Th. 3e cycle--Pharm., chim. thérapeutique--Paris 5, 1981. N°: 31.

Le génome du VIH-1, l'agent responsable du SIDA, est composé de deux molécules identiques d'ARN liées de façon non-covalente par une région de leur extrémité 5'. Il a été montré que la tige-boucle SL1, localisée dans cette région, était capable d'initier cette dimérisation. La dimérisation constitue une étape clé du cycle de réplication du virus et fait intervenir deux types de complexe de SL1 : un « kissing-complex » et un complexe en forme de double hélice contenant deux boucles internes. Plusieurs structures contradictoires ont été publiées pour ces deux complexes, et différents mécanismes de transition entre ces complexes ont été envisagés jusque là. Ce travail a permis d'étudier la stabilité des différentes structures publiées, et en particulier de faire ressortir de l'ensemble des structures de « kissing-complex » publiées une conformation plus probable. Parallèlement, l'étude du mécanisme de transition a mis en évidence une structure intermédiaire dans ce processus. Ce travail constitue un ensemble d'informations qui pourra par la suite être utilisé pour la conceptions d'inhibiteurs de la dimérisation.

Th. doct.-ing.--Toulouse, I.N.P., 1978. N°: 13.

Le génome du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est constitué, comme tous les rétrovirus, de deux copies identiques d'ARN génomique. Ce phénomène de dimérisation interfère avec différentes étapes du cycle rétroviral. Il est en outre corrélé aux étapes d'encapsidation de l'ARN génomique et de maturation des particules virales. L'inhibition de la dimérisation représente une nouvelle voie de traitement potentiel du VIH. Ce travail a permis de déterminer par RMN la structure tridimensionnelle de différentes conformations de la séquence SL1 qui joue un rôle clé dans l'initiation de la dimérisation du rétrovirus. Il constitue une première approche dans la compréhension des interactions entre les 2 brins d'ARN de l'ARN génomique de VIH-1Laï lors de l'étape de dimérisation. Ces différentes investigations structurales constituent une base d'étude dans les stratégies de drug design impliquant le développement d'inhibiteurs susceptibles d'interférer avec les sites d'interactions ARN/ARN.

Le génome du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est constitué, comme tous les rétrovirus, de deux copies identiques d'ARN génomique. Celles-ci sont liées de manière non covalente au niveau de leur région 5'-terminale. Ce phénomène de dimérisation interfère avec différentes étapes clés du cycle rétroviral. C'est pourquoi, l'inhibition de la dimérisation représente une nouvelle voie de traitement potentiel du VIH. La première partie de ce travail porte sur la séquence d'ARN SL1 initiant la dimérisation chez VIH-1Lai. Nous nous sommes intéressés à la détermination structurale, par RMN et modélisation moléculaire, des espèces présentes dans le processus de dimérisation sous forme instable. Après avoir isolé les deux différents dimère d'ARN, nous avons mis en évidence la structure du dimère stable qui permet d'avancer des hypothèses quant à leur stabilité relative. La seconde partie de ce travail porte sur l'étude du fragment désoxyribose de SL1. Là encore, deux conformères de stabilité différente sont isolables. Le dimère instable s'organise sous forme de “kissing-complex” et représente la première structure de ce type élucidée pour un ADN. La structure du dimère stable demeure de type “kissing-complex” bien que présentant des différences à l'origine du changement de stabilité. La présence du groupement hydroxyle distinguant l'ADN de l'ARN explique cette différence de comportement. Ces investigations structurales constituent une solide base d'étude dans les stratégies de “drug-design” impliquant le développement d'inhibiteurs susceptibles d'interférer avec le phénomène de dimérisation.

De nombreuses sources cellulosiques sont disponibles en Tunisie en grandes quantités. On trouve par exemple des déchets d'origines agricoles (tiges de vignes) et des déchets marins (Posidonia oceanica feuilles et pelotes). La valorisation de ces déchets peut donc présenter une activité économique intéressante permettant la production de nouveaux produits et de matériaux biosourcés, c'est-à-dire de produits obtenus à partir de la biomasse végétale. Ce travail porte sur la préparation, la caractérisation et l'application de la nanocellulose. En fait, différentes qualités de nanocellulose, à savoir des nanocristaux de cellulose (NCC) et des nanofibrilles de cellulose (NFC), ont été produites et caractérisées par diverses méthodes. L'objectif était de mieux comprendre la structure et la morphologie des nanofibres obtenues à partir des deux plantes. Enfin, divers nanocomposites ont été élaborés en utilisant soit des nanocristaux de cellulose ou des nanofibrilles de cellulose comme élément de renfort de matrices polymères de type polyacrylate. Les résultats obtenus ont été comparés à ceux reportés pour d'autres sources de plantes annuelles et de bois et montrent clairement que l'on peut considérer Posidonia oceanica et la tige de vigne comme une nouvelle source d'éléments de nanorenfort dans les applications nanocomposites. / Many cellulosic sources are available in Tunisia in large quantities such as agricultural waste (vine stems) and marine residues (Posidonia oceanica leaves and balls). Their valorization presents an interesting activity to produce new products and bio-based biomass materials. The present work deals with the preparation, characterization and application of nanocellulose. In fact, different qualities of nanocellulose, namely cellulose nanocrystals (CNC) and cellulose nanofibrils (CNF) were produced and characterized by various methods. The objective was to better understand the structure and morphology of the nanofibers obtained from both plants. Finally, various nanocomposites were prepared using the cellulose nanocrystals and cellulose nanofibrils as reinforcing element in polyacrylate polymer as matrix. The obtained results were compared with those reported for other sources such as annual plants and wood. It has been shown that nanocellulose from Posidonia oceanica and vine stem can be used as a new alternative nanoreinforcing source in nanocomposite applications.

Au sein des synapses comme dans les régions extra synaptiques, la diffusion latérale joue un rôle critique dans la densité membranaire des récepteurs. En face des zones actives, l’accumulation de récepteurs détermine en particulier l’efficacité de la transmission synaptique. Il est important de comprendre les paramètres cellulaires qui jouent sur l’accès au compartiment synaptique, qu’ils soient d’origine moléculaires ou morphologiques. Dans les synapses excitatrices, la tige de l’épine dendritique se comporte comme une barrière à la diffusion. Cette barrière pourrait être fonction de la longueur et du diamètre de la tige (paramètre géométrique), ou résider dans la présence d’éléments spécifiques constituant des obstacles à la diffusion. Une sous-population d’épines contient dans sa tige une forme spécialisée de réticulum endoplasmique, appelé appareil épineux et constituée d’un empilement des accules de réticulum. Une protéine liant l’actine, nommée synaptopodine, est associée de façon étroite à l’appareil épineux et participe aux mécanismes de plasticité synaptique. La question centrale de ce travail de thèse était de définir si la présence de synaptopodine influait sur les caractéristiques de la diffusion dans la tige de l’épine, et d’identifier les mécanismes sous-jacents. Afin d’étudier la diffusion membranaire, j’ai utilisé trois protéines recombinantes différentes: une protéine associée au feuillet extérieur de la membrane plasmique (GFP-GPI), une protéine avec un domaine transmembranaire et une courte séquence intracellulaire (TMD-pHluorin), et la sous-unitéGluR5 du récepteur métabotropique (mGluR5) contenant 7 domaines transmembranaires et une séquence intracellulaire volumineuse. Les trois constructions portent une étiquette (GFP ou pHluorin) du côté extracellulaire. Les propriétés diffusives de ces molécules ont été mesurées par un suivi de particules uniques, à base de quantum dots. Ces expériences ont révélé que la diffusion des protéines membranaires est fonction du diamètre de la structure cylindrique considérée, et par conséquent moins rapide dans la tige de l’épine que dans le tronc du dendrite. Mais les propritétés diffusives dépendent aussi de la taille et delà complexité des molécules membranaires considérées. En effet, la diffusion de molécules comportant des domaines transmembranaires est particulièrement faible dans les tiges contenant de la synaptopodine. Cet aspect a été approfondi par l’utilisation de traitements pharmacologiques, qui ont permis de modifier la structure interne de la tige dendritique. Les variations des tailles des domainesoccupés par l’actine-F, et par lesaggrégats de synaptopodine, ont été observées à l’échelle nanoscopique en utilisant l’imagerie PALM/STORM. En conditions contrôle, la synaptopodine occupe la partie centrale de la tige. La dépolymérisation indirecte de l’actine-F par le 4-Aminopyridineentraîne une diminution des zones occupées par ces deux composants, corrélée à une augmentation de la vitesse de diffusion de mGluR5. En revanche, la dépolymérisation par la latrunculin-A (effet direct sur l’actine) induit une augmentation de la taille des clusters de synaptopodine et donc de la surface occupée par ceux-ci dans la tige. Les mesures de la diffusion de la sous-unité mGluR5 réalisées dans ces conditions montrent une accélération de la vitesse de diffusion, indiquant que la mobilité de mGluR5 n’est pas régulée par une interaction directe avec la synaptopodine. En conclusion, je propose un rôle de stabilisation mutuel pourl’actine-F et la synaptopodinedans la tige des épines dendritiques de neurones d’hippocampe en culture. Les épines contenant de la synaptopodine dans leur tige auraient une organisation unique du cytosquelette qui agirait comme une barrière additionnelle pour la diffusion de récepteurs aux neurotransmetteurs. / Lateral diffusion in and outside synapses plays a key role in the accumulation of receptors at synapses, which critically determines the efficacy of synaptic neurotransmission. Therefore, to better understand the trapping of neurotransmitter receptors in synapses, it is important to investigate the mechanisms that may affect receptors diffusion and their capacity to reach synapses. The neck of dendritic spine imposes a diffusional barrier that is considered to depend on the length and diameter of the spine neck. The origin of this barrier could be purely geometrical or could be induced by the presence of specific barriers/obstacles for diffusion. A subpopulation of spines contains a specialized form of endoplasmic reticulum in the spine neck called spine apparatus. The actin-binding protein synaptopodin (SP) is tightly associated with the spine apparatus and participates in synaptic plasticity mechanisms. The central question of my research was to assess whether the presence of the SP affects the diffusion of receptors in the spine neck and to characterize the underlying molecular mechanisms. To study membrane diffusion, I have developed three different probes: a construct associated with the outer leaflet of the plasma membrane (GFP-GPI), a construct with one transmembrane domain and a short intracellular sequence (TMD-pHluorin), and a recombinant metabotropic mGluR5 receptor construct containing an extracellular domain tagged with pHluorin, seven transmembrane domains, as well as a large intracellular region. The diffusion properties of these molecules were measured by single particle tracking using quantum dots. My experiments revealed that the diffusion of membrane proteins was slower in the spine neck than in the dendrite as a result of the different diameter of the two compartments. Furthermore, the diffusion properties depended on the molecular size and complexity of the membrane proteins. Interestingly, the diffusion of membrane proteins with transmembrane domains was particular slow in spine necks containing SP. This could be the result of direct molecular interactions between the membrane proteins and SP or due to spatial constraints that are related to the structural organization of spine necks expressing SP. To address these questions further I used pharmacological treatments to change the internal organization of the spine neck, and measured their effect on the diffusion properties of mGluR5. The distribution of SP and F-actin in the spine neck was determined on the nanoscopic scale using PALM/STORM imaging. This showed that under control condition SP occupies only the central region of the spine neck. Activity-dependent depolymerization of F-actin by 4-Aminopyridine led to a simultaneous decrease of the amount of F-actin and SP and enhanced the diffusion of mGluR5 in all analyzed neck regions. Disruption of F-actin by latrunculin A induced the re-distribution of SP and the formation of larger SP clusters, occupying an increased region within the spine neck. The recruitment of SP was accompanied by an acceleration of mGluR5 diffusion in SP-positive spines, demonstrating that the mobility of mGluR5 is not controlled by direct interactions with SP. Instead, the diffusion of mGluR5 is dependent on the organization of the spine cytoskeleton. In conclusion, I propose that SP and the polymerization of actin filaments have a reciprocal effect on the stability of each other in the spine neck of cultured hippocampal neurons. Spine necks bearing SP have a unique F-actin cytoskeletal organization that acts as an additional diffusion barrier for neurotransmitter receptors such as mGluR5.

Il est intéressant d'observer qu'une grande partie des objets déformables qui nous entourent sont caractérisés par une forme élancée : soit filiforme, comme les cheveux, les plantes, les fils ; soit surfacique, comme le papier, les feuilles d'arbres, les vêtements ou la plupart des emballages. Simuler (numériquement) la mécanique de telles structures présente alors un intérêt certain : cela permet de prédire leur comportement dynamique, leur forme statique ou encore les efforts qu'elles subissent. Cependant, pour pouvoir réaliser correctement ces simulations, plusieurs problèmes se posent. Les modèles (mécaniques, numériques) utilisés doivent être adaptés aux phénomènes que l'on souhaite reproduire ; le modèle mécanique choisi doit pouvoir être traité numériquement ; enfin, il est nécessaire de connaître les paramètres du modèle qui permettront de reproduire l'instance du phénomène souhaitée. Dans cette thèse nous abordons ces trois points, dans le cadre de la simulation de structures élancées.Dans la première partie, nous proposons un modèle discret de tiges de Kirchhoff dynamiques, de haut degré, basé sur des éléments en courbures et torsion affines par morceaux : les Super-Clothoïdes 3D. Cette discrétisation spatiale est calculée de manière précise grâce à une méthode dédiée, adaptée à l'arithmétique flottante, utilisant des développements en séries entières. L'utilisation des courbures et de la torsion comme degrés de liberté permet d'aboutir à un schéma d'intégration stable grâce à une implicitation, à moindres frais, des forces élastiques. Le modèle a été utilisé avec succès pour simuler la croissance de plantes grimpantes ou le mouvement d'une chevelure. Nos comparaisons avec deux modèles de référence de la littérature ont montré que pour des tiges bouclées, notre approche offre un meilleur compromis en termes de précision spatiale, de richesse de mouvements générés et d'efficacité en temps de calcul.Dans la seconde partie, nous nous intéressons à l'élaboration d'un algorithme capable de retrouver la géométrie au repos (non déformée) d'une coque en contact frottant, connaissant sa forme à l'équilibre et les paramètres physiques du matériau qui la compose. Un tel algorithme trouve son intérêt lorsque l'on souhaite simuler un objet pour lequel on dispose d'une géométrie (numérisée) « à l'équilibre » mais dont on ne connaît pas la forme au repos. En informatique graphique, un exemple d'application est la modélisation de vêtements virtuels sous la gravité et en contact avec d'autres objets : simplement à partir de la forme objectif et d'un simulateur de vêtement, le but consiste à identifier automatiquement les paramètres du simulateur tels que la forme d'entrée corresponde à un équilibre mécanique stable. La formulation d'un tel problème inverse comme un problème aux moindres carrés nous permet de l'attaquer avec la méthode de l'adjoint. Cependant, la multiplicité des équilibres, donnant au problème direct son caractère mal posé, nous conduit à « guider » la méthode en pénalisant les équilibres éloignés de la forme objectif. On montre enfin qu'il est possible de considérer du contact et du frottement solide dans l'inversion, en reformulant le calcul d'équilibres en un problème d'optimisation sous contraintes coniques, et en adaptant la méthode de l'adjoint à ce cas non-régulier. Les résultats que nous avons obtenus sont très encourageants et nous ont permis de résoudre des cas complexes où l'algorithme se comportait de manière intuitive. / It is interesting to observe that many of the deformable objects around us are characterized by a slender structure: either in one dimension, like hair, plants, strands, or in two dimensions, such as paper, the leaves of trees or clothes. Simulating the mechanical behavior of such structures numerically is useful to predict their static shape, their dynamics, or the stress they undergo. However, to perform these simulations, several problems need to be addressed. First, the model (mechanical, numerical) should be adapted to the phenomena which it is aimed at reproducing. Then, the chosen mechanical model should be discretized consistently. Finally, it is necessary to identify the parameters of the model in order to reproduce a specific instance of the phenomenon. In this thesis we shall discuss these three points, in the context of the simulation of slender structures.In the first part, we propose a discrete dynamic Kirchhoff rod model of high degree, based on elements with piecewise affine curvature and twist: the Super-Space-Clothoids. This spatial discretization is computed accurately through a dedicated method, adapted to floating-point arithmetic, using power series expansions. The use of curvature and twist as degrees of freedom allows us to make elastic forces implicit in the integration scheme. The model has been used successfully to simulate the growth of climbing plants or hair motion. Our comparisons with two reference models have shown that in the case of curly rods, our approach offers the best trade-off in terms of spatial accuracy, richness of motion and computational efficiency.In the second part, we focus on identifying the undeformed configuration of a shell in the presence of frictional contact forces, knowing its shape at equilibrium and the physical parameters of the material. Such a method is of utmost interest in Computer Graphics when, for example, a user often wishes to model a virtual garment under gravity and contact with other objects regardless of physics. The goal is then to interpret the shape and provide the right ingredients to the cloth simulator, so that the cloth is actually at equilibrium when matching the input shape. To tackle such an inverse problem, we propose a least squares formulation which can be optimized using the adjoint method. However, the multiplicity of equilibria, which makes our problem ill-posed, leads us to "guide" the optimization by penalizing shapes that are far from the target shape. Finally, we show how it is possible to consider frictional contact in the inversion process by reformulating the computation of equilibrium as an optimization problem subject to conical constraints. The adjoint method is also adjusted to this non-regular case. The results we obtain are very encouraging andhave allowed us to solve complex cases where the algorithm behaves intuitively.

Durant les premières années de marche indépendante, l'enfant voit sa stratégie de marche évoluer. De plus, il est rapidement amené à porter des chaussures dont l'influence sur sa marche est peu connue, même si documentée dans certains domaines particuliers (e.g. cas pathologiques, sport). Cette thèse consiste en la mesure de plus de 100 enfants sains, âgés entre 1 et 7 ans, marchant pieds nus et avec des chaussures spécifiquement développées pour l'étude (3 éléments variables : hauteur de talon, dureté de semelle et hauteur de tige). Des âges-clés, correspondant à l'âge où les paramètres biomécaniques sont semblables à ceux de l'adulte, ont été mis en évidence : 4 ans pour la cheville, 6 ans pour la hanche, et 7 ans pour le genou. Des régressions sur les paramètres biomécaniques en fonction de l'âge et de la vitesse de marche ont également été développées afin de servir de référence de population saine pour les études cliniques. Les mesures avec les chaussures ont révélé une influence prépondérante de la hauteur de talon sur la marche (e.g. mobilisation plus importante de la cheville avec un talon plus haut). À l'inverse, une tige haute sollicite moins la cheville au cours de l'appui. La dureté de semelle est relativement peu influente sur les paramètres de marche. Cette thèse a permis de préciser les résultats mis en évidence sur la maturation de la marche pieds nus et d'apporter des premières réponses aux industriels français de la chaussure enfant sur l'influence des éléments de conception de leurs produits sur la marche. Des futures mesures, plus nombreuses, permettraient de conclure sur l'influence croisée de ces éléments de conception / During first years of independent walking, children gait changes. Moreover, children wear shoes soon. Although gait of specific population was largely studied (e.g. pathological people, sports), shoe influence on young children gait is quite unknown. This thesis includes measurement of young children walking barefoot and wearing shoes especially designed for this study (3 variables components: heel height, upper height and sole hardness). For barefoot gait, a large database of biomechanical parameters was obtained, including more than 100 children aged between 1 and 7 years old. Key age were identified, corresponding to the age when biomechanical parameters are identical to adults’: 4 years for the ankle, 6 years for the hip and 7 years for the knee. Regressions between biomechanical parameters, age and speed were also established as a reference of healthy children for clinical application. Shoed measurements revealed leading influence of heel height on gait (e.g. more ankle mobilization with higher heel). Contrarily, high upper limits ankle movement during stance phase. Sole hardness poorly influences gait parameters. This thesis precises previous results obtained on gait maturation and delivers indications on shoe conception influence on gait for French children’s shoes manufacturers. Further measurements may allow conclusion about cross influence of shoe conception elements on children gait

L'étude des propriétés optiques des matériaux nanostructurés a récemment connu un engouement croissant dû à leur capacité à manipuler la lumière. Les cristaux photoniques sont des matériaux dont l'indice de réfraction est modulé périodiquement à l'échelle de la longueur d'onde. Ils peuvent interdire la propagation de la lumière dans certaines gammes de fréquences et présenter de fortes dispersions spatiales qui conduisent à des phénomènes de réfraction anormaux. Les métamatériaux quant à eux sont des assemblages d'éléments microscopiques, métalliques ou diélectriques, qui se comportent à l'échelle macroscopique tels des milieux homogènes aux propriétés optiques hors du commun.<br /><br />Cette thèse est consacrée à l'étude théorique et numérique de ces structures, avec pour objectif d'apporter de nouvelles solutions pour un contrôle accru de la lumière. Nous commençons par étudier le confinement de la lumière par des défauts structurels dans des cristaux photoniques à base d'opales, qui sont des empilements de sphères diélectriques, et proposons divers motifs de cavités résonantes et de guides d'ondes monomodes. Dans un second temps, nous considérons la propagation de faisceaux dans des cristaux photoniques planaires sans défaut. Nous démontrons la grande flexibilité offerte par les cristaux photoniques à gradient pour courber la trajectoire de la lumière et proposons une approche pratique pour la coupler efficacement à des guides d'ondes externes. Finalement, nous étudions les propriétés optiques des métamatériaux à base de tiges diélectriques et montrons rigoureusement que leurs résonances microscopiques induisent une permittivité et perméabilité toutes deux dispersives en fréquence qui peuvent être placées dans le domaine optique. Ces travaux ouvrent de nombreuses opportunités pour le contrôle de l'émission et de la propagation de la lumière et peuvent être exploités dans de nombreux domaines tels que les télécommunications, les Sciences de la Vie et l'énergie solaire.