Breast cancer is the main cause of cancer death in women. Improved treatments, prevention programs and earlier detection are reducing the rate of death; however, there is still a high percentage of mortality by this cancer. Identification of novel targets to predict response to specific treatments is a key goal for personalizing breast cancer therapy and to improve survival. Few years ago, PARP inhibitors appeared as a promising therapy, particularly in BRCA-mutated cancers. However, there was a clear need to conduct further preclinical and translational work to improve the rational development of PARP inhibition in breast cancer. In this work we described PARP1 expression in breast tumour samples and characterized the effects of its inhibition in preclinical models. We found that nuclear PARP1 protein overexpression was associated with malignant transformation and poor prognosis in breast cancer. PARP1 overexpression was more common in triple negative subtype, but was also detectable in small subsets of estrogen receptor positive and HER2 positive breast cancers. In preclinical models, PARP1 played distinct roles in different molecular subtypes of breast cancer. Moreover, we described that olaparib (novel PARP inhibitor) had antitumour effects in different breast cancer subtypes, and its combination with trastuzumab (anti-HER2 antibody) enhanced the antitumour effects of this therapy. / El càncer de mama és la principal causa de mort per càncer en dones. La millora dels tractaments i la detecció precoç estan reduint la taxa de mort, però segueix sent elevada. Identificar noves dianes per predir la resposta a tractaments és clau per millorar les teràpies contra aquest càncer i la supervivència. Els inhibidors de PARP van aparèixer com una teràpia prometedora, particularment en càncers BRCA-mutants, però, cal dur a terme més estudis preclínics i translacionals per fomentar un desenvolupament racional d’aquesta teràpia en càncer de mama. Aquest treball descriu l’expressió de PARP1 en mostres de tumors mamaris i caracteritza els efectes de la seva inhibició a models preclínics. Vam observar que la sobreexpressió nuclear de la proteïna PARP1 fou associada amb: la transformació maligna; mal pronòstic en càncer de mama; i fou més freqüent al subtipus triple-negatiu, però també es va detectar en un subgrup de càncers de mama receptors d’estrogen positius i HER2 positius. En models preclínics, PARP1 va exercir rols diferents als diferents subtipus de càncer de mama. Per altra banda, vam descriure que olaparib (inhibidor de PARP) té efectes antitumorals en els diversos subtipus, i combinat amb trastuzumab (anticòs anti-HER2) potencia els efectes antitumorals d’aquesta teràpia.

Les cancers agressifs se caractérisent par un métabolisme glycolytique exacerbé avec surexpression de protéines assurant le contrôle du pH intracellulaire par l’export efficace des déchets métaboliques acides (par CAIX, CAXII, MCT1 et MCT4 entre autres). Les cancers du sein dit "triple négatif" (sans expression des récepteurs à l'estrogène, progestérone et Her-2) présentent une consommation augmentée de glucose et un plus mauvais pronostic en comparaison avec les autres cancers du sein. L'analyse immunohistochimique de l'expression des protéines glycolytiques d'une cohorte de 159 patientes TNEG a montré que MCT4 était prédictif de la survenue de métastases et de décès. Le ciblage in vitro de MCT4 par la technique des Zinc Finger Nucléases (ZFN) a eu un effet anti-prolifératif. L'efficacité était toutefois maximale lors du ciblage combiné de MCT1 (inhibiteur pharmacologique), MCT4 et de la respiration mitochondriale par la phenformine dans la lignée de cancer TNEG Hs578t. Cette étude montre donc que le ciblage des protéines glycolytiques pourrait être une piste intéressante dans le traitement des cancers du sein TNEG. Un autre travail a permis d'exploiter le ciblage des protéines glycolytiques, notamment CAIX et CAXII, pour augmenter in vitro et in vivo la radiosensibilité de lignées de cancer colorectal tout en démontrant un mécanisme original de radiosensibilisation, via l'acidification intracellulaire. Enfin, nous avons mis en évidence l'importance de l'hypoxamiR miR210 dans la radiorésistance de lignées de cancer du poumon, avec une radiorésistance semblant dépasser l'effet oxygène. / Agressive cancers often harbor an exacerbated glycolytic metabolism with overexpression of proteins that maintain intracellular pH by extruding metabolic acid waste (via CAIX, CAXII, MCT1 and MCT4 among others). The "triple-negative" breast cancers (with no expression of estrogen, progesteron and Her-2 receptors) have an increased consumption of glucose and worse prognosis in comparison with other breast cancers. Immunohistochemical analysis of glycolytic proteins among 159 patients with TNEG breast cancer, showed that MCT4 was predictive for metastasis and death occurence. In vitro targeting of MCT4 by Zinc Finger Nuclease (ZFN) technique demonstrated an anti-proliferative effect. However, the maximal anti-proliferative effect was observed with the combination of MCT4/MCT1 (by pharmacological inhibition) and mitochondrial respiration by phenformine in the Hs578t TNEG cell line. This study demonstrated that targeting glycolytic protein could have a therapeutic effect in TNEG breast cancers. Another study also use targeting of glycolytic protein such as CAIX and CAXII to increase in vitro and in vivo radiosensitivity of colorectal cell lines while demonstrating an original mechanism of radiosensitization by increasing intracellular acidosis. Finally we demonstrated that the hypoxamiR miR210 was involved in the radioresistance of lung cancer cell line with a stronger impact than the oxygen effect.

L’autophagie est un mécanisme cellulaire complexe, nécessitant plus de 40 protéines ATGs (AuTophaGy related), impliqué dans le maintien de l’homéostasie cellulaire. Sa dérégulation a été décrite comme une cause possible de la tumorigénèse. Nos travaux ont montré dans une cohorte de 80 patientes atteintes de cancer du sein, que l’expression du gène codant la protéine ATG9A, jouant un rôle dans les étapes précoces de l’autophagie, est plus importante dans les tissus cancéreux des patientes de type triple négatif. Afin d’étudier le rôle d’ATG9A dans la lignée de cancer du sein triple négatif MDA-MB-436, nous avons développé deux modèles d’extinction du gène ATG9A à l’aide de sh-ARN ou de la technique CRISPR-Cas9. Ces modèles d’extinction présentent un blocage de l’autophagie via une diminution de la dégradation des autophagosomes. Nous avons également montré une inhibition des phénotypes cancéreux in vitro et in vivo des cellules sh-ATG9A comparé aux cellules contrôles. Cependant, nous n’avons observé aucune différence de phénotypes cancéreux entre le modèle CRISPR-Cas9, contrairement au modèle sh-RNA, nous avons émis l’hypothèse que l’ARNm d’ATG9A pourrait jouer un rôle dans la maintenance des phénotypes cancéreux via l’expression d’une isoforme de la protéine ATG9A, exprimée après mutation de la séquence d’ATG9A par le système CRISPR-Cas9 ou via son interaction avec des ARN non codants régulateurs. Si cette hypothèse est confirmée, cet ARNm pourrait devenir une cible thérapeutique dans les cancers du sein triple négatif pour lesquels aucune thérapie ciblée n’existe actuellement. / Autophagy is an intracellular process which contributes to the maintenance of cell homeostasis. The deregulation of this complex process, which requires more than 40 ATG proteins, has been shown to be involved in tumor development. In our laboratory, we analyzed a cohort of 80 breast cancers and demonstrated that ATG9A gene expression is increased in triple negative breast cancer samples compared to adjacent healthy tissues. We then studied the role of ATG9A in the triple negative breast cancer cell line MDA-MB-436 using two extinction models created with the sh-RNA or the CRISPR-Cas9 technology. Our two extinction models presented a blockade of autophagy, due to a decrease of autophagosome degradation. We also observed a decrease of in vitro and in vivo cancer phenotypes, such as proliferation, invasion or in vivo tumor growth, of sh-ATG9A cells compared to control cells. However, we did not observe any difference of cancer phenotypes between the CRISPR-CAS9 cells and the control ones. Since we still detected the presence of the ATG9A mRNA in the CRISPR models but not in the sh-RNA models, we hypothesized that this mRNA might play a role in the maintenance of breast cancer phenotypes in these cells, either by the expression of a truncated isoform of the ATG9A protein from the mutated ATG9A mRNA obtained after the action of the CRISPR-Cas9 system, or its interaction with non-coding mRNAs. If proven, this could establish ATG9A mRNA as a potential therapeutic target in triple negative breast cancers for which no targeted therapy is currently available.

No description available.

El proceso de ordenamiento territorial en espacios fronterizos es particular, pues cada Estado tiene políticas propias que no necesariamente convergen hacia un mismo fin. La presente investigación tiene por objetivo analizar las diferentes políticas y esfuerzos que se han realizado hasta el momento en materia de ordenamiento territorial en el Perú, Brasil y Bolivia, particularmente en la triple frontera conformada por los municipios de Iñapari, Assis Brasil y Bolpebra. Para ello se realizó una revisión bibliográfica del marco normativo en materia de ordenamiento territorial y de los acuerdos y tratados de integración transfronterizos. De igual manera, se utilizó la información recogida en campo en los años 2012 y 2014. Tras analizar la información, se llegó a la reflexión de que esta zona fronteriza, por tratarse de una región con un proceso de urbanización creciente y con posibilidad de conformar una conurbación, debe recibir un tratamiento especial e inte- grador. Por lo tanto, la gestión de esta zona debe estar orientada a la integración y simplificación de la normativa en ordenamiento territorial de los tres países en cuestión y a la formación de comisiones técnicas y supervisoras, por tratarse de un proceso primerizo. / El proceso de ordenamiento territorial en espacios fronterizos es particular, pues cada Estado tiene políticas propias que no necesariamente convergen hacia un mismo fin. La presente investigación tiene por objetivo analizar las diferentes políticas y esfuerzos que se han realizado hasta el momento en materia de ordenamiento territorial en el Perú, Brasil y Bolivia, particularmente en la triple frontera conformada por los municipios de Iñapari, Assis Brasil y Bolpebra. Para ello se realizó una revisión bibliográfica del marco normativo en materia de ordenamiento territorial y de los acuerdos y tratados de integración transfronterizos. De igual manera, se utilizó la información recogida en campo en los años 2012 y 2014. Tras analizar la información, se llegó a la reflexión de que esta zona fronteriza, por tratarse de una región con un proceso de urbanización creciente y con posibilidad de conformar una conurbación, debe recibir un tratamiento especial e inte- grador. Por lo tanto, la gestión de esta zona debe estar orientada a la integración y simplificación de la normativa en ordenamiento territorial de los tres países en cuestión y a la formación de comisiones técnicas y supervisoras, por tratarse de un proceso primerizo.

This thesis describes the problems of access networks and their existing types. It discusses the important parameters for multimedia services. It considers the possibility of using various networks at the localities. It presents modern multimedia services and their requirements for access networks. Next step describes the possible use of QoS to optimize access networks used for multimedia services. Multimedia services to different types of networks and limits which these types of networks have, are simulated in the program Opnet Modeler. Measurements of values important for securing quality of services are implemented at selected real access networks. In conclusion, the results of simulations and measurements are subjected to comparative analysis.

Cílem této práce je analyzovat současný stav přístupových optických sítí,a hlouběji prozkoumat PON metodiku a návrh sítě. Navrhnul jsem síť založenou na konceptu FTTH pro 90 rodinných domů ovládané z centrální stanice vzdálené 20 km. Zabýval jsem se problémy při návrhu FTTH, konkrétně pasivní optickou sítí. Dále jsem se zabýval ATM-PON a Ethernet PON (EPON), které jsou založeny na společné síťové architektuře, PON, ale používají jiné přenosové technologie na podporu integrovaných služeb a jiné protokoly. Po zadání (optimálního) síťového řešení, které se hodí pro nabídku Triple-Play služeb. Dále budu popisovat, jak fungují síťová propojení a také budou popsány metody měření a testování navržené sítě "po aktivaci a nastavení sítě" a "před aktivací síťových služeb ". Při měření jsem také používal OTDR a prakticky ověřil charakteristiku linky. V práci je také naznačeno monitorování optické sítě.

Parmi les sous-types moléculaires de cancers du sein, le cancer du sein triple-négatif (TNBC) est caractérisé par un très mauvais pronostic et ne bénéficie actuellement d’aucune thérapie ciblée efficace. Dans ce projet, nous avons analysé le profil de certaines altérations oncogéniques dans les tumeurs TNBC et évalué le potentiel thérapeutique de leur ciblage à l’aide des modèles de xénogreffes (PDX).Nous avons d'abord démontré que le récepteur à activité tyrosine kinase RET est surexprimé dans une sous-population de tumeurs du sein TN et HER2+. Le ciblage de RET par son inhibiteur Vandetanib a été testé in vivo dans trois modèles de PDX TNBC et un modèle de PDX HER2+ caractérisés par des niveaux différents d’expression de RET et d’EGFR (les cibles principales du Vandetanib). Le Vandetanib a induit une régression tumorale dans les trois modèles de PDX surexprimant RET ou EGFR. L’effet du Vandetanib a été associé à une inhibition de la voie MAPK, une inhibition de l'angiogenèse et une induction de la nécrose.Nous avons également étudié les altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR dans une large série de PDX de cancers du sein incluant des PDX TNBC. La voie PI3K/AKT/mTOR a été trouvée activée dans le cancer du sein triple-négatif. L’altération principalement retrouvée dans cette voie est la perte des deux suppresseurs de la voie, PTEN et/ou INPP4B. Sept des quinze modèles de PDX triple-négatifs testés ont montré une réponse à l’Everolimus. L'analyse des tumeurs traitées a montré que la phosphorylation post-traitement d’AKT est significativement plus fréquente dans les modèles répondeurs par rapport aux non-répondeurs. En conclusion, mon travail de thèse a permis de montrer que le Vandetanib et l'Everolimus pourraient être efficaces pour traiter le cancer du sein triple-négatif. Des études complémentaires sont nécessaires pour valider les biomarqueurs prédictifs de réponse à ces deux thérapies ciblées. / Among breast cancer subtypes, Triple-negative breast cancer (TNBC) has a very poor prognosis. There are currently no known targeted therapies for this subgroup of patients. In this project, we analyzed the profile of certain oncogenic alterations in the TN tumors and evaluated in vivo the therapeutic potential of targeting these alterations in TNBC.We first demonstrated that the tyrosine kinase receptor RET is overexpressed in a subset of TN and HER2+ tumors. Targeting RET by his inhibitor Vandetanib was tested in vivo in three PDX models of TNBC and one model of HER2+ BC with different expression levels of RET and EGFR. Vandetanib induced tumor regression in the three PDX models with high expression of RET or EGFR. Vandetanib effect was associated with inhibition of MAPK pathway, inhibition of angiogenesis and induction of necrosis. PI3K pathway alterations were investigated in an important number of BC PDX including TNBC PDX. PI3K pathway was shown to be activated in TNBC PDX possibly by the loss of the two pathway suppressors, PTEN and/or INPP4B. Treatment by Everolimus induced response in seven among the fifteen TNBC PDX tested. Analysis of treated tumors showed that post-treatment phosphorylation of AKT was more pronounced in responder PDX. The combination of Everolimus with chemotherapy was tested in one PDX and resulted in increased efficacy.In conclusion, in this work we showed that Vandetanib and Everolimus could be effective in treating TNBC. Further investigations are still needed to validate response related biomarkers.

Denna uppsats syftar till att undersöka förekomsten av triple-net avtal i praktiken samt hur väl hyreslagen  är tillämplig på triple-net avtal. Metoden för denna studie är av både en kvantitativ och en kvalitativ karaktär. Den kvantitativa undersökningen syftar till att kartlägga var triple-net avtal används i praktiken medan den kvalitativa intervjustudien, genom semistrukturerade intervjuer, syftar till att ge en djupare förståelse om triple-net i verksamheter.  En slutsatsen av studien är att då triple-net endast är benämningen,  är avtalsformen svårlokaliserad. Genom detta är det svårt att veta exakt hur vanligt förkommande formen är. Studien visar att triple-net är vanligast i logistik och lager segmentet samt vid sale and leaseback-affärer. Hyreslagen har tydligt visat sig inte vara skriven för triple-net avtal och är i den meningen ej tillämplig på avtalsformen. Aktörer på marknaden ser inga problem i den utsträckning parterna litar på varandra och hyresgästen inte åberopar tvingande lag. / This essay aims to investigate the existence of triple-net agreements on the market and how well the Swedish rental regulations is applicable to triple-net agreements. The method of this study is both of quantitative and qualitative nature. A quantitative survey aims to locate triple-net agreements while the qualitative case study, through interviews, aims to provide a deeper understanding of how triple-net works in the businesses. One conclusion of the study is that since triple-net is not defined by law, the contractual form has been showed difficult to locate. Because of this, it is difficult to know exactly how commonly triple-net is used on the market. However, the study has shown that triple-net agreements are most common in the logistics and storage industry segment as well as at sale and leaseback-agreements. The rental regulations have clearly been found not to be written for triple-net agreements and in that sense it is not applicable on this contractual form. Companies on the market do not see any problems to the extent that the parties trust each other and the tenant does not rely on compelling law.

Background: Sustainability has become a global trend that has affected people, companies and organizations around the world. Most organizations today integrate sustainability into their operations in various ways. The role of a controller undergoes constant development where the controller's role nowadays includes several strategic tasks. The role has changed over the years where the duties have been affected by global trends, such as sustainability. Purpose: This study aims to create a greater understanding of how an organization's sustainability work has affected the role of the controller and how sustainability is implemented in practice by the controller in the organization. Methodology: The methodology that this study uses is based on a qualitative method where semi-structured interviews have been conducted with eleven controllers from various organizations. A thematic analysis has then been used to categorize the results. Result: The results of the study show that sustainability has affected the controller's role in an indirect way, where the controller's working methods have become more sustainable while the actual tasks of the controller have remained unchanged. On the other hand, the study shows that the controller has embraced financial sustainability while the other two dimensions of sustainability have been neglected. The result shows that the controller has a certain collaboration with the organization's sustainability officer. This collaboration is based on the controller contributing his/her expertise within the financial aspect while relying on the sustainability officer to be responsible for the other two dimensions of sustainability. Recommendations för further studies: For further research, we make recommendations to investigate whether sustainability integration in the controller's work differs if the controller works in the private sector or the public sector. Another suggestion is to investigate whether the three dimensions of sustainability are integrated in the duties of a sustainability controller. / Bakgrund: Hållbarhet har blivit en global trend som har påverkat människor, företag och organisationer runt om i världen. De flesta organisationer numera integrerar hållbarhet i deras verksamheter på olika sätt. Controllerrollen genomgår ständigt utveckling där rollen nu för tiden innefattar flera strategiska arbetsuppgifter. Controllerrollen har därmed förändrats genom åren där arbetsuppgifterna har blivit påverkade av globala trender, såsom hållbarhet. Syfte: Denna studie syftar till att skapa större förståelse över hur en organisations hållbarhetsarbete har påverkat controllerns roll samt hur implementeras hållbarhet i praktiken av controllern i organisationen. Metod: Metoden som denna studie använder sig av bygger på en kvalitativ metod där semi-strukturerade intervjuer har genomförts med elva controller från olika organisationer. En tematisk analys har sedan använts för att kategorisera resultatet. Resultat: Studiens resultat visar att hållbarhet har påverkat controllers roll på ett indirekt sätt där controllerns arbetssätt har blivit mer hållbart medan själva arbetsuppgifterna av controllern har förblivit oförändrade. Å andra sidan visar studien att controllern har anammat den ekonomiska hållbarheten medan de två andra dimensionerna har försummats. Resultatet visar också att controllern har ett visst samarbete med organisationens hållbarhetsansvariga. Samarbetet bygger på att controllern bidrar med hans/hennes expertis inom den ekonomiska aspekten medan hen förlitar sig på att hållbarhetsansvariga ansvarar för de andra två dimensionerna av hållbarhet. Förslag för framtida forskning: För vidare forskning ger vi rekommendationer om undersöka huruvida hållbarhetsintegrering i controllerns arbete skiljer sig om controllern jobbar i privata sektorn eller den offentliga sektorn Ett annat förslag är att undersöka huruvida hållbarhetens tre dimensioner integreras i arbetsuppgifterna av en hållbarhetscontroller.