Ein Schlaganfall ist für die betroffenen Patienten häufig mit motorischen Einschränkungen der oberen Extremitäten verbunden. Neue Therapieverfahren können bestehende Verfahren ergänzen. Im Rahmen dieser kumulativ angefertigten Forschungsarbeit wurde der Roboterball „Sphero 2.0“ als potenziell geeignetes Therapiemittel im Rahmen der Neurorehabilitation nach Schlaganfall identifiziert. Auf dieser Basis wurde ein innovatives, spielerisch- motivierendes Therapiekonzept entwickelt und im Rahmen der Rehabilitation bei Schlaganfallpatienten erprobt. Die Arbeit begann mit einer umfassenden Literaturrecherche zum Effekt neuer Technik-gestützter Rehabilitationskonzepte in der Schlaganfallrehabilitation. In der Folge wurden der Roboterball und Elemente des Therapiekonzepts erstmalig bei Schlaganfallpatienten erprobt. Nach erfolgreicher Machbarkeitsstudie zur technischen und therapeutischen Eignung folgte die langfristige Anwendung des Therapiekonzepts in einer randomisierten, kontrollierten Crossover Studie. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen die Überprüfung eines motorischen und alltagsrelevanten Benefit sowie Fragen zur Usability, Eignung und zu möglichen Limitierungen bei einer Anwendung des neuen Therapiekonzepts im Rahmen der Neurorehabilitation nach Schlaganfall.

Die in der Bundesrepublik Deutschland übliche Therapie für das Zervixkarzinom der FIGO-Stadien IB-IIB ist die Wertheim-Meigs-Operation. Bei bestimmten Risikofaktoren wird häufig eine adjuvante Bestrahlung, gegebenenfalls eine postoperative Radioche-motherapie angeschlossen. Die Folge können zahlreiche Einschränkungen der gesund-heitsbezogenen Lebensqualität sein. Zur Verbesserung der postoperativen gesund-heitsbezogenen Lebensqualität wurde eine neue nervenschonende Operationsmetho-de, die totale mesometriale Resektion (TMMR), von Höckel und Kollegen der Universi-tätsfrauenklinik Leipzig entwickelt. Die vorliegende retrospektive Querschnittsstudie untersucht erstmals die Auswirkungen der TMMR im Vergleich zur Wertheim-Meigs-Operation in Bezug auf die postoperative gesundheitsbezogene Lebensqualität. Dazu wurden 110 Zervixkarzinompatientinnen mit der Hilfe der Fragebögen EORTC-QLQ-C30 und EORTC-QLQ-CX24 befragt. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie deuten daraufhin, dass Patientinnen nach einer TMMR-Operation im Vergleich zu Frauen nach einer Wert-heim-Meigs-Operation in einigen Teilaspekten eine bessere Lebensqualität haben. So fanden sich bezüglich der postoperativen körperlichen Funktionsfähigkeit und der Rol-lenfunktion sowie der postoperative Ausprägung der Symptome Fatigue, Schmerzen, Diarrhö, Appetitlosigkeit und Dyspnoe in der vorliegenden Untersuchung signifikant bessere Werte in der Gruppe der mittels TMMR operierten Frauen im Vergleich zur Wertheim-Meigs-Gruppe. Dies kann zum Anlass genommen werden große multizentri-sche prospektive Studien durchzuführen.:BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG - 5 - ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS - 6 - 1 EINLEITUNG - 7 - 2 KLINISCHE UND MEDIZINPSYCHOLOGISCHE GRUNDLAGEN - 9 - 2.1 DAS ZERVIXKARZINOM - 9 - 2.2 DIE WERTHEIM-MEIGS-OPERATION - 12 - 2.3 NERVENSCHONENDE OPERATIONSMETHODEN - 13 - 2.4 EINE NEUE OPERATIONSTECHNIK: DIE TOTALE MESOMETRIALE RESEKTION (TMMR) - 14 - 2.5 MORBIDITÄT UND LEBENSQUALITÄT - 16 - 2.5.1 MORBIDITÄT UND PATHOPHYSIOLOGIE DER ZERVIXKARZINOMTHERAPIE - 16 - 2.5.2 DER EINFLUSS DER THERAPIE AUF DIE LEBENSQUALITÄT BEI ZERVIXKARZINOMPATIENTINNEN - 18 - 2.5.3 WEITERE EINFLUSSFAKTOREN SOWIE INTERAKTIONEN DER LEBENSQUALITÄT - 26 - 2.6 FAZIT - 28 - 3 FRAGESTELLUNG - 30 - 4 METHODIK - 31 - 4.1 STUDIENBESCHREIBUNG - 31 - 4.2 PATIENTINNENKOLLEKTIV - 32 - 4.3 ERHEBUNGSINSTRUMENTE - 34 - 4.4 STATISTISCHE ANALYSE - 36 - 5 ERGEBNISSE - 37 - 5.1 STICHPROBENCHARAKTERISTIKA - 37 - 5.2 GESUNDHEITSBEZOGENE LEBENSQUALITÄT - 41 - 5.2.1 ERGEBNISSE DES GRUPPENVERGLEICHS IM ÜBERBLICK - 41 - 5.2.2 ERGEBNISSE DES GRUPPENVERGLEICHES IM DETAIL - 44 - 6 DISKUSSION - 52 - 6.1 ALLGEMEINE DISKUSSION - 52 - 6.2 DISKUSSION DER EINZELNEN LEBENSQUALITÄTSEBENEN - 53 - 6.3 METHODENKRITISCHE DISKUSSION - 65 - 6.4 FAZIT UND AUSBLICK - 67 - 7 ZUSAMMENFASSUNG - 69 - LITERATURVERZEICHNIS - 72 - TABELLEN- UND ABBILDUNGSVERZEICHNIS - 78 - ANLAGEN - 79 - SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG - 86 - WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNG - 88 - DANKSAGUNG - 89 -

Die Photodynamische Therapie (PDT) hat sich zunehmend als vielversprechende Methode zur Behandlung von verschiedenen malignen Neubildungen gezeigt. Die photodynamische Zerstörung der Tumore wird erreicht indem zunächst ein Photosensibilisator entweder lokal oder systemisch appliziert wird und im Anschluss an eine gewisse Inkubationszeit die Tumormasse mittels einer Lichtquelle mit einer spezifischen Wellenlänge durchleuchtet wird. Aufgrund der bevorzugten Anreicherung des Photosensibilisators in Tumorzellen, erlaubt diese Methode eine selektive Abtötung des malignen Tumors, während das umliegende Gewebe weitestgehend verschont wird. Diese Eigenschaften und Anforderungen machen die PDT, insbesondere in den Fällen, wo die chirurgische Enukleation als kurative Option erwogen wird, zu einer attraktiven Therapieoption in der Behandlung von Retinoblastomen (Rb). Die extreme Methode der Enukleation wird noch immer angewendet, wenn die Tumoren nicht ausreichend chemosensibel sind, oder wenn sich die Erkrankung aufgrund von unzureichendem Zugang zu medizinischer Versorgung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befindet. In dieser Studie haben wir zunächst In-Vitro-Untersuchungen mit dem neuen kationischen wasserlöslichen Photosensibilisator Tetrahydroporphyrin-Tetratosylat (THPTS) bezüglich seiner photodynamischen Wirkung auf WERI Rb-1 und Y79-Retinoblastomzellen durchgeführt. Dabei konnten wir zeigen, dass weder die Inkubation mit THPTS ohne anschließende Beleuchtung, noch die alleinige Beleuchtung zu einem signifikanten Effekt auf die Proliferation der Rb-Zellen führte. Die Kombination von THPTS mit anschließender Beleuchtung hingegen führte zu einem maximal zytotoxischen Effekt in den Tumorzellen. Darüber hinaus war die Phototoxizität in normalen Primärzellen des Pigmentepithels der Retina geringer, wodurch ein erhöhter phototoxischer Effekt von THPTS in Krebszellen gegenüber diesem normalen Zelltyp der Retina gezeigt werden konnte. Die vorliegenden Ergebnisse bilden eine ermutigende Grundlage für weiterführende in-vivo-Untersuchungen zum therapeutischen Potential dieses vielversprechenden Photosensibilisators mit der Aussicht auf eine potentiell kurative Therapie des Retinoblastoms unter Erhalt von Augapfel und Visus.:Inhaltsverzeichnis Einleitung 1 Hintergrund und Bedeutung 1 Pathophysiologie 2 Diagnostik und Symptome 3 Klassifizierung 4 Therapie und Prognose 5 Enukleation 5 Perkutane Radiotherapie 6 Brachytherapie 6 Intravenöse Chemotherapie 6 Intraarterielle Chemotherapie 6 Laser-gestützte Verfahren 7 Photodynamische Therapie 7 Mechanismus 7 Eigenschaften von Photosensibilisatoren 8 THPTS-PDT 9 Fragestellung 9 THPTS-PDT on Human Retinoblastoma Cell Lines 11 Zusammenfassung 24 Einleitung 24 Methode 25 Zellkultur primärer humaner Pigmentepithelzellen der Retina (RPE) 25 Photodynamische Therapie von Retinoblastomzellen und RPE-Zellen 25 Clearance von THPTS 25 Real-Time RT-PCR 25 Immunzytochemie und Live-Videoaufnahmen 26 Ergebnisse 26 Effekt der THPTS-PDT auf Retinoblastom-Zelllinien 26 Effekt in Abhängigkeit von Dosis und Einwirkzeit 26 Wirkung der THPTS-PDT auf nicht-maligne Netzhautzellen im Vergleich zu Rb-Zellen 27 Verstoffwechselung von THPTS 27 Genexpression 27 Immunzytochemie und Live-Videoaufnahmen 28 Subzelluläre Anreicherung von THPTS 28 Diskussion 28 ii Literaturverzeichnis vi Anhang x Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit x Wissenschaftliche Publikationen xi

Die vorliegende Arbeit untersucht die aktuelle wissenschaftliche Evidenz zur Diagnostik und Therapie neuropsychologischer Störungen nach Hirnschädigung, wie sie bis 2020 in Leitlinien publiziert wurde. Deren Umsetzung ist nur möglich, wenn die institutionellen Rahmenbedingungen dies erlauben. Unter Einbezug der klinischen Erfahrung wurden daher auf Basis der Leitlinien Standards für eine wissenschaftlich fundierte neuropsychologische Diagnostik und Therapie erarbeitet. Es entstanden Best-Practice-Empfehlungen zu Strukturund Prozessqualität, insbesondere zu Intensität und Häufigkeit der Interventionen. Diese werden für die wichtigsten neuropsychologischen Funktionsbereiche vorgestellt. Sowohl die Deutsche Gesellschaft für Neuropsychologie e. V. (GNP) als auch die Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. (DGN) unterstützen diese Empfehlungen. Sie richten sich an Neuropsycholog_innen sowie an Einrichtungsleitende und Sozialversicherungsträger und definieren die Rahmenbedingungen für eine auf den individuellen Fall angepasste leitliniengerechte neuropsychologische Behandlung. / Recent years have seen the establishment of evidence-based guidelines for neuropsychological diagnostics and therapy; however, implementing these guidelines depends on structures and processes necessary to enable essential aspects like therapy frequency and intensity. The present work examines the current scientific evidence for the neuropsychological treatment of traumatic and nontraumatic brain injury, as published in guidelines up to 2020. Standards for evidence-based neuropsychological diagnostics and therapy were developed on this basis, including clinical experience and additional literature research. Best-practice recommendations on both general and specific structural and process quality emerged, especially on the intensity and frequency of interventions. These are presented for the most important neuropsychological functional areas. The German Neuropsychological Society (GNP) and the German Society for Neurology (DGN) support these recommendations. They are aimed at neuropsychologists as well as facility managers and social insurance providers, and they define the framework for guideline-based neuropsychological treatment adapted to individual cases.

In dieser Masterthese werden Zwischenergebnisse einer dreijährigen Studie vorgestellt, die eine resektive mit einer regenerativen Methode zur Behandlung von Periimplantitis vergleicht. Derzeit liegen Daten über einen sechsmonatigen Beobachtungszeitraum für vier Patienten in der (resektiven) Kontrollgruppe und fünf in der (regenerativen) Testgruppe vor. Patienten beider Gruppen mit einer extensiven Parodontitisvorgeschichte präsentieren sich in der Regel mit größeren Sondierungstiefen. Größere Sondiertiefen zu Beginn der Behandlung zeigen eine Tendenz zu schlechteren Ergebnissen im Verlauf der Beobachtungsphase, wobei der kausale Zusammenhang dazu in einer ähnlichen Pathogenese der Parodontitis und des schlechten Periimplantitisbehandlungserfolges liegen kann, die durch dieselben Risikofaktoren beeinflusst wird (Mundhygiene, genetische Faktoren, Mundflora etc.). Die Wundabdeckung nach der Augmentation scheint eine noch bedeutendere Rolle für die Prognose zu spielen als die Parodontitisvorgeschichte. Wund- und Nahtdehiszenzen sind die häufigsten Komplikationen in der Testgruppe. Bei einem Patienten der Testgruppe entwickelte sich aufgrund einer Wunddehiszenz eine fulminante Infektion und Entzündung, die letztlich zum Verlust des Implantates führte. Sondiertiefen und PES der Testgruppe zeigen drei und sechs Monate nach der Behandlung eine deutliche Verbesserung, wobei der Unterschied in den durchschnittlichen Sondiertiefen zwischen Behandlungsbeginn und drei oder sechs Monate danach z. T. statistisch signifikant war. In der Kontrollgruppe veränderten sich dagegen die Sondiertiefen und der PES nach der Behandlung nicht. Insgesamt sind die Ergebnisse vielversprechend mit deutlichen Verbesserungen des BOP und der Sondiertiefe, jedoch ist der Erfolg der Augmentation von der Operationstechnik abhängig. Für die Beurteilung eines Langzeiterfolges ist es derzeit noch zu früh. / This master thesis presents intermediate results of a three-year study that compares a resective with a regenerative method for the treatment of peri-implantitis. Currently, data are available over a six-month observation period for four patients in the (resective) control group and five in the (regenerative) test group. Patients in both groups with an extensive history of peri-ondotitis present usually with larger probing depths. Larger probing depths at the beginning of treatment show a tendency to result in worse outcomes during the monitoring phase. The causal relationship of this could be a similar pathogenesis of both peri-odontitis and a unfavorable outcome of the peri-implantitis treatment, which is influenced by the same risk factors (oral hygiene, genetic factors, oral flora, etc.). The wound covering after augmentation seems to play an even greater role for the prognosis compared to a history of peri-ondotitis. Wound and suture dehiscence are the most common complication in the test group. In one patient of the test group, a fulminant infection and inflammation developed as a result of wound dehiscence that ultimately led to the loss of the implant. Probing depths and PES in the test group at three and six months after treatment showed a significant improvement compared to the baseline before the treatment. This difference in the average probing depths between baseline and three or six months thereafter was in part statistically significant. In the control group, however, the probing depths and the PES did not change after treatment. Overall, the results are promising with significant improvements in the BOP and the probing depth, but the success of the augmentation depends on the surgical technique. At this point it is still to early to assess long-term success.

Aim: To analyze differences in patients’ clinical course, we compared two regimes of either preemptive therapy or prophylaxis after liver transplantation. Methods: This retrospective study was reviewed and approved by the institutional review board of the University of Leipzig. Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis with valganciclovir hydrochloride for liver transplant recipients was replaced by a preemptive strategy in October 2009. We retrospectively compared liver transplant recipients 2 years before and after October 2009. During the first period, all patients received valganciclovir daily. During the second period all patients included in the analysis were treated following a preemptive strategy. Outcomes included one year survival and therapeutic intervention due to CMV viremia or infection. Results: Between 2007 and 2010 n = 226 patients underwent liver transplantation in our center. n = 55 patients were D+/R- high risk recipients and were excluded from further analysis. A further 43 patients had to be excluded since CMV prophylaxis/preemptive strategy was not followed although there was no clinical reason for the deviation. Of the remaining 128 patients whose data were analyzed, 60 received prophylaxis and 68 were treated following a preemptive strategy. The difference in overall mortality was not significant, nor was it significant for one-year mortality where it was 10% (95%CI: 8%-28%, P = 0.31) higher for the preemptive group. No significant differences in blood count abnormalities or the incidence of sepsis and infections were observed other than CMV. In total, 19 patients (14.7%) received ganciclovir due to CMV viremia and/or infections. Patients who were treated according to the preemptive algorithm had a significantly higher rate risk of therapeutic intervention with ganciclovir [n = 16 (23.5%) vs n = 3 (4.9%), P = 0.003)].

The melanoma cell adhesion molecule defines mesenchymal stromal cells in the human bone marrow that regenerate bone and establish a hematopoietic microenvironment in vivo. The role of the melanoma cell adhesion molecule in primary human mesenchymal stromal cells and the maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells during ex vivo culture has not yet been demonstrated. We applied RNA interference or ectopic overexpression of the melanoma cell adhesion molecule in human mesenchymal stromal cells to evaluate the effect of the melanoma cell adhesion molecule on their proliferation and differentiation as well as its influence on co-cultivated hematopoietic stem and progenitor cells. Knockdown and overexpression of the melanoma cell adhesion molecule affected several characteristics of human mesenchymal stromal cells related to osteogenic differentiation, proliferation, and migration. Furthermore, knockdown of the melanoma cell adhesion molecule in human mesenchymal stromal cells stimulated the proliferation of hematopoietic stem and progenitor cells, and strongly reduced the formation of long-term culture-initiating cells. In contrast, melanoma cell adhesion molecule-overexpressing human mesenchymal stromal cells provided a supportive microenvironment for hematopoietic stem and progenitor cells. Expression of the melanoma cell adhesion molecule increased the adhesion of hematopoietic stem and progenitor cells to human mesenchymal stromal cells and their migration beneath the monolayer of human mesenchymal stromal cells. Our results demonstrate that the expression of the melanoma cell adhesion molecule in human mesenchymal stromal cells determines their fate and regulates the maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells through direct cell-cell contact.

Purpose: The five point Deauville (D) scale is widely used to assess interim PET metabolic response to chemotherapy in Hodgkin lymphoma (HL) patients. An International Validation Study reported good concordance among reviewers in ABVD treated advanced stage HL patients for the binary discrimination between score D1,2,3 and score D4,5. Inter-reader reliability of the whole scale is not well characterised. Methods: Five international expert readers scored 100 interim PET/CT scans from paediatric HL patients. Scans were acquired in 51 European hospitals after two courses of OEPA chemotherapy (according to the EuroNet-PHL-C1 study). Images were interpreted in direct comparison with staging PET/CTs. Results: The probability that two random readers concord on the five point D score of a random case is only 42% (global kappa = 0.24). Aggregating to a three point scale D1,2 vs. D3 vs. D4,5 improves concordance to 60% (kappa = 0.34). Concordance if one of two readers assigns a given score is 70% for score D1,2 only 36% for score D3 and 64% for D4,5. Concordance for the binary decisions D1,2 vs. D3,4,5 is 67% and 86% for D1,2,3 vs D4,5 (kappa = 0.36 resp. 0.56). If one reader assigns D1,2,3 concordance probability is 92%, but only 64% if D4,5 is called. Discrepancies occur mainly in mediastinum, neck and skeleton. Conclusion: Inter-reader reliability of the five point D-scale is poor in this interobserver analysis of paediatric patients who underwent OEPA. Inter-reader variability is maximal in cases assigned to D2 or D3. The binary distinction D1,2,3 versus D4,5 is the most reliable criterion for clinical decision making.

Ethyl pyruvate, a known ROS scavenger and anti-inflammatory drug was found to combat leukemia cells. Tumor cell killing was achieved by concerted action of necrosis/apoptosis induction, ATP depletion, and inhibition of glycolytic and para-glycolytic enzymes. Ethyl lactate was less harmful to leukemia cells but was found to arrest cell cycle in the G0/G1 phase. Both, ethyl pyruvate and ethyl lactate were identified as new inhibitors of GSK-3β. Despite the strong effect of ethyl pyruvate on leukemia cells, human cognate blood cells were only marginally affected. The data were compiled by immune blotting, flow cytometry, enzyme activity assay and gene array analysis. Our results inform new mechanisms of ethyl pyruvate-induced cell death, offering thereby a new treatment regime with a high therapeutic window for leukemic tumors.

Objective: Weight bias has strong associations with psychopathology in overweight and obese individuals. However, self-evaluative processes, as conceptualized in the process model of self-stigma, and implications for other health-related outcomes, remain to be clarified. Design and Methods: In a representative general population sample of N = 1158 overweight and obese individuals, the impact of core self-evaluation as a mediator between weight bias internalization and mental and global health outcomes as well as between weight bias internalization and health care utilization, was examined using structural equation modeling. Results: In overweight and obese individuals, greater weight bias internalization predicted lower core self-evaluation, which in turn predicted greater depression and anxiety, lower global health, and greater health care utilization. These mediational associations were largely stable in subsample analyses and after controlling for sociodemographic variables. Conclusions: The results show that overweight and obese individuals with internalized weight bias are at risk for impaired health, especially if they experience low core self-evaluation, making them a group with which to target for interventions to reduce self-stigma. Weight bias internalization did not represent a barrier to health care utilization, but predicted greater health care utilization in association with greater health impairments.