Abstract The purpose of the present work was to investigate whether children with non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE) have deficits in neuropsychological performance and whether the possible deficits can be investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). In this population-based study, 21 children aged 8-15 with non-lesional TLE and a normal intelligence quotient were evaluated and compared with 21 healthy, age- and gender-matched controls. Neuropsychological assessments, clinical examinations, electroencephalography (EEG) and structural and functional MRI were performed on all the subjects. Three fMRI methods were used: resting-state regional homogeneity, resting-state functional connectivity and task-induced blood oxygenation level-dependent activation. The patients with non-lesional TLE showed good neuropsychological performance on average, although the girls were found to have significant problems in several neuropsychological tests. The deficits were not restricted to elements of performance involving the classical temporal lobe memory system but were also found in tests requiring frontal and parietal lobe functioning. Early onset of epilepsy and duration of epilepsy had significant negative effects on neuropsychological performance. All the fMRI methods detected significant functional differences between the TLE patients and the healthy controls, not only in the temporal lobes but also in broad networks extending to the frontal, parietal and thalamic areas. These differences seemed to differ markedly in location between the TLE patients depending on the interictal EEG findings. Neuropsychological performance results were supported by the fMRI findings, implying that TLE should be regarded as a widespread disruption of the brain networks and not just malfunction of a single region in the brain within these networks. This needs to be taken into consideration when evaluating learning abilities among TLE patients even at an early stage in epilepsy. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää onko lapsilla, jotka sairastavat tuntemattomasta syystä aiheutuvaa ohimolohkoepilepsiaa, neuropsykologisia ongelmia ja aiheuttavatko mahdolliset ongelmat aivojen toiminnallisessa magneettikuvauksessa nähtäviä muutoksia. Tähän väestöpohjaiseen tutkimukseen otettiin 21 tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavaa normaaliälyistä 8-15-vuotiaista lasta ja verrattiin heitä 21 terveeseen, ikä- ja sukupuolivakioituun kontrollihenkilöön. Kaikille tutkimukseen osallistuneille tehtiin neuropsykologinen tutkimus, kliininen tutkimus, aivosähkökäyrä sekä rakenteellinen ja toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Toiminnallisessa magneettikuvauksessa käytettiin veren happipitoisuudesta riippuvaista (engl. blood oxygenation level-dependent) kontrastia kuvantamaan levossa aivojen paikallista homogeniteettia (engl. regional homogeneity) ja toiminnallista kytkennällisyyttä (engl. functional connectivity) sekä kognitiivisten tehtävien herättämiä aktivaatio-vasteita. Tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten neuropsykologinen suoriutuminen oli keskimäärin hyvää, vaikkakin tytöillä oli nähtävillä tilastollisesti merkitseviä ongelmia useissa eri testeissä. Ongelmat eivät rajoittuneet pelkästään klassisiin ohimolohkoalueen muistitoimintoihin, vaan niitä havaittiin myös otsa- ja päälakilohkojen toimintoja edellyttävissä testeissä. Varhainen sairastumisikä ja epilepsian kesto heikensivät suoriutumista tilastollisesti merkitsevästi osatesteissä, joissa tarvittiin näönvaraisen hahmottamisen taitoja, psykomotorista nopeutta ja työmuistia. Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien ja terveiden kontrollien aivoissa löydettiin toiminnallisia eroja kaikilla toiminnallisen magneettikuvauksen menetelmillä. Eroja ei todettu ainoastaan ohimolohkoissa, vaan niitä löytyi myös otsa- ja päälakilohkoon sekä tyvitumakealueelle ylettyvissä laaja-alaisissa hermoverkostoissa. Epilepsiapotilailla erojen paikantuminen riippui kohtaustenvälisestä aivosähkökäyrälöydöksestä. Neuropsykologisen suoriutumisen tulokset tukevat toiminnallisen magneettikuvauksen löydöksiä kuvastaen temporaaliepilepsian olevan laaja-alainen hermoverkostojen häiriö eikä pelkästään tietyn aivoalueen toiminnan häiriö. Tämä tulee huomioida arvioitaessa ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten oppimiskykyä jo epilepsian alkuvaiheessa.

Abstract This work was aimed at studying speech perception and auditory performance in the everyday lives of Finnish-speaking postlingually severely or profoundly hearing-impaired adults before and after receiving a multichannel cochlear implant. The association between the formal speech perception results and auditory performance in everyday life was also determined, and an effort was made to define how well a smaller sample represents the nationwide results. The patient series comprised a nationwide retrospective survey (N = 67), in which data on hearing level and word recognition were requested from the hospitals, and a prospective sample from the city of Oulu (N = 20), in whom hearing level, sentence, word and phoneme recognition and phoneme confusions were examined using standardised audiometric measures and formal speech perception tests in a study with a prospective repeated measure design. Categories of auditory performance in everyday life were assessed in both samples. The median sound field hearing level at frequencies of 0.5, 1, 2 and 4 kHz for the subjects in the nationwide survey one year after the switch-on of the implant was comparable to the level of mild hearing impairment. All the subjects achieved at least some open-set word recognition auditorily only (mean 71%, 95% CI 61-81%). The results in the Oulu sample were in line with the nationwide survey. A majority of the subjects (31/40) was able to understand conversation without speechreading one year after switch-on. Sentence recognition by the subjects in the Oulu sample improved most during the initial six months after the switch-on of the implant, whereas word and phoneme recognition improved steadily during the two-year follow-up period. Estimated average sentence recognition after two years was 89% (95% CI 71 to 106%), word recognition 73% (95% CI 58 to 87%), syllable recognition 53% (95% CI 42 to 63%), vowel recognition 80% (95% CI 68 to 92%) and consonant recognition 67% (95% CI 57 to 76%). Confusion of phonemes took place more in the direction a spectral energy distribution at higher frequencies. The association between auditory performance in everyday life and the formal speech perception tests was high (rs > 0.81, p < 0.0001). Systematic prospective assessment of speech perception with tests of differing difficulty is recommended for the follow-up of adult cochlear implant users. / Tiivistelmä Tämän työn tarkoituksena oli tutkia suomenkielisten, kielen oppimisen jälkeen vaikean tai erittäin vaikean kuulovian saaneiden aikuisten kuulon tasoa, puheen vastaanottoa ja kuulon toiminnallista tasoa monikanavaisen sisäkorvaistutteen avulla. Tutkimuksessa selvitettiin myös, miten puheen vastaanottoa mittaavat testit kuvaavat selviytymistä arkipäivän elämässä sisäkorvaistutteen mahdollistaman kuulon avulla. Tarkoituksena oli myös määrittää, millä tavalla pieni otos edustaa kansallisia tuloksia. Tutkimuksessa on retrospektiivinen kansallinen otos (N=67) ja prospektiivinen Oulun otos (N=20). Kansallisessa otoksessa tiedot kuulon tasosta ja sanojen tunnistuskyvystä kerättiin yliopistosairaaloista koehenkilöiden sairauskertomuksista. Oulun otoksessa kuulon tasoa, sekä lauseiden, sanojen ja äänteiden tunnistuskykyä ja äänteiden sekoittuvuuksia tutkittiin audiometrian ja puheenvastaanottoa mittaavien testien avulla kahden vuoden seurannan aikana. Kuulon toiminnallista tasoa arvioitiin kuulon toiminnallisen tason luokituksella molemmissa otoksissa. Kansallisen otoksen koehenkilöiden kuulokynnysten mediaani äänikentässä sisäkorvaistutteella taajuuksilla 0,5, 1, 2 ja 4 kHz oli verrattavissa lievän kuulovian tasoon vuosi sisäkorvaistutteen käyttöönoton jälkeen. Kaikki koehenkilöt kykenivät tunnistamaan vähintään joitain sanoja pelkästään kuulonvaraisesti (keskiarvo 71 %, 95 %:n luottamusväli 61-81 %). Oulun otoksen ja kansallisen otoksen tulokset olivat yhteneväiset. Vuosi sisäkorvaistutteen käyttöönoton jälkeen suurin osa (31/40) koehenkilöistä pystyi keskustelemaan ilman huulioluvun tukea hiljaisessa ympäristössä. Oulun otoksen koehenkilöiden lauseiden tunnistuskyky parani eniten ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Sanojen ja äänteiden tunnistuskyky parani koko kahden vuoden seurannan ajan. Kaksi vuotta sisäkorvaistutteen käyttöönoton jälkeen, estimoitu keskimääräinen lauseiden tunnistusprosentti oli 89 % (95 %:n luottamusväli 71-106 %), sanojen tunnistusprosentti oli 73 % (95 %:n luottamusväli 58-87 %), tavujen tunnistusprosentti oli 53 % (95 %:n luottamusväli 42-63 %), vokaalien tunnistusprosentti oli 80 % (95 %:n luottamusväli 68-92 %) ja konsonanttien tunnistusprosentti oli 67 % (95 %:n luottamusväli 57-76 %). Koehenkilöt sekoittivat vokaaleja ja konsonantteja useimmiten spektraaliselta energialtaan läheisimpään suuremmille taajuuksille sijoittuvaan äänteeseen. Kuulon toiminnallisen tason luokituksen ja puheen vastaanottoa mittaavien testien välinen korrelaatio oli korkea (rs > 0.81, p < 0.0001). Sisäkorvaistutteen saavien aikuisten kuulon tason ja puheen vastaanottokyvyn systemaattinen seuranta vaikeudeltaan eritasoisten testien avulla on tärkeää monipuolisen kuntoutuksen suunnittelun tueksi.

Abstract Functional communication between brain regions is likely to play a key role in complex cognitive processes that require continuous integration of information across different regions of the brain. This makes the studying of functional connectivity in the human brain of high importance. It also provides new insights into the hierarchical organization of the human brain regions. Resting-state networks (RSNs) can be reliably and reproducibly detected using independent component analysis (ICA) at both individual subject and group levels. A growing number of ICA studies have reported altered functional connectivity in clinical populations. In the current work, it was hypothesized that ICA model order selection influences characteristics of RSNs as well as their functional connectivity. In addition, it was suggested that high ICA model order could be a useful tool to provide more detailed functional connectivity results. RSNs’ characteristics, i.e. spatial features, volume and repeatability of RSNs, were evaluated, and also differences in functional connectivity were investigated across different ICA model orders. ICA model order estimation had a significant impact on the spatial characteristics of the RSNs as well as their parcellation into sub-networks. Notably, at low model orders neuroanatomically and functionally different units tend to aggregate into large singular RSN components, while at higher model orders these units become separate RSN components. Disease-related differences in functional connectivity also seem to alter as a function of ICA model order. The volume of between-group differences reached maximum at high model orders. These findings demonstrate that fine-grained RSNs can provide detailed, disease-specific functional connectivity alterations. Finally, in order to overcome the multiple comparisons problem encountered at high ICA model orders, a new framework for group-ICA analysis was introduced. The framework involved concatenation of IC maps prior to permutation tests, which enables statistical inferences from all selected RSNs. In SAD patients, this new correction enabled the detection of significantly increased functional connectivity in eleven RSNs. / Tiivistelmä Toiminnallisten aivoalueiden välinen viestintä on todennäköisesti avainasemassa kognitiivisissa prosesseissa, jotka edellyttävät jatkuvaa tiedon integraatiota aivojen eri alueiden välillä. Tämä tekee ihmisaivojen toiminnallisen kytkennällisyyden tutkimuksesta erittäin tärkeätä. Kytkennälllisyyden tutkiminen antaa myös uutta tietoa ihmisaivojen osa-alueiden välisestä hierarkiasta. Aivojen hermoverkot voidaan luotettavasti ja toistettavasti havaita lepotilan toiminnasta yksilö- ja ryhmätasolla käyttämällä itsenäisten komponenttien analyysia (engl. Independent component analysis, ICA). Yhä useammat ICA-tutkimukset ovat raportoineet poikkeuksellisia toiminnallisen konnektiviteetin muutoksia kliinisissä populaatioissa. Tässä tutkimuksessa hypotetisoitiin, että ICA:lla laskettaujen komponenttien lukumäärä (l. asteluku) vaikuttaa tuloksena saatujen hermoverkkojen ominaisuuksiin kuten tilavuuteen ja kytkennällisyyteen. Lisäksi oletettiin, että korkea ICA-asteluku voisi olla herkempit tuottamaan yksityiskohtaisia toiminnallisen jaottelun tuloksia. Aivojen lepotilan hermoverkkojen ominaisuudet, kuten anatominen jakautuminen, volyymi ja lepohermoverkkojen havainnoinnin toistettavuus evaluoitin. Myös toiminnallisen kytkennällisyyden erot tutkitaan eri ICA-asteluvuilla. Havaittiin että asteluvulla on huomattava vaikutus aivojen lepotilan hermoverkkojen tilaominaisuuksiin sekä niiden jakautumiseen alaverkoiksi. Pienillä asteluvuilla hermoverkojen neuroanatomisesti erilliset yksiköt pyrkivät keräytymään laajoiksi yksittäisiksi komponenteiksi, kun taas korkeammilla asteluvuilla ne havaitaan erillisinä. Sairauksien aiheuttamat muutokset toiminnallisessa kytkennällisyydessä näyttävät muuttuvan myös ICA asteluvun mukaan saavuttaen maksiminsa korkeilla asteluvuilla. Korkeilla asteluvuilla voidaan havaita yksityiskohtaisia, sairaudelle ominaisia toiminnallisen konnektiviteetin muutoksia. Korkeisiin ICA asteluvun liittyvän tilastollisen monivertailuongelman ratkaisemiseksi kehitimme uuden menetelmän, jossa permutaatiotestejä edeltävien itsenäisten IC-karttoja yhdistämällä voidaan tehdä luotettava tilastollinen arvio yhtä aikaa lukuisista hermoverkoista. Kaamosmasennuspotilailla esimerkiksi kehittämämme korjaus paljastaa merkittävästi lisääntynyttä toiminnallista kytkennällisyyttä yhdessätoista hermoverkossa.

Abstract Brain activity fluctuations occur in multiple spatial and temporal scales. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has shown that infra slow fluctuations (ISF) of blood oxygen level-dependent signal (BOLD) are organized into well-defined areas called resting state networks (RSN). ISFs have also been detected in full-band EEG (fbEEG) data and in recent years, many have combined these two modalities to enable more accurate measurements of brain fluctuations. In simultaneous EEG-fMRI measurements the ISFs of BOLD signal have been found to be correlated with amplitude envelopes of faster electrophysiological data, suggesting the same underlying neuronal dynamics. Also direct correlations have been found in task related studies but not previously in resting state studies. Understanding the relation between EEG and BOLD signal in resting state might prove beneficial in the research of baseline activity fluctuations of the brain. Functional connectivity (FC) of the RSNs has been found to vary in different tasks and in some diseases, but also in resting state in healthy people. Despite numerous studies, no clear cause for these variations has yet been found. To research these open questions we performed simultaneous fbEEG-fMRI studies. The measurements from both modalities were analyzed with independent component analysis to improve the comparability of these results. Correlation analysis revealed that the EEG ISFs correlate with BOLD signal both temporally and spatially. These correlations showed spatiotemporal variability that was related to the strength of RSN functional connectivity. These results indicate that the ISFs of EEG and BOLD reflect a common source of fluctuations. The understanding of the correlations between ISFs in EEG and fMRI BOLD signals gives basic information of brain dynamics and of the variables that affect it. A better understanding of the background of brain activity helps in the development of more effective treatments for various neurological diseases as the knowledge of the mechanisms behind them grows. The ability to measure RSN activity with EEG more accurately can help in the development of new methods for early diagnosis of diseases. / Tiivistelmä Aivojen toiminta vaihtelee monissa avaruudellisissa ja ajallisissa mittakaavoissa. Toiminnallisissa magneettikuvauksissa (TMK) on havaittu, että veren happipitoisuudesta riippuvan (engl. BOLD) signaalin erittäin hitaat vaihtelut ovat järjestäytyneet hyvin määriteltyihin alueisiin, joita kutsutaan lepotilahermoverkostoiksi. Erittäin hitaita vaihteluita on havaittu myös täysikaistaisesta aivosähkökäyrästä (fbEEG). Viime vuosina nämä kaksi menetelmää on usein yhdistetty tarkemman mittaustuloksen aikaansaamiseksi. Samanaikaisissa EEG-TMK-mittauksissa BOLD signaalin erittäin hitaiden vaihteluiden on huomattu korreloivan nopeampien elektrofysiologisten värähtelyjen amplitudien verhokäyrien kanssa, mikä viittaa samaan perustana olevaan neuraaliseen dynamiikkaan. Myös suoria korrelaatioita on löydetty tehtäviin liittyvissä tutkimuksissa, mutta ei aiemmin lepotilatutkimuksissa. Lepotilan EEG:n ja BOLD-signaalin suhteen ymmärrys voi osoittautua hyödylliseksi aivojen perustilan aktiivisuuden vaihteluiden tutkimisessa. Hermoverkostojen toiminnallisen liittyvyyden on todettu huojuvan tietyissä tehtävissä ja joissain sairauksissa, mutta myös lepotilassa terveillä henkilöillä. Runsaasta tutkimuksesta huolimatta ei liittyvyyden huojunnalle ole vielä löytynyt selkeää aiheuttajaa. Näiden avoimien kysymysten tutkimiseksi suoritimme yhdenaikaisia fbEEG-TMK-mittauksia. Kummankin modaliteetin mittaustuloksia analysoitiin itsenäisten komponenttien analyysillä tulosten vertailtavuuden parantamiseksi. Korrelaatioanalyysit osoittivat, että EEG:n erittäin hitaat vaihtelut korreloivat ajallisesti ja avaruudellisesti TMK:n BOLD-signaalin kanssa. Näissä korrelaatioissa esiintyi sekä paikkaan että aikaan liittyvää huojuntaa, joka oli yhteydessä lepotilahermoverkostojen toiminnallisen liittyvyyden vahvuuteen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että samat tekijät tuottavat EEG:n ja TMK:n BOLD-signaalien hitaat vaihtelut. EEG:n ja TMK:n signaalien erittäin hitaiden vaihteluiden välisen korrelaation ymmärtäminen antaa perustason tietoa aivojen toiminnan dynamiikasta sekä siihen vaikuttavista tekijöistä. Parempi ymmärrys aivotoiminnan taustoista auttaa kehittämään tehokkaampia hoitoja neurologisiin sairauksiin, kun tieto mekanismeista niiden takana tarkentuu. Mahdollisuus mitata lepotilahermoverkostojen toimintaa EEG:llä aiempaa tarkemmin voi auttaa kehittämään uusia menetelmiä sairauksien varhaiseen diagnostiikkaan.

Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia with an estimated worldwide prevalence of 10 to 30 cases per 100000 individuals in the age group of 46 to 65 years. Behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) is the most common FTLD subtype. It is characterized by a progressive deterioration of behavior and personality as well as executive dysfunction. In Finland, almost 50 % of familial FTLD cases are attributable to the C9ORF72 mutation. bvFTD is associated with a characteristic pattern of brain atrophy detectable in structural MRI. However, these changes are typically not visible in the early stages of the disease. Resting-state functional MRI (RS-fMRI) is being increasingly used to evaluate changes in functional connectivity within neuronal networks in the brain but only a few RS-fMRI investigations of bvFTD patients have been published with inconsistent results. The object of this thesis was to investigate functional connectivity changes detected in the salience (SLN) and default mode networks (DMN) in bvFTD. Another aim was to clarify the role of other cognitive resting-state networks in this disease. A cohort of 26 bvFTD patients was studied, with 8 of these patients carrying the C9ORF72 expansion. Connectivity changes were detected in multiple clinically relevant cognitive networks. Decreased functional connectivity was observed in the SLN, which is associated with guiding of behavior. Increased activity was present in the DMN and the dorsal attention network (DAN). In C9ORF72 associated bvFTD, there was an abnormal linkage detected between the DMN and the thalamus. Currently, fMRI is generally used as a research tool and in a group setting. Different study methods have been used in the literature and also in the studies of this thesis, the analysis procedures differed to some extent. The variety of analysis methods may explain the heterogeneity in fMRI findings in bvFTD patients. There is a need for standardization of the fMRI methodology, larger study groups and also in the future the methodology should be improved so that single patient analysis would provide results to allow a confident diagnosis of this disease. / Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeuma (Frontotemporal lobar degeneration, FTLD) on toiseksi yleisin etenevä dementiaan johtava sairaus, joka ilmaantuu usein jo työikäisenä. Otsalohkodementia on otsa-ohimolohkorappeuman yleisin alamuoto, jonka oireisto painottuu persoonan ja käyttäytymisen muutoksiin sekä toiminnan ohjauksen ongelmiin. Suomessa C9ORF72-toistojaksomutaatio selittää lähes 50 % perinnöllisistä otsa-ohimolohkorappeumista. Aivojen rakenteellisella magneettikuvauksella (MK) voidaan havaita rakenteellisia muutoksia, jotka ilmaantuvat kuitenkin vasta taudin edettyä vaikeampaan vaiheeseen. Aivojen lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus (TMK) mahdollistaa aivojen hermoverkkojen toiminnan eli konnektiviteetin kartoituksen. Aiemmin TMK:a on tutkittu esim. Alzheimerin taudissa. Otsalohkodementiassa TMK:sta on julkaistu ainoastaan yksittäisiä tutkimuksia ja tulokset ovat olleet osin ristiriitaisia. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää valve-lepotilan hermoverkossa ja olennaisen tunnistavassa hermoverkossa tapahtuvia muutoksia otsalohkodementiaa sairastavilla potilailla. Toisena tavoitteena on ollut tutkia muissa kognitiivisissa hermoverkoissa tapahtuvia muutoksia. Otsalohkodementiaa sairastaville potilaille (n= 26) sekä ikä- ja sukupuolivakioiduille kontrolleille on tehty kliininen tutkimus ja rakenteellinen sekä toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Kahdeksalla potilaalla todettiin C9ORF72-toistojaksomutaatio. Useiden kognitiivisten hermoverkkojen toiminnassa havaittiin muutoksia, jotka korreloivat potilaiden kliinisiin oireisiin. Alentunutta konnektiviteettia todettiin olennaisen tunnistavassa hermoverkossa, joka osallistuu käyttäytymisen säätelyyn. Lisääntynyttä konnektiviteettia esiintyi valve-lepotilan hermoverkossa ja tarkkaavaisuus hermoverkossa. Potilailla, joilla on C9ORF72-mutaatio, havaittiin epänormaali yhteys valve-lepotilan hermoverkon ja talamuksen välillä. TMK:ta käytetään tällä hetkellä lähinnä tutkimustyökaluna. Analyysityökaluissa on ollut vaihtelevuutta eri julkaisuissa ja osin myös tämän väitöskirjan osatöissä. Julkaistut TMK-löydökset otsalohkodementiassa ovat osin ristiriitaisia ja se saattaa selittyä erilaisilla analyysimenetelmillä. Metodologiaa tulisi standardisoida ja lisäksi tarvitaan suurempia potilasryhmiä ja menetelmien kehittämistä, jotta TMK:n käyttö yksilötason kliinisessä diagnostiikassa olisi jatkossa mahdollista.

Abstract Schizophrenia and other psychotic disorders are severe and disabling mental disorders that break out during early adulthood, often when a person is in his/her early 20s. Furthermore, functional decline in many cognitive areas, including the ability to communicate in social interactions and impaired facial expression recognition, is typical to patients with schizophrenia. Understanding the risk factors of psychosis is essential as these disorders may be more amenable to treatment in their early stages. However, recognition of those at the highest risk of psychosis is challenging as no definitive biomarkers are available. Functional MRI is a promising tool that can potentially identify neural signals relating to the individual’s risk of psychosis onset. Psychotic disorders are etiologically heterogeneous disorders — both environmental and genetic factors have been linked to the onset of psychotic disorders. The most influential risk factor for a psychotic disorder is familial risk with genetic loading. The present study examines whether familial risk of psychosis (FR), the polygenic risk score for schizophrenia (PRS) and early adversity associate with brain response to faces. We used fMRI to measure blood oxygen level dependent (BOLD) response to faces. Our study showed that FR associated with deviant prefrontal cortex BOLD responses. In addition, we detected that interregional BOLD signal and grey matter volume varied as a function of PRS; the lowest functional and structural covariance was detected in individuals with high PRS. We also detected that early adversities associated with brain response to faces and that this association varied as a function of glucocorticoid receptor gene expression. Our findings indicate that the above risk factors of psychosis associate with brain response to faces. / Tiivistelmä Skitsofrenia ja muut psykoosisairaudet ovat vakavia mielenterveyden häiriöitä, jotka puhkeavat usein nuorella aikuisiällä. Eräs tyypillinen piirre psykoosisairauksille on vaikeus tunnistaa muiden ihmisten kasvonilmeitä. Psykoosisairauksien riskitekijöiden ymmärtäminen on tärkeää, sillä hoito tehoaa parhaiten sairastumisen alkuvaiheessa. Suurimmassa psykoosivaarassa olevien henkilöiden tunnistaminen on kuitenkin haastavaa, sillä luotettavia tautiin liittyviä biomarkkereita ei ole saatavilla. Toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) on lupaava työkalu, jolla saattaa olla tulevaisuudessa käyttöarvoa psykoosivaaraan liittyvien aivomuutosten tunnistamisessa. Etiologialtaan psyykoosisairaudet ovat heterogeenisiä: sekä ympäristö että perinnölliset tekijät vaikuttavat yksilön sairastumisriskiin. Voimakkain riskitekijä on suvullinen psykoosialttius. Tässä osajulkaisuväitöskirjassa tutkitaan suvullisen psykoosialttiuden, skitsofrenian polygeenisen riskipisteen (PRS) sekä varhaisten vastoinkäymisten yhteyttä aivojen kasvonilmeitä tulkitsevaan järjestelmään. Tutkimuksessa on hyödynnetty fMRI-kuvausta kasvonilmestimuluksen aikana. Tutkimuksessamme suvullinen psykoosialttius oli yhteydessä etuotsalohkon fMRI-signaalimuutoksiin. Tämän lisäksi havaitsimme, että kasvonilmejärjestelmän fMRI-signaalin ja harmaan aineen kovarianssi oli yhteydessä PRS:ään: matalin aivoalueiden välinen korrelaatio havaittiin henkilöillä, joiden PRS oli korkea. Havaitsimme myös, että varhaiset vastoinkäymiset ovat yhteydessä kasvonilmeiden aikaansaamiin aivovasteisiin. Tämä assosiaatio oli myös yhteydessä glukokortikoidireseptorin geenin ilmentymiseen. Väitöskirjan löydökset viittaavat siihen, että edellä mainitut psykoosin riskitekijät ovat yhteydessä kasvonilmeitä tulkitsevaan järjestelmään.

Abstract The concept of resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) is built onto an original finding in 1995 that brain hemispheres present synchronous signal fluctuations with distinct patterns. fMRI measurements rely on blood oxygenation changes that indirectly mirror neural activity. Therefore, the origin of functional connectivity patterns, resting state networks (RSNs), has been a widely debated research question and numerous contributing factors have been identified. According to current understanding the fluctuations reflect maintenance of the system integrity in addition to spontaneous thought and action processes in the resting state. A popular method to study the functional connectivity in resting state fMRI is spatial independent component analysis (ICA) that decomposes signal sources into statistically independent components. The dichotomy of functional specialization versus functional integration has a correspondence in fMRI studies where RSNs play the integrative viewpoint of brain function. Although canonical large-scale RSNs are broadly distributed they also express modularity that can be accomplished by ICA with a high number of estimated components. The characteristics of high ICA dimensionality are broadly investigated in the thesis. An enduring issue in resting state research has been the confounding noise sources like motion and cardiorespiratory processes which may hamper the analysis. In this thesis the ability of ICA to separate these noise sources from the default mode network, a major RSN, is studied. Additionally, the suitability of ICA for full frequency spectrum analysis, a relatively rare setting in biosignal analysis, is investigated. The results of the thesis support the viewpoint of ICA as a robust analysis method for functional connectivity analysis. Cardiorespiratory and motion induced noise did not confound the functional connectivity analyses with ICA. High dimensional ICA provided better signal source separation, revealed the modular structure of the RSNs and pinpointed the specific aberrations in the autism spectrum disorder population. ICA was also found applicable for fully explorative analysis in both the spatial and temporal domains and indicated functional connectivity changes induced by transcranial bright light stimulation. / Tiivistelmä Konsepti lepotilan tutkimisesta toiminnallisella magneettikuvauksella (engl. functional magnetic resonance imaging, fMRI) on rakentunut vuonna 1995 tehdylle löydökselle aivopuoliskojen välillä synkronisesta signaalivaihtelusta. Mittaukset perustuvat veren hapetuksen muutoksiin, jotka epäsuorasti heijastelevat hermostollista toimintaa. Tämän takia toiminnallisen kytkennällisyyden muodot, lepotilaverkostot, ovat olleet laajasti väitelty tutkimusaihe ja monia verkostoihin vaikuttavia tekijöitä onkin tunnistettu. Nykykäsityksen mukaan signaalivaihtelut lepotilassa heijastelevat järjestelmän yhtenäisyyden ylläpitoa spontaanin ajattelun ja toiminnan lisäksi. Suosittu menetelmä toiminnallisen kytkennällisyyden tutkimiseen lepotilan fMRI:ssä on spatiaalinen itsenäisten komponenttien analyysi (engl. independent component analysis, ICA), joka hajottaa signaalilähteet tilastollisesti itsenäisiin komponentteihin. Aivotoiminnan mallintamisessa kahtiajaolla toiminnalliseen erikoistumiseen ja toiminnalliseen integraatioon on vastaavuus fMRI-tutkimukseen, jossa lepotilaverkostot vastaavat toiminnallisen integraation näkökulmasta. Vaikka kanoniset lepotilaverkostot ovat laaja-alaisia, ne ovat toisaalta modulaarisia, jota voidaan tutkia tutkimalla korkean komponenttimäärän ICA-hajotelmaa. Korkea- dimensioisen ICA-hajotelman ominaisuuksia tutkitaan laajasti tässä väitöskirjassa. Kestoaihe lepotilatutkimuksessa on ollut analyysiä hankaloittavien kohinalähteiden kuten liikkeen ja kardiorespiratoristen prosessien vaikutus. Väitöskirjassa tutkitaan ICA:n kykyä erotella kohinalähteitä ’default mode’ -verkostosta, joka on merkittävin lepotilaverkosto. Lisäksi tutkitaan ICA:n soveltuvuutta täyden taajuuskaistan analysointiin, joka on verrattain harvinaista biosignaalien analyysissä. Väitöskirjan tulokset tukevat näkemystä ICA:n suorituskyvystä toiminnallisen kytkennällisyyden analyysissä. Kardiorespiratorinen ja liikkeestä lähtöisin oleva kohina ei häirinnyt merkittävästi ICA-tuloksia. Korkeadimensioinen ICA tarjosi paremman erottelun signaalilähteille, paljasti lepotilaverkostojen modulaarisen rakenteen ja määritti erityisen poikkeaman autismin kirjon oireyhtymän populaatiossa. ICA:n havaittiin olevan soveltuva täyseksploratiiviselle analyysille ajassa ja avaruudessa; tulos viittaa toiminnallisen kytkennällisyyden muutoksiin kallon läpäisevän kirkasvalostimulaation aikaansaamana.

Abstract Succession is a compositional change of species and other ecosystem characteristics over time. Mire development, i.e., long-term mire succession is basically driven by an increase in peat layer height, promoting changes in hydrology, vegetation and nutrient status of a particular mire. Due to this, ecosystem processes, such as production and loss of carbon due to decomposition (i.e. carbon gas functions), change with increasing successional mire stage. An adequate method for studying the changes in ecosystem C functions is to measure CO2 and CH4 fluxes between the ecosystem and atmosphere. Succession and carbon dynamics of boreal pristine mires have been much studied. However the link between these phenomena is largely unknown. Further, if and how the C gas functions of mires change during mire succession it is rather poorly understood. The main objective of this thesis was to study how ecosystem functions, measured as CO2 and CH4 exchange, change during mire development. The study also aims to explore the drivers of succession in mire development, i.e., mire succession. Successional mire C dynamics were studied along an eight-kilometer-long successional sequence of primary paludified mires located in the land uplift coast of the Bothnian Bay. Due to the short distance between sites, they all have been under the same climatic control for most of their development. The gradual replacement of plant species with different photosynthetic potential, phenology and assimilating green area resulted in lower-level and temporal variation of CO2 exchange patterns at the later successional stages. Similar to this, CH4 also had the lowest interannual variation in the later stages. In general, CH4 emissions increased with mire age even though this trend did not emerge during the rainy season. Further, this study showed that the wintertime C function pattern was related to the C pattern during the previous summer confirming the important effect of growing season patterns on wintertime C dynamics. In addition to the fundamental effect of vegetation as a driver of succession which was also confirmed in this study, the role of hydrological conditions appeared to be equally important. More constant hydrological conditions at later successional stages resulted in lower temporal variation in CH4 and CO2 fluxes. The present results suggest that the stability of ecosystem C gas functions increases during mire development due to increasing autogenic control. / Tiivistelmä Sukkessio on ekosysteemin lajistossa ja sen muissa ominaisuuksissa ajan kuluessa tapahtuva muutos. Suon kehitystä eli pitkäaikaista suosukkessiota vie eteenpäin turpeen paksuuskasvu, joka saa aikaan muutoksia suoekosysteemin hydrologiassa, kasvillisuudessa ja ravinnetilassa. Tästä johtuen myös suoekosysteemin erilaiset prosessit, kuten tuotanto sekä hajoamisen kautta tapahtuva hiilen vapautuminen eli hiilikaasutoiminta muuttuu suon ikääntyessä. Ekosysteemin hiilikaasutoiminnassa tapahtuvia muutoksia voidaan tutkia muun muassa mittaamalla ekosysteemin ja ilmakehän välisiä hiilidioksidi- ja metaanivirtoja. Boreaalisten luonnontilaisten soiden sukkessiota ja hiilidynamiikkaa on tutkittu runsaasti, mutta niiden välistä yhteyttä ei sen sijaan juuri tunneta. Tämän vuoksi ei tiedetä kuinka soiden hiilikaasutoiminta mahdollisesti muuttuu suon kehityksen aikana eli suosukkession edetessä. Tämän tutkimuksen päätavoitteena oli tutkia kuinka hiilidioksidin ja metaanin vaihdolla mitattu ekosysteemitoiminta muuttuu suon kehityksen aikana. Tutkimus pyrki myös selvittämään suosukkessiota kontrolloivat tekijät. Eri-ikäisten soiden hiilikaasudynamiikkaa tutkittiin mittaamalla hiilikaasuja Perämeren maankohoamisrannikolla kahdeksan kilometrin pituisella sukkessiogradientilla, joka koostuu primaarisoistumisen kautta syntyneistä soista. Soiden lyhyestä keskinäisestä etäisyydestä johtuen ne ovat olleet saman ilmastollisen kontrollin alaisena suurimman osan kehityksestään. Vaiheittainen kasvilajien muutos sukkessiogradientilla yhdessä kasvilajien erilaisen yhteyttämispotentiaalin, fenologian ja yhteyttävän lehtipinta-alan kanssa johti hiilidioksidivaihdon alhaisempaan tasoon sekä pienempään ajalliseen vaihteluun vanhemmilla sukkessiovaiheilla. Myös metaanin vaihdolla oli alhaisimmat vuosien väliset vaihtelut vanhemmilla vaiheilla. Yleisesti ottaen metaanipäästöt kasvoivat suon iän myötä, vaikkakaan tätä trendiä ei havaittu sateisena kasvukautena. Lisäksi tutkimus osoitti, että talviaikaiset hiilivirrat (CO2, CH4) seurasivat kesäaikaisen hiilidynamiikan vaihtelua. Kasvillisuuden keskeinen rooli ekosysteemin sukkessiossa havaittiin myös tässä tutkimuksessa. Kasvillisuuden ohella merkittäväksi suosukkessiota sääteleväksi tekijäksi osoittautui hydrologisten olojen vaikutus. Tasaisemmat hydrologiset olot vanhemmilla sukkessiovaiheilla johtivat vähäisempään ajalliseen vaihteluun metaani- ja hiilidioksidivirroissa. Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että ekosysteemin hiilidynamiikka stabilisoituu suon kehityksen aikana lisääntyvän autogeenisen kontrollin kautta.