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Caractérisation des fonctions neuroprotectives des interfaces sang-cerveau au cours du développement normal, dans les tumeurs périventriculaires et dans un modèle d’excitotoxicité périnatale / Characterization of the neuroprotective functions of blood-brain interfaces during normal development, in periventricular tumors and in a model of perinatal excitotoxic injury

Vasiljevic, Alexandre 21 December 2017 (has links)
Les interfaces sang-cerveau comme la barrière hémato-encéphalique (BHE), les plexus choroïdes (PC) ou les organes circumventriculaires (OCV), constituent des barrières physiologiques nécessaires au fonctionnement du système nerveux central. Ces barrières sont à la fois « physiques », constituées de jonctions serrées, et « enzymatiques ». Longtemps considérées comme immatures chez le fœtus, ces barrières sont en réalité présentes précocement au cours du développement. Leurs caractéristiques et leurs propriétés restent peu connues chez l'homme. Nos travaux montrent que les PC expriment, précocement au cours du développement, des protéines de jonction serrée, les claudines (CLDN) 1, 2 et 3 chez le rat et chez l'homme. Cette expression est dynamique au cours du développement avec une apparition progressive de la CLDN2 pouvant avoir un lien avec la sécrétion du liquide céphalo-rachidien. Les CLDN 1 et 3 sont identifiées chez le fœtus humain au niveau de l'organe sous-commissural (OSC), un des OCV. La CLDN5 est exprimée précocement au niveau de la BHE chez le rat et chez l'homme et son expression est altérée dans un modèle d'excitotoxicité néonatale. Nos travaux montrent également que l'analyse du profil des CLDN est utile en pathologie tumorale notamment dans la compréhension et le diagnostic de tumeurs développées à partir des PC ou de l'OSC. Enfin, diverses enzymes antioxydantes et de détoxification dont l'époxyde hydrolase microsomale sont exprimées à 22 semaines d'aménorrhée principalement au niveau des PC du fœtus humain. Ces données suggèrent des capacités de détoxification des PC, d'installation précoce au cours du développement chez l'homme / Blood-brain interfaces including blood-brain barrier (BBB), choroid plexuses (CP) or circumventricular organs (CVO) are physiological barriers required for brain homeostasis. These barriers are “physical”, with tight junctions, and “enzymatic”. Though long considered immature in fetuses, these barriers are present from an early stage of development. Their characteristics and their properties are largely unknown in humans. Our work demonstrates that CP express tight junction-associated proteins claudins (CLDN) 1, 2, and 3 at early stages of development in rat and human. This expression is dynamic during development as shown by the progressive increase of CLDN2 immunopositivity that may follow increase in cerebrospinal fluid secretion. CLDN 1 and 3 are identified in human fetal subcommissural organ (SCO), one of the CVO. CLDN5 is early expressed in rat and human BBB and its expression is disrupted by excitotoxic injury. Our work also shows that CLDN immunohistochemical profile is useful in tumoral pathology, notably to better understand and diagnose tumors arising from CP or the SCO. Finally, various antioxidant and detoxifying enzymes such as the microsomal epoxide hydrolase are expressed at 22 weeks of gestation in the human fetus, mainly in CP. These results suggest a high detoxifying capacity for the CP during development in humans
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Exposition aux pesticides et aux champs électromagnétiques : développement d’outils de mesure en population générale Et application aux tumeurs cérébrales / Exposure to pesticide and electromagnetic fields in the general population : development of assessment tools and use in an epidemiological study about brain tumors

Carles, Camille 15 December 2016 (has links)
Contexte : Au cours des dernières décennies, les activités humaines ont entraîné l’apparition ou l’augmentation de certains polluants environnementaux. En parallèle une progression de l’incidence de certaines maladies chroniques comme des cancers, des maladies neurodégénératives ou encore des troubles de la reproduction a été observée. Dans ce contexte, de nouvelles disciplines telles que l’épidémiologie environnementale ou l’expologie se sont fortement développées afin d’analyser le lien entre les nuisances et les maladies dans les populations humaines. Le principal enjeu est d’estimer au mieux l’exposition des individus, et ceci de manière rétrospective. L’objectif de notre thèse était de contribuer au développement de méthodes pour la mesure des expositions aux pesticides et aux champs électromagnétiques, utilisables dans l’étude du lien avec des maladies chroniques. Méthode : Nous avons construit deux types d’outils d’estimation de l’exposition : i) deux matrices emploi-exposition concernant les expositions professionnelles aux pesticides, l’une spécifique en agriculture (PESTIMAT) et la seconde concernant la population générale (PESTIPOP). Pour cela, nous avons eu recours à de nombreuses sources de données comme l’expertise, des données de questionnaires (notamment celles d’une étude cas-témoins en population générale CERENAT) et des données bibliographiques. ii) des indicateurs géographiques d’exposition résidentielle aux champs électromagnétiques et aux pesticides, à l’aide d’un système d’information géographique et de cartes représentant les sources d’exposition et les domiciles des sujets. Nous avons ensuite appliqué ces indicateurs à l’étude des tumeurs cérébrales, dans le cadre de l’étude CERENAT. Résultats : Nous présentons dans le cadre de cette thèse les premières versions des matrices PESTIPOP et PESTIMAT auxquelles nous avons contribué, ainsi que les données d’exposition aux pesticides et champs électromagnétiques obtenues à l’aide de systèmes d’information géographique. De plus, nous présentons les résultats des analyses de risque concernant les tumeurs cérébrales en lien avec les expositions aux pesticides et champs électromagnétiques, menées à l’aide des outils développés. Nous avons ainsi mis en évidence une augmentation significative du risque de tumeur cérébrale chez les sujets ayant vécu longtemps à proximité de céréales et chez ceux ayant vécu à moins de 50 mètres d’une ligne électrique haut voltage. Les résultats différaient selon la qualité des sources de données utilisées pour construire les indicateurs géographiques. Conclusion : Les outils que nous avons développés ont pu être utilisés et testés dans le cadre d’études épidémiologiques en cour:s l ’étude CERENAT et la cohorte ELFE. Ils ont montré leur capacité à discriminer les individus concernant leurs expositions, variable en fonction des paramètres retenus. Néanmoins, la mise en œuvre de ces méthodes s’est affrontée à plusieurs difficultés, notamment la disponibilité limitée des données anciennes pour la construction des indicateurs d’exposition. / Context: Over past decades, human activities have led to the emergence and the increaseof environmental pollutants. In parallel, a progression of the incidence of some chronic diseaseslike cancer, neurodegenerative diseases and reproductive issues was observed. In this context,new disciplines like environmental epidemiology or expology have developed greatly in order toanalyze the association between pollutants and diseases in human populations. The main challenge is to estimate at its best individual exposure to pollutants, particularly in a retrospective way. The objective of our thesis was to contribute to the development of newmethods for the assessment of exposures to pesticides and electromagnetic fields, usable in studies about the association with chronic diseases.Methods: We built two kinds of exposure assessment tools: i) two job-exposure matrices focusingon occupational exposure to pesticides, one specific to agriculture (PESTIMAT) and one usable inthe general population (PESTIPOP). For that purpose, we used various data sources likeexpert assessment and questionnaires (from a case-control study in the general populationCERENAT) and literature data. ii) geographic metrics estimating residential exposure topesticides and electromagnetic fields, with a geographic information system and mapsrepresenting exposure sources and places of residence. Then we applied these tools to braintumours in the case-control study CERENAT.Results: We present in this thesis, the initial version of the two job-exposure matrices PESTIPOPand PESTIMAT, focusing on occupational exposure to pesticides, to the building of which wecontributed, as well as exposure metrics to pesticides and electromagnetic fields obtained witha geographic information system. Furthermore, we present the results of risk analysis aboutbrain tumours and exposure to pesticides and electromagnetic fields, carried out using thedeveloped metrics. We found a significant increase of brain tumour risk when people lived a longtime near cereal crops and at less than 50 meters from high voltage electric lines. Results differedaccording to quality of data used to build the geographic metrics.Conclusion: The metrics we developed have been used and tested in current epidemiologicalstudies: the CERENAT study and the ELFE cohort study. They showed their ability to discriminateindividuals according to exposure, varying depending on the parameters used. However, theimplementation of these methods has encountered some difficulties, particularly the limitedavailability of historical data needed for the metrics’ construction.
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Exploration par IRM multimodale des tumeurs cérébrales de l'enfant et de l'adulte. : Lésions épileptogènes, tumeurs oligodendrogliales et glioblastome

Fellah, Slim 12 November 2012 (has links)
L'IRM conventionnelle est considérée comme l'outil non invasif de référence pour le diagnostic, le bilan pré-thérapeutique et le suivi post-thérapeutique des tumeurs cérébrales de l'enfant et de l'adulte. Cependant, en raison de son manque de spécificité aussi bien pour certains diagnostics différentiels que pour l'évaluation de la réponse radiologique, différentes modalités d'IRM sont aujourd'hui ajoutées à l'examen conventionnel dans le but d'affiner l'exploration de ces tumeurs. L'utilisation d'une modalité unique n'est malgré tout pas suffisante pour établir une évaluation diagnostique ou pronostique optimale des tumeurs cérébrales. C'est pourquoi nous nous sommes intéressés à la combinaison de données issues des différentes modalités d'IRM dans le but d'obtenir une meilleure caractérisation, en termes de différenciation et d'évolutivité de ces néoplasmes. Dans ce contexte, nous avons investigué par IRM multimodale 1) les tumeurs épileptogènes de l'enfant, pour lesquelles il est crucial de déterminer le diagnostic préopératoire afin d'aider à la prise en charge chirurgicale ; 2) les tumeurs oligodendrogliales de l'adulte, difficilement distinguables et dont les décisions thérapeutiques reposent sur la détermination du grade et du profil moléculaire ; et enfin 3) la réponse des glioblastomes aux traitements anti-angiogéniques. / Conventional MRI is considered as the gold standard method for the non-invasive diagnosis, pretherapeutic assessment and follow-up of brain tumors in adults and in children. However, due to its lack of specificity for both differential diagnosis and evaluation of the response to treatment, several MR modalities are now added to the conventional exam in order to refine the exploration of these tumors. The use of a single modality is however not yet sufficient to establish an accurate diagnosis or prognosis for brain tumors. For this reason, we were interested in the combination of data from different MR modalities in order to obtain a better characterization of these neoplasms. In this context, we used multimodal MRI to investigate 1) pediatric epileptogenic tumors, for which it is crucial to establish a preoperative diagnosis in order to make appropriate surgical and therapeutic decisions; 2) oligodendroglial tumors in adults, hardly distinguishable and which therapeutic decisions are mainly based on the determination of the tumoral grade and molecular profile; and 3) the response of glioblastoma to anti-angiogenic treatments. Through this work, we have shown that the association of different imaging modalities provides a significant contribution to the differential pre-therapeutic diagnosis of epileptogenic brain lesions in children and also of oligodendroglial tumors in adults as well as a support for the early assessment of tumoral response to anti-angiogenic therapies.
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Traitement des tumeurs cérébrales par ultrasons focalisés de haute intensité - sur un modèle tumoral greffé chez le rat / High intensity focused ultrasound therapy for brain tumors - in a rat brain tumor model.

Dervishi, Elvis 24 September 2014 (has links)
La thérapie par faisceaux ultrasonores focalisés de forte intensité (HIFU / High Intensity Focused Ultrasound) est une nouvelle technique d’ablation tissulaire, fondée sur la focalisation de faisceaux ultrasonores de forte intensité pour réaliser une élévation de température capable de créer une nécrose thermique. Le cerveau a été jusqu’à présent peu accessible aux ultrasons car il est protégé par la boîte crânienne. Mais de nouvelles techniques de focalisation par correction des aberrations des faisceaux ultrasonores laissent espérer des applications prochaines en intracrânien, où l’HIFU pourrait constituer une intéressante alternative à la chirurgie et à la radiothérapie stéréotaxique. Le but général de ce travail a été de tester la thérapie HIFU contrôlée par Imagerie de Résonance Magnétique (IRM) pour le traitement des tumeurs cérébrales dans un modèle petit animal in vivo de tumeur cérébrale. Nous espérons ainsi fournir des apports sur la thérapie HIFU et ses effets biologiques sur le cerveau et les tumeurs cérébrales, connaissances nécessaires avant de passer à des études cliniques chez l’homme. Le plan de ce travail est le suivant : 1) développement d’un protocole de thérapie HIFU contrôlé par IRM sur le cerveau sain et sur un modèle de tumeur RG2 greffée en intracérébral chez le rat ; 2) étude des effets biologiques de l’HIFU par l’IRM et l’examen anatomo-pathologique sur le tissu cérébral sain et la tumeur RG2 en intracérébral, montrant une sensibilité variable des tissus à l’hyperthermie ; 3) étude de sécurité (tolérance et effets indésirables), démonstration d’efficacité sur la tumeur RG2 (ralentissement de l’évolution tumorale et augmentation de la survie des animaux traités). En conclusion, l’HIFU a montré sa précision et son efficacité dans le traitement de la tumeur RG2 greffée en intracérébral chez le rat. Cette technique n’est cependant pas exempte de complications, notamment un œdème périlésionnel et des hémorragies intratumorales. / High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) therapy is an innovative approach for tissue ablation, based on high intensity focused ultrasound beams. At focus, HIFU induces a temperature elevation and the tissue can be thermally destroyed. For transcranial brain therapy, the skull bone is a major limitation but new adaptive techniques for focusing ultrasound through the skull are underway and in the near future HIFU therapy could be an interesting alternative to brain surgery and radiotherapy.The overall aim of this work is to test HIFU therapy guided by Magnetic Resonance Imaging (MRgHIFU) for the treatment of brain tumors in an in vivo brain tumor model in rodent in order to provide inputs for future regulatory approval for clinical trial with a clinical prototype. In this work: 1) a dedicated system for transcranial MRgHIFU in an in vivo rat brain tumor model was developed, and a full protocol was applied in healthy brain tissue of rats and in transplanted tumors; 2) the biological effects of HIFU therapy was evaluated using MRI and histology in healthy brain tissue and in RG2 brain tumor, showing a different tissue sensibility for hyperthermia; 3) tolerance and side effects were investigated and the treatment was shown to improve the animal survival time by 50%. In conclusion, HIFU therapy has proved its accuracy and efficacy in the treatment of the RG2 brain tumor transplanted intracerebral in rats. However this technique is not free of complications, in particular edema and hemorrhages.
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Le Connectome du Langage dans le cerveau humain : étude structurelle et foncionnelle en tractographie par Imagerie tensorielle de diffusion, IRM fonctionnelle et stimulation électrique peropératoire. / The human brain language connectome : Structural and fonctional study using DTI tractography, functional MRI and intraoperative electrical stimulation

Vassal, François 27 June 2016 (has links)
Si les régions cérébrales du langage ont étélargement explorées grâce à l’IRM fonctionnelle (IRMf) et la stimulation électrique directe (SED)peropératoire, leur connectivité reste encore incomplètement documentée. Il n’est pas seulement débattuquels faisceaux de SB contribuent au langage, mais également quelle est leur anatomie précise et leur rôlefonctionnel spécifique. Une meilleure compréhension du connectome du langage est requise pourdiminuer la morbidité postopératoire en neurochirurgie et développer de nouveaux traitements cibléspour la rééducation des aphasies. Notre objectif était de cartographier structurellement etfonctionnellement, in vivo, la connectivité du langage. Dans une première étude préclinique portant sur 2Oadultes sains, nous avons combiné des informations structurelles axonales révélées par la tractographieavec des informations fonctionnelles corticales dérivées de l’IRMf (tâche de lecture compréhensive). Huitfaisceaux de SB ont été explorés —i.e. faisceau arqué, faisceau longitudinal supérieur, faisceau frontooccipitalinférieur, faisceau unciné, faisceau longitudinal inférieur, faisceau longitudinal moyen, faisceauoperculo-prémoteur, faisceau frontal transverse—, dont le rôle fonctionnel a été analysé en recherchantune connexion entre leurs terminaisons corticales et les activations IRMf. Les caractéristiquesanatomiques des faisceaux (i.e. volume, longueur, terminaisons corticales), leurs asymétries interhémisphériqueset leurs variations interindividuelles ont été colligées. Ce protocole a permis deconstruire le connectome du langage et d’étudier en détails son organisation structurelle macroscopique.Dans une seconde partie, ces données ont été transposées à la clinique pour le traitement chirurgical depatients souffrant de tumeurs cérébrales (gliomes) en régions du langage. Pendant la résection tumorale,des images de tractographie intégrées à un système de neuronavigation ont été systématiquementcombinées à la SED au cours d’un test de dénomination orale d’images. Ce protocole opératoire a permisd’optimiser les résultats chirurgicaux en termes de qualité d’exérèse et de préservation du langage, et aconstitué une opportunité unique d’étudier en temps réel les corrélations structure – fonction. Encouplant la localisation anatomique précise où chaque SED a été délivrée —obtenue grâce aux images detractographie naviguées— et la sémiologie des paraphasies induites par la SED —colligée par unorthophoniste présent au bloc opératoire—, nous avons déterminé le rôle spécifique de 5 faisceaux tantcortico-corticaux (faisceau arqué, faisceau fronto-occipital inférieur, faisceau frontal transverse) quecortico-sous-corticaux (fibres prémotrices orofaciales, faisceau fronto-striatal) dans différentes souscomposantesdu langage, i.e. traitement phonologique, traitement sémantique, contrôle moteur,planification articulatoire, contrôle exécutif/cognitif de la réponse verbale. Considérés de façon globale,nos résultats permettent d’envisager une meilleure compréhension de l’organisation anatomofonctionnelledes réseaux cérébraux du langage. Au-delà de l’intérêt scientifique, la possibilité deconstruire le connectome du langage spécifique à chaque individu ouvre la voie vers d’importantesapplications en neurochirurgie, dans une perspective de médecine personnalisée. Aujourd’hui, la chirurgiedes tumeurs cérébrales guidée par l’image. Demain, le développement de nouveaux traitements pour larééducation des aphasies, e.g. la déposition ciblée d’agents pharmacologiques, de cellules souches ou deneuromodulations, interagissant directement avec la connectivité résiduelle épargnée par la lésion. / The langage connectome is defined as the neuronal networks that subserve languagefunctions. Anatomically, it comprises specialized cortical areas and modulatory subcortical areas (i.e. deepgray nuclei and cerebellum), as well as their interconnections trough white matter (WM) fascicles.Although brain regions involved in language have been largely explored thanks to functional MRI (fMRI)and intraoprative electrical stimulation (IES), the underlying WM connectivity is still not mastered. It isnot only unknown which WM fascicles specifically contribute to language, but there is also much debateabout their precise anatomy and the functions they subserve during language processing. Betterunderstanding of the structural and functional organization of the language connectome is requisite toreduce postoperative morbidity in neurosurgery and develop targeted treatments for aphasiarehabilitation. Herein, our objective was to map structurally and functionally, in vivo, the subcorticalconnectivity of language. First, we conducted a preclinical study in 20 healthy subjects, combining DTItractography and fMRI (reading comprehension task) to yield connectivity associated with language. Weexplored 8 WM fascicles that have been proposed as putative candidates for language —i.e. arcuatefascicle, superior longitudinal fascicle, inferior fronto-occipital fascicle, uncinate fascicle, inferiorlongitudinal fascicle, middle longitudinal fascicle, operculopremotor fascicle, frontal aslant tract—, towhich we assigned functionality by tracking their connections to the fMRI-derived clusters. We generateda normative database of anatomical characteristics for each WM fascicle, such as volume, length, corticalterminations and their interhemispheric and interindividual variations. By using this construct, weprovided in explicit details the structural map of the language connectome. Second, this body ofknowledge was transposed to brain tumor surgery. Patients suffering of gliomas located close to languageregions were operated on under local anesthesia (i.e. awake surgery) in order to perform intraoperativelanguage mapping (object naming task). Essential language sites were localized through IES andanatomically characterized thanks to navigated tractography images. This intraoperative protocol allowedmaximum tumor resection while preserving language functions. Furthermore, it gave us a uniqueopportunity to perform reliable, real-time structure – function relationships, determining the role of 5WM fascicles (arcuate fascicle, inferior fronto-occipital fascicle, frontal aslant tract, orofacial premotorfibers, frontostriatal fascicle) in different subcomponents of language, i.e. phonological processing,semantic processing, articulatory planning, motor control and executive/cognitive control of verbalresponse. Globally considered, our results allow a better understanding of the anatomo-functionalorganization of the language network in the human brain. Beyond the scientific interest, the possibility toconstruct the individual (patient-specific) connectome paves the way for major applications inneurosurgery, in the perspective of personalized medicine. Today, the maximum safe resection of braintumors located in eloquent language areas, guided by navigated, multimodal images. Tomorrow, thedevelopment of new treatments for rehabilitation of post-stroke aphasia patients, such as the targeteddelivery of drugs, stem cells, or neuromodulation devices, fitting with the residual functional connectivityspared by the lesion.
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Détection et segmentation de lésions dans des images cérébrales TEP-IRM / Detection and segmentation of lesion in brain PET-MRI images

Urien, Hélène 30 January 2018 (has links)
L’essor récent de l’imagerie hybride combinant la Tomographie par Emission de Positons (TEP) à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une opportunité permettant d’exploiter des images d’un même territoire anatomo-pathologique obtenues simultanément et apportant des informations complémentaires. Cela représente aussi un véritable défi en raison de la différence de nature et de résolution spatiale des données acquises. Cette nouvelle technologie offre notamment des perspectives attrayantes en oncologie, et plus particulièrement en neuro-oncologie grâce au contraste qu’offre l’image IRM entre les tissus mous. Dans ce contexte et dans le cadre du projet PIM (Physique et Ingénierie pour la Médecine) de l’Université Paris-Saclay, l’objectif de cette thèse a été de développer un processus de segmentation multimodale adapté aux images TEP et IRM, comprenant une méthode de détection des volumes tumoraux en TEP et IRM, et une technique de segmentation précise du volume tumoral IRM. Ce processus doit être suffisamment générique pour s’appliquer à diverses pathologies cérébrales, différentes par leur nature même et par l’application clinique considérée. La première partie de la thèse aborde la détection de tumeurs par une approche hiérarchique. Plus précisément, la méthode de détection, réalisée sur les images IRM ou TEP, repose sur la création d’un nouveau critère de contexte spatial permettant de sélectionner les lésions potentielles par filtrage d’une représentation de l’image par max-tree. La deuxième partie de la thèse concerne la segmentation du volume tumoral sur les images IRM par une méthode variationnelle par ensembles de niveaux. La méthode de segmentation développée repose sur la minimisation d’une énergie globalement convexe associée à une partition d’une image RM en régions homogènes guidée par des informations de la TEP. Enfin, une dernière partie étend les méthodes proposées précédemment à l’imagerie multimodale IRM, notamment dans le cadre de suivi longitudinal. Les méthodes développées ont été testées sur plusieurs bases de données, chacune correspondant à une pathologie cérébrale et un radiotraceur TEP distincts. Les données TEP-IRM disponibles comprennent, d’une part, des examens de méningiomes et de gliomes acquis sur des machines séparées, et d’autre part, des examens réalisés sur le scanner hybride du Service Hospitalier Frédéric Joliot d’Orsay dans le cadre de recherches de tumeurs cérébrales. La méthode de détection développée a aussi été adaptée à l’imagerie multimodale IRM pour la recherche de lésions de sclérose en plaques ou le suivi longitudinal. Les résultats obtenus montrent que la méthode développée, reposant sur un socle générique, mais étant aussi modulable à travers le choix de paramètres, peut s’adapter à diverses applications cliniques. Par exemple, la qualité de la segmentation des images issues de la machine combinée a été mesurée par le coefficient de Dice, la distance de Hausdorff (DH) et la distance moyenne (DM), en prenant comme référence une segmentation manuelle de la tumeur validée par un expert médical. Les résultats expérimentaux sur ces données montrent que la méthode détecte les lésions visibles à la fois sur les images TEP et IRM, et que la segmentation contoure correctement la lésion (Dice, DH et DM valant respectivement 0, 85 ± 0, 09, 7, 28 ± 5, 42 mm et 0, 72 ± 0, 36mm). / The recent development of hybrid imaging combining Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an opportunity to exploit images of a same structure obtained simultaneously and providing complementary information. This also represents a real challenge due to the difference of nature and voxel size of the images. This new technology offers attractive prospects in oncology, and more precisely in neuro-oncology thanks to the contrast between the soft tissues provided by the MRI images. In this context, and as part of the PIM (Physics in Medicine) project of Paris-Saclay University, the goal of this thesis was to develop a multimodal segmentation pipeline adapted to PET and MRI images, including a tumor detection method in PET and MRI, and a segmentation method of the tumor in MRI. This process must be generic to be applied to multiple brain pathologies, of different nature, and for different clinical application. The first part of the thesis focuses on tumor detection using a hierarchical approach. More precisely, the detection method uses a new spatial context criterion applied on a max-tree representation of the MRI and PET images to select potential lesions. The second part presents a MRI tumor segmentation method using a variational approach. This method minimizes a globally convex energy function guided by PET information. Finally, the third part proposes an extension of the detection and segmentation methods developed previously to MRI multimodal segmentation, and also to longitudinal follow-up. The detection and segmentation methods were tested on images from several data bases, each of them standing for a specific brain pathology and PET radiotracer. The dataset used for PET-MRI detection and segmentation is composed of PET and MRI images of gliomas and meningiomas acquired from different systems, and images of brain lesions acquired on the hybrid PET-MRI system of Frédéric Joliot Hospital at Orsay. The detection method was also adapted to multimodal MRI imaging to detect multiple sclerosis lesions and follow-up studies. The results show that the proposed method, characterized by a generic approach using flexible parameters, can be adapted to multiple clinical applications. For example, the quality of the segmentation of images from the hybrid PET-MR system was assessed using the Dice coefficient, the Hausdorff distance (HD) and the average distance (AD) to a manual segmentation of the tumor validated by a medical expert. Experimental results on these datasets show that lesions visible on both PET and MR images are detected, and that the segmentation delineates precisely the tumor contours (Dice, HD and MD values of 0.85 ± 0.09, 7.28 ± 5.42 mm and 0.72 ± 0.36mm respectively).
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Délais diagnostiques des cancers de l’enfant : distribution, déterminants et conséquences / DIAGNOSIS DELAYS OF CANCER IN CHILDREN : DISTRIBUTION, CAUSES AND CONSEQUENCES

Brasme, Jean-François 28 November 2014 (has links)
L’objectif de cette thèse était d’étudier la distribution, les déterminants et les conséquences des délais diagnostiques des cancers de l’enfant, par une revue systématique de la littérature, une analyse des plaintes déposées en France et au Canada et par des études ad hoc en population sur les tumeurs ayant des délais particulièrement longs : le médulloblastome et le sarcome d’Ewing.La revue systématique n’a pas retrouvé de diminution significative de la longueur des délais au cours du temps. Les délais longs étaient associés à un âge élevé, au type histologique et à la localisation de la tumeur. Les relations entre délai et gravité de la maladie étaient variables. Seul un tiers des conclusions des expertises judiciaires (n = 56) étaient concordantes avec les données de la littérature.Le délai diagnostique médian des enfants atteints de médulloblastome en Ile-de-France (n = 166) était de 65 jours. Les délais longs étaient associés paradoxalement à des métastases moins fréquentes et à une histologie favorable, mais pas à la survie ni aux séquelles.Le délai diagnostique médian des enfants atteints de sarcome d’Ewing en France (n = 436) était de 70 jours. Les délais longs, liés à un âge élevé et à la localisation de la tumeur, n’étaient pas associés au volume tumoral, à la présence de métastases, à l’opérabilité ni à la survie.Pour certaines tumeurs, une association entre délais diagnostiques et gravité est établie (rétinoblastome) ou hautement probable. Pour d’autres, l’absence d’association démontrée permettrait de dédramatiser la perception de leurs conséquences, sans dispenser d’essayer de réduire ces délais, notamment pour en atténuer les conséquences psychologiques. / The aim of this thesis was to study the distribution, determinants and consequences of time to diagnosis of cancer in children, through a systematic review of the literature and an analysis of lawsuits in France and Canada, and two population-based studies of tumors with particularly long diagnosis delays: medulloblastoma and Ewing sarcoma.The systematic review did not identify any significant decreases in time to diagnosis during the studies. Long times to diagnosis were associated with older age, histological type and location of the tumor. Associations between time to diagnosis and severity of the disease varied. Only a third of the court-appointed experts (n = 56) provided testimony concordant with the available medical literature.The median time to diagnosis of children with medulloblastoma in the area of Paris (n = 166) was 65 days. Diagnosis delays were paradoxically associated with less frequent metastasis and favorable histology, but not with survival, or sequelae.The median time to diagnosis of children with Ewing sarcoma in France (n = 436) was 70 days. Diagnosis delays, related with older age and tumor location, were not associated with tumor size, presence of metastasis, surgical outcome, or survival.For some tumors, an association between time to diagnosis and severity of the disease is well established (e.g. retinoblastoma), or highly probable. For others, the lack of demonstrated associations could tone down the perception of the supposed consequences of diagnosis delays - but does not exempt from trying to reduce them, in order to alleviate their psychological consequences.
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Molecular thermodynamic aspects of dissipative structures in oncology, inflammatory and degenerative processes of Central Nervous System diseases / Aspects thermodynamiques moléculaires des structures dissipatives en oncologie, processus inflammatoires et dégénératifs des maladies du système nerveux central

Vallée, Alexandre 13 December 2017 (has links)
Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies. / Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases.

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