonstrated that these ASOs decrease cell density in vitro and slow down tumor growth in a melanoma xenograft mouse model and in a patient-derived xenograft melanoma mouse model. This is a very innovative therapeutic approach by the way we use ASO, and on the concept of liberating miRNA from sponge sequestration, in order to reset a post-transcriptional anti-proliferative cellular regulation. This approach is specific for the sponge and has no equivalence in oncology.

Introduction: Les infections urinaires (UTI) sont parmi les infections bactériennes les plus communes chez les femmes. Actuellement, les antibiotiques sont le traitement de choix pour la prévention des UTIs. Pourtant, les produits dérivés de la canneberge sont souvent utilisés avec peu d’évidence de leur efficacité. Notre objectif était d’évaluer l’efficacité d’un extrait de canneberge standardisé en proanthocyanidines de type A (PAC) sur la prévention des UTI à répétition. Méthodes: 145 femmes âgées de 18 ans et plus avec antécédents d’UTI à répétition, définie par ≥ 2 UTIs dans les derniers 6 mois ou ≥ 3 UTIs dans les derniers 12 mois, ont participé à notre essai clinique randomisé à double insu. Soixante-douze femmes ont reçu une dose optimale d’extrait de canneberge quantifié et standardisé en PACs (2 x 18,5 mg PACs par jour) et 73 ont reçu une dose contrôle (2 x 1 mg PACs par jour). L’issue principale était le nombre moyen de nouvelles UTIs symptomatiques chez les participantes durant une période d’intervention de 6 mois. Les issues secondaires étaient : 1) évaluer le nombre moyen d’UTI avec pyurie et avec confirmation microbiologique; 2) décrire les effets secondaires d’une dose quotidienne d’extrait de canneberge. Résultats: Sur la période de suivi de 6 mois, le risque d'UTIs symptomatiques n’était pas significativement différent entre les deux groupes (rapport de taux d’incidence 0,76, 95% IC 0,51-1,11 ; rapport de taux d’incidence ajusté pour l’âge 0,85, 95%IC 0,57-1,26). Parmi les participantes ayant eu moins de 5 UTIs dans l’année précédant leur participation, la prise de 2x18,5 mg était associée à une diminution des UTIs symptomatiques comparativement à une prise de 2x1 mg PACs (rapport de taux d’incidence ajusté pour l’âge 0,57,, 95%IC 0,33-0,99). Aucun effet secondaire majeur n’a été rapporté. Conclusion: La prise d’un extrait de canneberge en teneur élevée de proanthocyanidins n’a pas été associée à une réduction du taux d’incidence d'infections urinaires symptomatiques par rapport à un extrait de proanthocyanidines à faible dose. Nos résultats post-hoc suggèrent que la prise d’une dose de 2x18,5 mg PAC par jour pourrait prévenir les UTIs symptomatiques chez les femmes ayant moins de 5 UTIs par année. / Background: Urinary tract infections (UTI) are amongst the most common bacterial infections affecting women. Although antibiotics are the treatment of choice for prevention of UTI, cranberry-derived products are often used by women to prevent UTIs, with limited evidence as to their efficacy. Our objective was to assess the efficacy of a cranberry extract capsule standardized in A-type linkage proanthocyanidins (PACs) for the prevention of recurrent UTI. Methods: 145 women aged 18 years or more with a history of recurrent UTI, defined as ≥ 2 UTIs in the past 6 months or ≥ 3 UTIs in the past 12 months were recruited in this randomized, controlled, double-blind clinical trial. Seventy-three women received an optimal dose of cranberry extract standardized in PACs (2 x 18.5 mg PACs daily) and 72 women received a control dose (2 x 1 mg PACs daily). The primary outcome for the trial was the mean number of new symptomatic UTIs in women during a 6-month intervention period. Secondary outcomes were: 1) To evaluate the mean number of new symptomatic UTIs with pyuria and with microbiological confirmation; 2) To describe the side effects of daily intake of cranberry extract. Results: No significant difference in the risk of UTI during the 24-week follow-up period was found between treatment groups (incidence rate ratio 0.75, 95%CI 0.51-1.11, age-adjusted incidence rate ratio 0.85, 95%CI 0.57-1.26). In women who experienced less than 5 UTIs in the year preceding enrolment, the daily consumption of 2x18.5 mg PACs was associated with a decrease in the risk of symptomatic UTIs reported compared to the control dose (age-adjusted incidence rate ratio 0.57, 95% confidence interval 0.33-0.99). No major side effects were reported. Conclusion: High dose twice daily proanthocyanidin extract was not associated with a reduction in the number of symptomatic urinary tract infections when compared to a low dose proanthocyanidin extract. Our post-hoc results reveal that this high dose of proanthocyanidins may have a preventive impact on symptomatic urinary tract infection recurrence in women who experienced less than 5 infections per year.

Nous avons étudié la mêtabolisation des C-19 stéroïdes tritiês: androstenedione (A4-dione), déhydroépiandrostérone (DHEA) et androst-5-ene-3B, 17B-diol (A⁵-diol) lors d’une incubation de 3 heures à 37°C avec des homogénats de tumeurs mammaires murines Shionogi androgêno-dépendantes et androgêno-indêpendantes. L’analyse et la mesure des métabolites par chromatographie sur colonnes de Séphadex LH-20 puis chromatographie sur couche mince avec gel de silice a prouvé l’existence dans les 2 types de tumeurs d’enzymes (17B-déhydrogénase, 3B-déhydrogénase A⁵, A4-isomêrase et 5a-ré- ductase) qui assurent la conversion des androgènes surrénaliens en androgènes actifs, principalement T (testostérone) et A (androsté- rone) à partir du A4-dione, 3a-diol (androstane-3a, 17B-diol) à partir du A⁵-diol, androstérone à partir du DHEA. Les tumeurs indépendantes présentaient une activité 5a-réductase significativement plus élevée (p < 0.01) que les tumeurs dépendantes alors que ces dernières seulement ont conduit à la formation de produits identifiés comme catêcholestrogènes, à partir du A5-diol presque exclusivement. Par ailleurs, nous avons mesuré par radioimmunoétalonnage les niveaux plasmatiques de P (progestérone), DHEA, A⁵-diol, A4, T, DHT (dihydrotestostérone), 3a-diol, 3B-diol (androstaene-3B, 17B- diol) chez des souris mâles DD/Sio intactes ou castrées et dans des tumeurs qui se sont développées chez des animaux intacts et castrés, à la suite de l'inoculation de 106 cellules de la même tumeur androgéno-dêpendante Shionogi SC 115. Il est apparu que si 2 jours après castration, la testostérone et le A4-dione avaient pratiquement disparu de la circulation, des précurseurs (A⁵-diol) ou des androgènes puissamment actifs (DHT, 3a-diol) y étaient encore présents (plus de 30%). De plus, alors que les concentrations tumorales de testostérone et de A4-dione étaient réduites de plus de 90% chez les castrés, celles du A⁵-diol ne l'étaient que de 70%, celle du DHEA que de 30%. Les concentrations de 3a-diol et de DHT chez les castrés (60% et 7% des concentrations mesurées chez les normaux) étaient suffisantes pour induire une réponse androgénique dans ces tumeurs. De fortes corrélations enfin ont été trouvé liens et dans ces mêmes tumeurs entre des précurseurs surrénaliens et des androgènes actifs (DHEA et 3a-diol, r = 0.97, par exemple). Ces résultats viennent étayer une hypothèse que nous proposons dans cette thèse d'adaptation de tumeurs androgéno-dépendantes à "privatif” dépourvu d'androgènes testiculaires. Cette consisterait en un démasquage ou une activation d'enzymes qui convertissent in situ des précurseurs stéroïdiens périphériques (C-19 stéroïdes surrénaliens en particulier) en des androgènes actifs. / Montréal Trigonix inc. 2018

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / INTRODUCTION : L’aphasie est un trouble acquis du langage qui peut survenir à la suite d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ou dans le cadre d’une démence. Les individus souffrant d’aphasie présentent presque tous de l'anomie, soit des difficultés à trouver les mots pour nommer les objets, les actions, les personnes. Le pronostic de l’aphasie dépend de plusieurs facteurs dont l’efficacité de l’intervention orthophonique. Classiquement, l’intervention pour l’anomie consiste à fournir des indices phonologiques, sémantiques ou orthographiques pour favoriser le réapprentissage des mots. Récemment, de nouvelles interventions qui reposent sur l’observation d’actions ou l’utilisation des technologies (ex., tablettes électroniques) émergent dans les écrits scientifiques. Des études sont nécessaires pour en documenter l’efficacité. OBJECTIFS : L’objectif général du projet doctoral est d’évaluer l’efficacité de nouvelles approches orthophoniques pour le traitement de l’anomie. Plus spécifiquement, l’étude 1 compare une approche sémantique-phonologique et une approche par observation d’actions pour la rééducation de l’anomie des verbes en aphasie post-AVC. L’étude 2 mesure l’efficacité d’une intervention auto-administrée via tablette électronique pour l’anomie des verbes en aphasie post-AVC. L’étude 3 mesure l’efficacité d’une intervention compensatoire via téléphone intelligent pour l’anomie dans le cadre d’une démence (variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (vsAPP)). MÉTHODE : Des études de cas unique ont été réalisées auprès de patients présentant une anomie post-AVC ou dégénérative (vsAPP). Quatre phases ont été complétées: (1) Évaluation cognitive, (2) Mesures des performances pré-traitement, (3) Traitement, (4) Mesures des performances post-traitement. RÉSULTATS : La rééducation de l’anomie des verbes via l’observation d’action (étude 1) n’a pas permis l’amélioration de la dénomination des verbes. L’utilisation d’indices sémantiques et phonologiques a toutefois permis d’améliorer la dénomination des verbes, autant lors de l’intervention en présence du thérapeute (étude 1) que lors d’une intervention auto-administrée via une tablette électronique (étude 2). La prise en charge de l’anomie via un téléphone intelligent a été efficace pour compenser les déficits du patient de l’étude 3. CONCLUSION : Une prise en charge efficace de l’anomie est possible et primordiale afin de favoriser une communication optimale et fonctionnelle des individus qui en souffrent. Les présents résultats s’ajoutent au peu d’études actuellement disponibles concernant la mise en place de ces nouveaux traitements pour l’anomie.

L’augmentation de l’obésité au Canada, comme ailleurs, est devenue tellement importante que les chercheurs parlent maintenant d’épidémie, donc d’un problème de santé publique (King, 2011; Organisation mondiale de la santé, 1998; Paquette, Desrosiers, & Mongeau, 2005). Les risques associés à la santé sont si importants que plusieurs chercheurs, à travers le monde, s’affairent à identifier les facteurs impliqués dans cette problématique afin de trouver un traitement efficace. Développer un traitement efficace semble d’autant plus important que les recherches démontrent qu’une perte de poids de 5 à 10 % diminue significativement les risques associés à l’obésité (Blackburn, 1995). Pour réussir à perdre leur poids, les personnes obèses passeront au travers d’un long processus qui, pour plusieurs, se soldera en échec (Grave et al., 2005; Grossi et al., 2006; Inelmen et al., 2005). Devant les difficultés de plusieurs individus obèses à atteindre leur objectif, une question demeure : pourquoi? L’efficacité modeste des traitements de l’obésité et leurs taux d’abandon élevés demeurent peu expliqués, et ce, malgré les nombreuses recherches mises en place pour étudier cette problématique. C’est dans cette perspective que la présente thèse s’inscrit. Elle propose deux articles qui abordent l’efficacité et l’abandon des traitements de l’obésité sous un angle différent de celui habituellement abordé. Plus précisément, elle vise à démontrer l’importance de considérer la relation thérapeutique dans le traitement de l’obésité. Le premier article, de nature conceptuelle, s’adresse aux différents intervenants (médecins, psychologues, conseillers en nutrition, entraîneurs, etc.) qui travaillent avec des patients obèses en vue d’une perte de poids. Les facteurs personnels et interpersonnels qui complexifient l’établissement et le maintien d’une alliance thérapeutique optimale dans le traitement de l’obésité sont décrits et analysés. De plus, le traitement de l’obésité est présenté non pas comme un processus unidirectionnel, mais plutôt comme une expérience bidirectionnelle d’influence mutuelle. Finalement, des recommandations sont proposées aux intervenants pour les aider à établir avec leurs patients en surpoids une alliance thérapeutique optimale qui favorise le changement thérapeutique. Le second article, de nature empirique, s’adresse principalement à la communauté scientifique et aux cliniciens spécialisés dans le traitement de l’obésité. Il a pour objectif d’étudier l’interaction entre l’évolution de l’alliance thérapeutique, certaines variables psychologiques et la perte de poids dans le traitement de l’obésité. L’étude a été conduite auprès de 105 sujets âgés de 20 et 65 ans (42,94 ±12,17 ans), avec un indice de masse corporelle (IMC) d’au moins 25 kg/m[indice supérieur 2] (31,83±5,44 kg/m[indice supérieur 2]). La version française et écourtée de l’Inventaire d’alliance thérapeutique (IAT) d’Horvath et Greenberg (1986) validée par Tracey et Kokotovic (1989) et le Questionnaire obésité Larocque (QOL) (Larocque & Stotland, 2004) constituent les principaux instruments de mesure. Leur passation s’est faite en ligne après chacune des consultations pour le IAT et juste avant les rencontres avec le médecin, pour le QOL. Les résultats de la modélisation par équations structurelles multiniveau indiquent l’importance d’étudier l’interaction complexe entre l’alliance thérapeutique et les variables psychologiques dans le traitement de l’obésité. Plus précisément, les résultats démontrent que plus le patient obèse se sent bien psychologiquement, plus il se sentira bien à la prochaine visite, plus il évaluera positivement l’alliance thérapeutique, et plus il aura perdu du poids. Contrairement aux prédictions, l’alliance thérapeutique n’a pas prédit directement l’amélioration de l’état de préparation psychologique ni la perte de poids. Cependant, on peut observer que l’alliance thérapeutique agit sur la perte de poids à travers des effets interactifs. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur les traitements de l’obésité. Ils ouvrent la voie à des traitements orientés davantage sur le processus de perte plutôt que sur le simple résultat de perte de poids. Ils suggèrent l’importance de développer des interventions orientées vers l’amélioration de l’état de préparation psychologique des patients et encouragent l’usage d’outils pour cibler les variables psychologiques qui pourraient compromettre l’atteinte, par le patient obèse, de ses objectifs. Finalement, les résultats de cette étude appuient la nécessité d’approfondir le rôle de l’alliance thérapeutique dans le traitement de l’obésité, puisqu’elle est fortement et significativement liée à la variable prédictrice de perte de poids. En somme, cette thèse apporte des contributions significatives tant sur l’avancée des connaissances scientifiques et théoriques que sur la pratique professionnelle. En matière de contributions scientifiques et théoriques, cette thèse apporte un regard plus complexe aux enjeux interpersonnels et personnels des personnes en surpoids qui freinent l’établissement d’une alliance thérapeutique optimale. En ce qui concerne les contributions à la pratique professionnelle, cette thèse constitue une source importante d’informations aux cliniciens en ce qui a trait aux conduites à privilégier, aux habiletés à développer, aux outils à utiliser et aux variables psychologiques à travailler pour favoriser l’atteinte, par le patient, de ses objectifs de perte de poids.

La présente étude visait à identifier les caractéristiques des jeunes et des parents (telles que la présence de troubles internalisés chez le jeune, la présence de troubles externalisés chez le jeune, l'estime de soi du jeune, la détresse psychologique des parents, les ressources interpersonnelles du parent, la qualité de la communication dans la famille, la cohésion familiale, l'intensité et la fréquence des conflits conjugaux) associées à l'évolution de l'alliance thérapeutique en contexte d'intervention brève et intensive de crise familiale. Pour atteindre cet objectif, nous avons effectué une étude corrélationnelle et descriptive avec deux temps de mesure de l'alliance thérapeutique. Notre échantillon est composé de 96 familles participantes au programme d'intervention Crise-Ado-Famille-Enfance. Selon les résultats obtenus, la perception de l'évolution de l'alliance thérapeutique des jeunes participant au programme CAFE ne semble pas être influencée significativement par aucune des caractéristiques recensées pour la présente étude. Au niveau de la perception de l'évolution de l'alliance thérapeutique des parents, les résultats révèlent qu'une seule des caractéristiques des jeunes et des familles y est associée de façon significative, soit la présence de troubles internalisés chez le jeune.

Au Canada, la Fondation Sur la pointe des pieds, un organisme québécois situé à Chicoutimi, offre des expéditions thérapeutiques aux adolescents atteints de cancer depuis 1996 en se donnant comme mission de favoriser le bien-être des participants et de changer l’image de la maladie (Fondation Sur la pointe des pieds, 2015a, 2015b). La présente thèse vise à évaluer l’impact de la participation à une expédition thérapeutique offerte par la Fondation Sur la pointe des pieds sur l’estime de soi et la détresse psychologique d’adolescents atteints de cancer. L’échantillon retenu est composé de 20 participants (10 filles et 10 garçons) âgés entre 14 et 20 ans (M = 16,65; ÉT = 1,79) provenant de trois expéditions différentes. Deux questionnaires sont utilisés, dans leurs versions anglaise ou française : le Rosenberg’s Self-Esteem Scale (RSE) (Rosenberg, 1965) ou l’Échelle d’estime de soi de Rosenberg (EES) (Vallières & Vallerand, 1990) et la version brève du Psychiatric Symptom Index (PSI) (Ilfeld, 1976) ou l’Indice de détresse psychologique – Enquête Santé Québec (IDPSQ) (Préville, Boyer, Potvin, Perreault, & Légaré, 1992). Ils sont administrés à trois moments distincts, c’est-à-dire durant les deux semaines précédant l’expédition, les deux semaines suivant l’expédition et quatre mois après l’expédition. Les résultats d’analyses paramétriques et non paramétriques pour mesures répétées révèlent une augmentation significative du niveau d’estime de soi des adolescents à la suite de leur participation à une expédition thérapeutique ainsi qu’un maintien des gains quatre mois plus tard. Aucun changement significatif n’est obtenu relativement à la détresse psychologique. Des pistes explicatives en lien avec la modalité d’intervention groupale, la programmation d’aventure, les enjeux développementaux de l’adolescence, les impacts du cancer et d’autres recherches réalisées auprès de la Fondation Sur la pointe des pieds sont proposées, de même que des pistes explicatives en lien avec la méthode de recherche utilisée. L’impact positif sur le plan de l’estime de soi obtenu dans cette thèse appuie la portée scientifique des expéditions thérapeutiques offertes par la Fondation Sur la pointe des pieds.

Depuis quelques années, le contexte économique et social dans lequel évoluent les psychologues cliniciens amène certains auteurs à se demander si la psychothérapie est en perte d’humanité. En effet, les thérapeutes se retrouvent confrontés à la pression d’offrir des traitements brefs, rentables et validés par des données probantes, ce qui peut avoir pour effet de négliger l’aspect humain. Par ailleurs, bien que la recherche démontre le caractère fondamental de la relation thérapeutique, la dimension humaine de la psychothérapie demeure peu étudiée. En lien avec ces concepts, ceux de relation réelle, d’authenticité, de présence thérapeutique, de profondeur relationnelle et de compassion ont fait l’objet d’études et suggèrent la pertinence de s’y intéresser. Toutefois, plusieurs recoupements sont observés entre ces concepts et aucune recherche n’appréhende la dimension humaine dans sa globalité. La présente étude vise à décrire ce qu’est l’humanité et comment elle se manifeste en psychothérapie, à partir de la perspective de thérapeutes expérimentés. Un devis qualitatif exploratoire a été utilisé. Des entrevues semi-structurées ont été réalisées auprès de six psychologues reconnus par leur entourage comme faisant preuve d’humanité en psychothérapie. L’analyse thématique a été privilégiée pour analyser les données recueillies. Il en est ressorti que l’humanité en psychothérapie constitue une façon d’être du thérapeute, caractérisée par l’intégration authentique de son rôle professionnel et une certaine flexibilité par rapport au cadre thérapeutique. Cette façon d’être est sous-tendue par différentes croyances, dont celle que la relation thérapeutique – considérée comme centrale en psychothérapie – contribue au rétablissement du client. Selon les thérapeutes interrogés, l’humanité en psychothérapie se manifeste de huit façons, par la présence à soi, la présence à l’autre, l’intérêt sincère pour l’autre, la bienveillance, l’amour, la compassion, l’authenticité et l’humilité. Par ailleurs, ils évoquent que le fait de choisir une approche qui s’accorde à eux, de sélectionner des clients en fonction de leurs limites et de s’engager dans leur développement personnel favorisent cette humanité. Les résultats de l’étude enrichissent les connaissances au sujet de la dimension humaine de la psychothérapie. D’autres recherches seront nécessaires pour approfondir en quoi consiste l’humanité dans ce contexte. La présente étude permettra néanmoins de sensibiliser les différents acteurs du domaine de la psychologie à l’importance de cette dimension dans la pratique clinique et dans la formation des futurs psychologues.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.