La diapause embryonnaire se manifeste par un arrêt réversible du développement embryonnaire durant la période de préimplantation et induit un retard de l’implantation. Chez le vison américain, une diapause embryonnaire obligatoire caractérise chaque gestation. Si les mécanismes de contrôle de la diapause embryonnaire obligatoire chez cette espèce sont bien connus, le rôle utérin impliqué dans la réactivation de l’embryon demeure, quant à lui, encore inconnu. Le sujet de ce doctorat a consisté dans un premier temps à explorer l’environnement utérin à la sortie de la diapause embryonnaire afin de caractériser, dans un deuxième temps, les principaux acteurs utérins qui provoquent la réactivation de l’embryon. Nous avons effectué une analyse du transcriptome utérin à l’émergence de la diapause embryonnaire ce qui a permis de construire une librairie de 123 séquences d’ADNc utérines différentiellement exprimées à la réactivation de l’embryon et homologues à des séquences de gènes connues chez d’autres espèces. Ces gènes sont impliqués dans la régulation du métabolisme (25 %), de l’expression génique (21 %), de la transduction de signal (15 %), du cycle cellulaire (15 %), du transport (10 %) et de la structure cellulaire (9 %), reflétant ainsi d’importantes modifications utérines à la réactivation embryonnaire. Nous avons validé l’expression différentielle de dix gènes ainsi identifiés : GDF3 (growth and differentiation 3), ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule), ADIPOR1 (adiponectin receptor 1), HMGN1 (high mobility group N1), TXNL1 (thioredoxin like 1), TGM2 (tissue transglutaminase 2), SPARC (secreted protein acidic rich in cystein), et trois gènes codant pour AZIN1 (antizyme inhibitor 1), ODC1 (ornithine decarboxylase 1) et SAT1 (spermidine/spermine N1-acetyltransferase), des enzymes impliquées dans la biosynthèse des polyamines. Le patron de l’expression spatio-temporel de SPARC et d’HMGN1 illustrent spécifiquement un remodelage tissulaire et de la chromatine au niveau utérin à la sortie de la diapause embryonnaire. Ayant mesuré une augmentation des concentrations utérines en polyamines à la reprise du développement embryonnaire, nous avons émis l’hypothèse que les polyamines seraient impliquées dans les événements menant à la sortie de la diapause. L’inhibition de la biosynthèse des polyamines par un traitement à l’ α-difluoromethylornithine (DFMO) a provoqué une diminution significative de la proliferation cellulaire dans les embryons à la réactivation, un retard du moment de l’implantation, mais n’a pas affecté le succès de la reproduction. De manière similaire, nous avons induit un état de dormance dans les cellules de trophoblaste de vison en présence DFMO dans le milieu de culture, et constaté que cet état était réversible. En conclusion, cette étude a non seulement ouvert de nouveaux horizons quant à la compréhension du rôle utérin dans les événements menant à la sortie de la diapause embryonnaire, mais a démontré pour la première fois, l’existence de facteurs utérins indispensables à la réactivation de l’embryon: les polyamines. / Embryonic diapause is characterized by a reversible arrest of blastocyst development prior to implantation and delay in implantation. In the American mink, embryonic diapause is a characteristic of each gestation. Although the mechanisms which control obligate embryonic diapause of this species are well known, the role of the uterus involved in blastocyst reactivation remains elusive. The subject of this doctoral research consisted first in exploring the uterine environment at the emergence of embryonic diapause in order to subsequently determine, the main factors in the uterus that provoke reactivation of the embryo. We have undertaken an analysis of the uterine transcriptome at the emergence of embryonic diapause which has enabled us to set up a library of 123 cDNA uterine sequences differentially expressed at blastocyst reactivation, and homologue gene sequences known in other species. Twenty-five percent of these genes are implicated in genetic expression, 15 % in cell signal transduction, 15 % in cell cycle, 10 % in transport and 9 % in cell structure. All of them reflect significant uterine modifications at blastocyst reactivation. We have validated differential expression of ten genes, identified as: GDF3 (growth and differentiation 3), ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule), ADIPOR1 (adiponectin receptor 1), HMGN1 (high mobility group N1), TXNL1 (thioredoxine like 1), TGM2 (tissue transglutaminase 2), SPARC (secreted protein acidic rich in cystein), and three genes encoding for AZIN1 (antizyme inhibitor 1), ODC1 (ornithine decarboxylase 1) and SAT1 (spermidine/spermine N1-acetyltransferase), which are enzymes implicated in polyamine biosynthesis. The spatio-temporal expression patterns of SPARC and HMGN1 illustrate tissue and chromatin remodelling in the uterus at the termination of embryonic diapause. Having measured an increase in concentration of polyamines in the uterus at the resumption of blastocyst development, we have hypothetized that polyamines are implicated in the emergence of blastocysts from diapause. We inhibited polyamine biosynthesis in pregnant mink females during early blastocyst reactivation. The inhibition of polyamine biosynthesis through treatment with α-difluoromehtylornithine (DFMO) provoked a major reduction in cell proliferation in blastocysts at reactivation and a delay in the timing of implantation, but did not affect the success of reproduction. Similarly, we induced a reversible dormant state in cultured mink trophoblast cells traited with DFMO. To conclude, not only are results of this study a breakthrough in the understanding of the role of the uterus in stimulating at the emergence of blastocysts from embryonic diapause, but also, for the very first time, they indicate the existence of uterine factors, the polyamines, that are responsible for blastocysts reactivation.

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La recherche visant à développer des prototypes d’utérus artificiels (UA) est motivée par le besoin d’améliorer la prise en charge de grands prématurés humains. Plusieurs sont d’avis que les UA finiront par soutenir le développement de fœtus – que nous appelons « entités en UA » – à un stade de plus en plus tôt dans la gestation, soulevant ainsi plusieurs questions éthiques. À l’aide d’une revue narrative systématisée, ce mémoire analyse les impacts possibles de l’ectogestation sur les aspects moraux ayant une incidence sur le statut légal de l’entité en UA au Canada. Il amorce également une réflexion à savoir quel peut être son statut moral et/ou légal et par extension, quelles sont les implications éthiques et juridiques liées à son traitement. Pour ce faire, différentes écoles de pensée concernant la nature de l’embryon/fœtus et de la personne sont présentées. Ensuite, certains aspects pertinents au statut légal de l’entité en UA sont analysés dont ceux de la naissance et de la viabilité. Finalement, les aspects potentiellement problématiques de ces deux concepts en contexte d’ectogestation sont expliqués, notamment par rapport au droit à l’avortement que nous reformulons comme étant l’« arrêt de l’existence de l’entité en UA » lorsqu’il est question d’ectogestation. Considérant que la valeur morale accordée au produit humain de la conception diffère largement selon les écoles de pensée, et que le droit comporte certaines lacunes pour appréhender les questions relatives au statut légal de l’entité en UA, une analyse bioéthique est nécessaire pour bien encadrer et mener cette réflexion. / The research surrounding the development of artificial womb (AW) prototypes is motivated by the need to improve the treatment for extremely premature infants. Many believe that AW will play a role in supporting the development of the fetus, which we refer to as an “entity in an artificial womb” throughout this thesis, at increasingly earlier stages of gestation, which raises many ethical and legal issues. Using a systematised narrative review, the present master’s thesis analyzes the possible impacts of ectogestation on the moral aspects affecting the legal status of entity in AW in Canada. It also addresses its possible moral and/or legal status and, by extension, the ethical and legal implications related to the treatment of such entities. To do so, it presents different schools of thought concerning the nature of embryos/fetuses and persons, and analyzes relevant aspects concerning the legal status of the entities in AW, especially those relating to birth and viability. It explains how these two concepts might be problematic in the context of ectogestation, especially with respect to abortion rights – in the context ectogestation, we refer to abortion as “termination of the entity in an artificial womb”. Considering that the moral value attached to the result of conception differs substantially from one school of thought to another, and that shortcomings in the law may hinder the understanding of issues related to the legal status of the entity in an AW, a bioethical analysis is necessary to guide and carry out this reflection.

L'utérus est un organe hautement dynamique, qui subit des changements morphologiques durant le cycle œstral sous l'influence des hormones sexuelles. Ces adaptations sont essentielles à l’homéostasie utérine et résultent d’une régulation minutieuse de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire par de nombreuses voies de signalisation. Nous avons émis l'hypothèse que la voie Hippo est impliquée dans l'homéostasie utérine chez l’espèce bovine, et nous avons tenté de déterminer les variations de ses constituants. Des biopsies de l'endomètre et des échantillons de sang ont été obtenus aux jours 0, 3 et 10 du cycle chez 14 vaches. Les concentrations sanguines de progestérone et d’œstrogène ont confirmé la progression du cycle œstral chez cinq vaches. Des analyses immunohistochimiques, Western Blot et RT-PCR ont été réalisées sur les biopsies afin d’évaluer la variation des composantes de la voie Hippo et de ses gènes cibles. Nous avons démontré la présence de YAP et de TAZ dans l'endomètre bovin à tous les moments du cycle œstral. Elles présentaient une expression cytoplasmique dans l'épithélium glandulaire, et présentaient une expression nucléaire dans le stroma à J0 et J10 et dans l'épithélium luminal à J3. Nous avons également noté une tendance à l'augmentation des concentrations de la forme phosphorylée de YAP au jour 3 du cycle œstral par rapport aux jours 0 et 10. Cette augmentation a été corrélée à une diminution de l'expression du gène CTGF au jour 3 par rapport aux autres jours du cycle œstral. En conclusion, nous avons démontré que la voie Hippo est exprimée différentiellement dans l'utérus bovin au cours du cycle œstral. / The uterus is a highly dynamic organ that changes morphologically under the influence of sexual hormones during the estrous cycle. These adaptations are essential for the proper function of the uterus and are due to the careful regulation of cell proliferation, differentiation, and apoptosis by numerous signaling pathways. We hypothesized that the Hippo pathway is implicated in uterine homeostasis in cattle, and we aimed to determine the variation of its canonical constituents during the bovine cycle. Endometrial biopsies and blood samples were obtained on days 0, 3, and 10 of the cycle in 14 cows. Progesterone and estrogens blood concentrations were measured and confirmed the status of the oestrus cycle in five cows. Immunohistochemistry, western blot, and RT-PCR were then performed on their endometrial biopsies to evaluate the Hippo components and targeted genes. Our results showed the presence of YAP and TAZ in the bovine endometrium at all time point. Both proteins displayed cytoplasmic expression in the glandular epithelium while exhibiting nuclear expression in the stroma on D0 and D10 and in the luminal epithelium on D3. We also noted a tendency for an increased amount of phosphorylated YAP during day 3 of the estrous cycle compared to days 0 and 10. It was correlated with a decreased expression of CTGF (Hippo target gene) on day 3 compared to the other day of the cycle. In conclusion, we can confirm that Hippo is differentially expressed in the bovine uterus during the estrous cycle.

Titre de l'écran-titre (visionné le 21 août 2023) / Le déclenchement du travail chez les femmes avec une césarienne antérieure pose un défi majeur aux cliniciens, en raison du risque de rupture utérine. Malgré les directives cliniques actuelles de la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada (SOGC), il n'y a pas suffisamment de données comparant les pratiques pour pouvoir guider les cliniciens. Au Québec, certaines pratiques de déclenchement peuvent être non conformes aux directives SOGC, varier significativement entre les hôpitaux, et être moins efficaces et/ou moins sécuritaires. Ainsi, dresser le portrait des pratiques au Québec permet de conscientiser sur les pratiques y existant, et les comparer peut guider le choix des pratiques optimales. A l'aide des données d'un large récent essai randomisé multicentrique (40 hôpitaux) au Québec ayant évalué le programme Process for decision-making, RISk assessment and MAnagement in obstetrics (PRISMA), une intervention complexe pouvant optimiser la sélection des candidates souhaitant tenter un accouchement vaginal après césarienne (AVAC), nous avons 1) évalué les fréquences et variations inter-hospitalières des méthodes de déclenchement utilisées pour la tentative d'AVAC au Québec; 2) comparé les pratiques, et 3) évalué l'impact du programme PRISMA sur le succès et la sécurité des pratiques. Un total de 2044 femmes ayant tenté un AVAC par déclenchement du travail lors de l'essai PRISMA étaient éligibles à cette analyse secondaire. Nous avons analysé 1319 femmes et 36 hôpitaux pour les fréquences et variations inter-hospitalières des pratiques, et comparé : 1) le déclenchement par a) ballonnet de maturation cervicale (n = 339) ou sans ballonnet (n = 976), b) ballonnet (n = 339) ou ocytocine (n = 245) sur col défavorable ; 2) l'amniotomie associée tôt à l'ocytocine pour l'induction du travail (n = 339) ou tard (n = 472); 3) le déclenchement non conforme (n = 434) ou conforme (n = 881) aux directives cliniques SOGC, et 4) les groupes intervention (n = 891) et contrôle PRISMA (n = 1017). Le critère primaire était l'accouchement vaginal (AV). Les critères secondaires incluaient d'autres issues du travail et les composites de morbidité maternelle et périnatale. Des modèles logistiques à effet mixte étaient utilisés pour l'analyse des variations inter-hospitalières des pratiques. Les pratiques étaient comparées par le risque relatif ajusté (RRa) et l'intervalle de confiance (IC) à 95 % estimés à l'aide d'un modèle marginal de Poisson robuste. L'impact de l'intervention PRISMA était évalué par le rapport des risques relatifs ajusté (RRRa) et l'IC à 95 % comparant les changements dans les groupes entre les périodes pré-intervention et d'intervention, estimé à l'aide d'un modèle multivarié de Poisson robuste. Le déclenchement du travail était plus fréquent par ballonnet (25,7%), ocytocine seule (41,2%) ou avec l'amniotomie (20,7%), rarement par prostaglandines (0,3%), et 33,2% des femmes avaient eu un déclenchement non conforme, en majorité avec ocytocine ou ballonnet non conformes. L'ensemble de ces pratiques, excepté le déclenchement non conforme, tendait à varier entre les hôpitaux, notamment au niveau 2 de soins. L'AV n'était pas différent entre les groupes, excepté une augmentation dans le groupe ocytocine sur col non favorable (RRa = 1,21 ; IC 95 % (1,06 ; 1,38) ; p = 0,005), mais, avec environ trois fois plus de ruptures utérines dans le groupe sans ballonnet et le groupe ocytocine, moins de ruptures utérines dans le groupe amniotomie tôt (RRa = 0,08 ; IC 95 % (0,12 ; 072) ; p = 0,02), et moins de morbidité sévère maternelle dans le groupe non conforme (RRa = 0,45; IC à 95% (0,30; 0,69); p = 0,0002). Le groupe intervention PRISMA avait plus d'AV spontané, moins de morbidité sévère maternelle (RRRa = 0,44 ; IC 95 % (0,22 ; 0,90) ; p = 0,02) et sévère périnatale (RRRa = 0,16 ; IC 95 % (0,04 ; 0,64) ; p = 0,01), et moins de recours au ballonnet. Cette étude a montré les méthodes de déclenchement plus fréquentes au Québec chez les femmes avec une seule césarienne antérieure. Elle suggère des variations inter-hospitalières pour l'ensemble de ces pratiques surtout au niveau 2 de soins, plus de sécurité sur le risque de rupture utérine avec le déclenchement par ballonnet, une amniotomie associée tôt à l'ocytocine pour l'induction du travail, et a démontré une amélioration de la sécurité de la mère et du bébé, avec le programme PRISMA. / Inducing labor in women with a previous caesarean section poses a major challenge to clinicians due to the risk of uterine rupture. Despite the current clinical guidelines from the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC), there is insufficient data comparing practices to guide clinicians. In Quebec, some induction practices may not comply with SOGC guidelines, may vary significantly between hospitals, and may be less effective and/or less safe. Therefore, drawing up the picture of practices in Quebec can raise awareness of existing practices, and comparing them may guide choice of optimal practices. Using data from a large recent multicenter (40 hospitals) trial in Quebec that evaluated the Process for decision-making, RISk assessment and MAnagement in obstetrics (PRISMA) program, a complex intervention that may optimize selection of candidates wishing to attempt vaginal birth after caesarean section (VBAC), we 1) assessed frequencies and inter-hospital variations of induction methods used for attempting VBAC in Quebec; 2) compared practices, and 3) assessed the impact of the PRISMA program on the success and safety of overall practices. A total of 2044 women who attempted VBAC by induction of labor in the PRISMA trial were eligible for this secondary analysis. We analyzed 1319 women and 36 hospitals for frequencies and inter-hospital variations in practices, and compared: 1) induction by a) cervical ripening balloon (n = 339) or without balloon (n = 976), b) balloon (n = 339) or oxytocin (n = 245) on unfavorable cervix; 2) early amniotomy with oxytocin for induction of labor (n = 339) or late amniotomy (n = 472); 3) non-compliant (n = 434) or compliant induction (n = 881) with SOGC clinical guidelines, and 4) PRISMA intervention (n = 891) and control group (n = 1017). The primary outcome was vaginal birth (VB). Secondary outcomes included other labor outcomes and composite risks of maternal and perinatal morbidity. Logistic mixed-effects models were used to analyze inter-hospital variations in practices. Practices were compared by adjusted relative risk (RRa) and 95% confidence interval (CI) estimated using a robust marginal Poisson model. The impact of PRISMA intervention was assessed by the adjusted relative risk ratio (RRRa) and 95% CI comparing changes in groups between pre-intervention and intervention periods, estimated using a robust multivariate Poisson model. Labor induction was most frequent with balloon (25.7%), oxytocin alone (41.2%) or with amniotomy (20.7%), rarely with prostaglandins (0.3%), and 33.2% of women had had a non-compliant induction, mostly with non-compliant oxytocin or balloon. All these practices, except non-compliant induction, tended to vary between hospitals, specially at level 2 care. VB did not differ between groups, except an increased VB in the oxytocin with unfavorable cervix group (RRa = 1.21; 95% CI (1.06; 1.38); p = 0.005), but with approximately three times more uterine rupture in the no balloon and oxytocin groups, fewer uterine ruptures in the early amniotomy group (RRa = 0.08; 95% CI (0.12; 072); p = 0.02), and less severe maternal morbidity in the non-compliant group (RRa = 0.45; 95% CI (0.30; 0.69); p = 0.0002). The PRISMA intervention group had more spontaneous VB, less severe maternal morbidity (RRRa = 0.44; 95% CI (0.22; 0.90); p = 0.02) and severe perinatal morbidity (RRRa = 0.16; 95% CI (0.04; 0.64); p = 0.01), and less balloon use. This study showed the most frequent induction methods used in Quebec for women with a single previous caesarean section. It suggests some inter-hospital variations in all these practices, especially at level 2 of care, an increased safety on the risk of uterine rupture with balloon induction, with early amniotomy with oxytocin for induction of labor, and demonstrated improved safety for mother and baby with the PRISMA program.

Le développement du tractus reproducteur femelle est issu de la coordination minutieuse de nombreuses voies de signalisation régulant les processus de prolifération, différenciation et d’apoptose cellulaire durant l’embryogenèse. Les voies Wnt et Hippo se démarquent à cet égard. L’activation de la voie Wnt, via des ligands spécifiques, participe à la stabilisation et l’augmentation de l’activité transcriptionnelle du coactivateur de transcription β-catenin. La voie Hippo, pour sa part, ne possède aucun de ligand spécifique. L’inactivation de la voie Hippo (via les kinases Lats1 et Lats2) entraine la stabilisation des coactivateurs de la transcription YAP/TAZ et l’augmentation de leur activité transcriptionnelle. Plusieurs évidences suggèrent notamment la possibilité de redondance fonctionnelle entre certains ligands de la voie Wnt, dont Wnt4 et Wnt5a, dans le développement du tractus reproducteur femelle. Cette avenue demeure toutefois peu étudiée. L’implication de la voie Hippo n’a pas été rapportée dans le développement du tractus reproducteur femelle. Toutefois, les nombreuses interactions rapportées dans la littérature entre les deux voies suggèrent un rôle méconnu de la voie Hippo. L’objectif de ce projet était donc d’élucider les rôles de Wnt4, Wnt5a, Lats1 et Lats2 dans le mésenchyme de Müller et le développement de l’utérus. Les résultats de notre première étude ont confirmé la fonction partiellement redondante de Wnt4 et Wnt5a dans le développement de l’utérus. Notre modèle est notamment caractérisé par des anomalies développementales ainsi qu’une perte de fonction utérine associée à des anomalies de décidualisation in vivo et une diminution de la viabilité des concepti. Les résultats de notre seconde étude ont confirmé les rôles redondants de Lats1 et Lats2 dans le maintien de la multipotentialité des cellules mésenchymateuses müllériennes. Une différenciation hâtive des cellules mésenchymateuses müllériennes en myofibroblastes via, entre autres, l’expression du gène cible Ctgf, a été observée. Nos résultats additionnels n’ont pu mettre en évidence une interaction potentielle entre les voies Wnt et Hippo pouvant expliquer l’apparition des phénotypes. Ces deux études permettent de confirmer certains rôles connus et d’établir de nouveaux rôles de ces voies dans le développement des canaux de Müller. Ils pourront aussi établir les fondements de modèles permettant l’étude de différentes pathologies utérines et l’identification de cibles thérapeutiques. / The development of the female reproductive tract arises from the coordination of numerous signaling pathways regulating processes such as proliferation, differentiation and apoptosis during embryogenesis. The Wnt and Hippo pathways are known to be involved in these processes. Wnt pathway activation, via its specific ligands, results in the stabilisation and increased transcriptional activity of β-catenin. The Hippo pathway does not possess any specific ligands. In contrast to Wnt, inactivation of the Hippo pathway (via Lats1 and Lats2 kinases) is required for the stabilization and increased activity of the transcriptional coactivators YAP and TAZ. The Wnt pathway is known to be involved in the development of the female reproductive tract. Further evidence also suggests the possibility of functional redundancy amongst certain WNT ligands such as Wnt4 and Wnt5a. The Hippo pathway is not known to be implicated in the development of the female reproductive tract. However, numerous interactions have been reported between both pathways, suggesting a possible unknown role of Hippo in that context. The objective of this project was to elucidate the roles of Wnt4, Wnt5a, Lats1 and Lats2 in the Müllerian mesenchyme and the development of the uterus. Results from our first study confirmed the partially redundant roles of Wnt4 and Wnt5a in the development of the uterus. Our model was notably characterized by developmental abnormalities and loss of uterine functions resulting in in vivo decidualization defects and loss of conceptus viability. Results from our second study confirmed the redundant roles of Lats1 and Lats2 in the maintenance of Müllerian mesenchymal cell multipotency. We observed premature differentiation of Müllerian mesenchymal cells into myofibroblasts in absence of both Lats1 and Lats2. These changes were in part due to the increased expression of the target gene Ctgf. Our additional results could not demonstrate any potential interactions between the Wnt and Hippo pathways that could explain the phenotypic changes. In conclusion, our studies confirmed and further discovered novel roles of these pathways in the development of the Müllerian ducts. These models could also lead to better understanding of the pathophysiology of certain uterine diseases and the discovery of potential therapeutic approaches.

La récente remise en question de l'usage de la thérapie hormonale de substitution, dû au risque accru de cancer du sein et de maladie coronarienne, renforce l'intérêt de l'utilisation des modulateurs spécifiques du récepteur des estrogènes (« SERMs »), composés dont l'action antiestrogénique tissu-spécifique peut protéger le sein et l'utérus alors que la composante estrogénique peut prévenir l'ostéoporose. D'autre part, on observe actuellement un intérêt grandissant pour le remplacement des androgènes, suite à l'observation de séquelles physiques et psychologiques imputables au déficit androgénique chez un certain nombre de femmes ménopausées, et de-là pour le remplacement de la DHEA, dont les niveaux très diminués à la ménopause mènent à la réduction des androgènes produits par conversion intracrine périphérique, cette diminution contribuant pour une bonne partie au déficit androgénique de la ménopause. Nos études histomorphologiques et immunohistochimiques examinant les effets de la combinaison d'un SERM à activité antiestrogénique pure, l'Acolbifène, avec l'estradiol, chez un modèle animal de déprivation hormonale complète, soit la rate ovariectomisée, ont confirmé l'efficacité de l'action antiestrogénique au niveau mammaire et utérin, s'ajoutant à l'action combinée bénéfique au niveau de la densité osseuse et du cholestérol et, possiblement, à l'action estrogénique bénéfique de l'estradiol au niveau du cerveau. Avec la même approche, nous avons étudié les effets de l'administration de la DHEA à dose pharmacologique en application topique à long terme sur la peau de la rate OVX au niveau de deux organes affectés en ménopause, soit la peau elle-même et le vagin. Ces travaux ont démontré que la DHEA exerce plusieurs effets bénéfiques, principalement androgéniques, au niveau des différentes couches tissulaires chez les deux organes étudiés. Finalement, par la mise au point d'une formulation permettant d'appliquer la DHEA en intravaginal, nous avons démontré la faisabilité de l'application locale de doses physiologiques de DHEA pouvant renverser l'atrophie vaginale induite par l'ovariectomie chez la rate, et ce, avec peu ou pas d'effets systémiques.