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La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus fréquente et représente environ un tiers des hospitalisations attribuables aux troubles du rythme cardiaque. Les mécanismes d’initiation et de maintenance de la FA sont complexes et multiples. Parmi ceux-ci, une contribution du système nerveux autonome a été identifiée mais son rôle exact demeure mal compris. Ce travail cible l’étude de la modulation induite par l’acétylcholine (ACh) sur l’initiation et le maintien de la FA, en utilisant un modèle de tissu bidimensionnel. La propagation de l’influx électrique sur ce tissu est décrite par une équation réaction-diffusion non-linéaire résolue sur un maillage rectangulaire avec une méthode de différences finies, et la cinétique d'ACh suit une évolution temporelle prédéfinie qui correspond à l’activation du système parasympathique. Plus de 4400 simulations ont été réalisées sur la base de 4 épisodes d’arythmies, 5 tailles différentes de région modulée par l’ACh, 10 concentrations d’ACh et 22 constantes de temps de libération et de dégradation d’ACh. La complexité de la dynamique des réentrées est décrite en fonction de la constante de temps qui représente le taux de variation d’ACh. Les résultats obtenus suggèrent que la stimulation vagale peut mener soit à une dynamique plus complexe des réentrées soit à l’arrêt de la FA en fonction des quatre paramètres étudiés. Ils démontrent qu’une décharge vagale rapide, représentée par des constantes de temps faibles combinées à une quantité suffisamment grande d’ACh, a une forte probabilité de briser la réentrée primaire provoquant une activité fibrillatoire. Cette activité est caractérisée par la création de plusieurs ondelettes à partir d’un rotor primaire sous l’effet de l’hétérogénéité du gradient de repolarisation causé par l’activité autonomique. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia and accounts for about one-third of hospitalizations for cardiac rhythm disturbances. The mechanisms of initiation and maintenance of atrial fibrillation are complex and multifaceted. Among them, a contribution of the autonomic nervous system has been identified but its exact role remains poorly understood. This work targets the study of the effect of autonomic modulation induced by acetylcholine (ACh) on the initiation and maintenance of AF, using a two-dimensional tissue model. Electrical impulse propagation in the tissue was described by as a non-linear reaction-diffusion equation solved on a rectangular mesh with finite difference methods, and ACh kinetics followed a predefined time evolution corresponding to parasympathetic activation. More than 4400 simulations were performed based on 4 fibrillatory initial conditions, 5 sizes of ACh patch, 10 ACh concentrations and 22 time constants representing ACh release and degradation speed. Our results suggest that vagal stimulation can sustain or terminate AF depending on the 4 parameters studied. Results demonstrate that rapid vagal discharge, represented by low time constants combined with sufficient quantities of ACh, has a high probability of breaking the primary reentry and causing fibrillatory activity. This activity is characterized by the generation of several wavelets from a primary rotor under the heterogeneity of repolarization gradient due to autonomic modulation.

La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus fréquente et représente environ un tiers des hospitalisations attribuables aux troubles du rythme cardiaque. Les mécanismes d’initiation et de maintenance de la FA sont complexes et multiples. Parmi ceux-ci, une contribution du système nerveux autonome a été identifiée mais son rôle exact demeure mal compris. Ce travail cible l’étude de la modulation induite par l’acétylcholine (ACh) sur l’initiation et le maintien de la FA, en utilisant un modèle de tissu bidimensionnel. La propagation de l’influx électrique sur ce tissu est décrite par une équation réaction-diffusion non-linéaire résolue sur un maillage rectangulaire avec une méthode de différences finies, et la cinétique d'ACh suit une évolution temporelle prédéfinie qui correspond à l’activation du système parasympathique. Plus de 4400 simulations ont été réalisées sur la base de 4 épisodes d’arythmies, 5 tailles différentes de région modulée par l’ACh, 10 concentrations d’ACh et 22 constantes de temps de libération et de dégradation d’ACh. La complexité de la dynamique des réentrées est décrite en fonction de la constante de temps qui représente le taux de variation d’ACh. Les résultats obtenus suggèrent que la stimulation vagale peut mener soit à une dynamique plus complexe des réentrées soit à l’arrêt de la FA en fonction des quatre paramètres étudiés. Ils démontrent qu’une décharge vagale rapide, représentée par des constantes de temps faibles combinées à une quantité suffisamment grande d’ACh, a une forte probabilité de briser la réentrée primaire provoquant une activité fibrillatoire. Cette activité est caractérisée par la création de plusieurs ondelettes à partir d’un rotor primaire sous l’effet de l’hétérogénéité du gradient de repolarisation causé par l’activité autonomique. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia and accounts for about one-third of hospitalizations for cardiac rhythm disturbances. The mechanisms of initiation and maintenance of atrial fibrillation are complex and multifaceted. Among them, a contribution of the autonomic nervous system has been identified but its exact role remains poorly understood. This work targets the study of the effect of autonomic modulation induced by acetylcholine (ACh) on the initiation and maintenance of AF, using a two-dimensional tissue model. Electrical impulse propagation in the tissue was described by as a non-linear reaction-diffusion equation solved on a rectangular mesh with finite difference methods, and ACh kinetics followed a predefined time evolution corresponding to parasympathetic activation. More than 4400 simulations were performed based on 4 fibrillatory initial conditions, 5 sizes of ACh patch, 10 ACh concentrations and 22 time constants representing ACh release and degradation speed. Our results suggest that vagal stimulation can sustain or terminate AF depending on the 4 parameters studied. Results demonstrate that rapid vagal discharge, represented by low time constants combined with sufficient quantities of ACh, has a high probability of breaking the primary reentry and causing fibrillatory activity. This activity is characterized by the generation of several wavelets from a primary rotor under the heterogeneity of repolarization gradient due to autonomic modulation.

La mort subite du nourrisson (MSN) est un phénomène imprévisible et mal compris. Elle est définie par « le décès d’un nourrisson âgé de moins d’un an dont les causes restent inexpliquées malgré des investigations approfondies, incluant une autopsie et un examen de la scène du décès ». Si l’incidence est en décroissance depuis 1994 et le début des campagnes de prévention, la MSN reste la première cause de décès post-néonatale. La MSN est un phénomène multifactoriel qui survient préférentiellement chez des enfants vulnérables exposés à des facteurs de risques environnementaux. Ainsi, le fait d’identifier ces enfants à risque est un enjeu majeur dans la prévention de cette pathologie. La réponse vagale exacerbée, exprimée biologiquement par une surexpression des récepteurs muscariniques de sous-types M2 (RM2), pourrait être un facteur de risque de MSN. Nous avons déjà constaté cette anomalie biologique dans notre modèle animal d’hyperréactivité vagale et dans des cœurs de nourrissons décédés de MSN. Le but de ces travaux est d’analyser l’expression sanguine des RM2 en tant que paramètre biologique reflétant une hyperactivité vagale chez l’Homme, dans des cas de malaises vagaux et de malaises sévères inexpliqués du nourrisson. L’implication de la génétique a également été étudiée dans une famille présentant plusieurs cas de MSN. Une surexpression des RM2 a été observée chez des patients présentant des malaises vagaux. Pour la première fois, des anomalies biologiques ont été identifiées dans cette pathologie. Si l’on parvenait à valider ce paramètre biologique en tant que marqueur de risque, cela pourrait permettre d’aider au diagnostic différentiel et à la prise en charge thérapeutique de ces syncopes vagales. Les mêmes anomalies ont été observées chez des enfants de moins d’un an présentant des malaises sévères idiopathiques. Après une première analyse des données du séquençage haut débit d’exomes issus d’une famille présentant plusieurs cas de MSN, nous avons pu identifier 3 gènes pouvant être impliqués dans la MSN. Néanmoins, le scénario et le mode de transmission sont difficiles à définir. Les premières hypothèses s’orientent vers un digénisme ou même un trigénisme. La surexpression des RM2 chez les 2 parents et chez certains enfants est un premier élément suggérant la transmission du caractère « hyperactivité vagale » chez l’Homme.Nos travaux ont permis de mettre en évidence une anomalie biologique commune entre les malaises vagaux, les malaises inexpliqués du jeune enfant et la MSN, à savoir la surexpression des RM2. Ce paramètre, facilement dosable dans le sang, pourrait être un élément complémentaire dans le diagnostic différentiel et la prise en charge de ces pathologies, notamment chez les jeunes enfants pour lesquels ces malaises peuvent être très délétères. L’avancée dans le séquençage du génome permettra peut-être l’identification de facteurs de risque génétiques impliqués dans les malaises inexpliqués ou les MSN. / Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) is an unpredictable and poorly understood phenomenon. It is defined as the "sudden unexpected death of a child younger than one year during sleep that cannot be explained after a postmortem evaluation including autopsy, a thorough history, and scene evaluation". Although the incidence has been decreasing since 1994 and the start of prevention campaigns, SIDS remains the leading cause of post-neonatal death. SIDS is a multifactorial phenomenon that occurs preferentially in vulnerable infants exposed to environmental risk factors. Thus, identifying these children at risk is a major challenge in the prevention of this pathology. The exacerbated vagal response, biologically expressed by overexpression of muscarinic M2 receptors (M2R), may be a risk factor for SIDS. We have already observed this biological abnormality in our animal model of vagal hyperreactivity and in hearts of SIDS. The aim of this work is to analyze the blood expression of M2R as a biological parameter reflecting vagal hyperreactivity in humans, in cases of reflex syncope and idiopathic apparent life-threatening events (iALTE) of infants. The involvement of genetics has also been studied in a family with several cases of SIDS (SIDS family). Overexpression of M2R has been observed in patients with reflex syncope. For the first time, biological abnormalities have been identified in this pathology. If this biological parameter could be validated as a risk marker, it could help for differentially diagnosis and treatment of these vagal syncopes. The same abnormalities were observed in children under one year old with iALTE. After a first analysis of the data of the “next generation sequencing” of the exomes of our “SIDS family”, we were able to identify 3 genes that could be involved in SIDS. However, the scenario and the mode of transmission are difficult to define. The first hypotheses are oriented towards a digenism or even a trigenism. The overexpression of M2R in both parents is a first element suggesting the genetic transmission of the character "vagal hyperactivity" in humans. Our work highlights a biological abnormality which is common to reflex syncope, iALTE and SIDS, namely the overexpression of M2R. These results confirm the hypothesis of the involvement of the vagal system overactivity in these pathologies. This parameter, easily measurable in the blood, could be a complementary assessment useful in the differential diagnosis and the management of these pathologies, in particular in infants for whom syncope can be very harmful. The development of the sequencing of human genome will probably allow the identification of genetic risk factors involved in iALTE or SIDS.

IntroductionLa neurostimulation vagale (NSV) à haute fréquence (30 Hz) est utilisée commethérapeutique de certaines formes d'épilepsie et de dépression réfractaires aux traitements chezl'Homme. De plus, la NSV à basse fréquence (5 Hz) a été expérimentée avec succès chez l'animalpour traiter différentes inflammations périphériques, notamment digestives. Des travaux récents ontmis en évidence que cet effet anti-inflammatoire est induit par l'activation des fibres efférentesvagales, libérant en périphérie de l'acétylcholine, inhibant la sécrétion des cytokines proinflammatoires.Cette voie est connue sous le nom de voie anti-inflammatoire cholinergique.Toutefois, le mécanisme d'action de la NSV 5 Hz reste mal connu et d'autres voies pourraient êtremises en jeu impliquant le système nerveux central (SNC) et le système immunitaire périphérique.ButLes travaux réalisés ont eu pour objectif d'étudier l'implication du SNC et du systèmeimmunitaire dans la modulation de l'inflammation induite par la NSV basse fréquence chez unmodèle de rat anesthésié. Tout d'abord, afin d'étudier l'implication du SNC lors de la NSV 5 Hz, uneétude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été réalisée sur le rat "sain"anesthésié. Ensuite, une étude a été effectuée sur l'effet de la NSV sur les cellules immunitairesspléniques ainsi que sur le tube digestif chez un modèle de rat "sain" puis chez un modèle de ratatteint d'une colite expérimentale induite par une injection intra-colique d'acide trinitrobenzènesulfonique (TNBS).RésultatsLes données obtenues lors de l'étude d'IRMf ont mis en évidence un rôle important desfibres afférentes vagales; elles modulent certaines structures du SNC qui pourraient participer à larégulation de l'inflammation digestive induite par la NSV 5 Hz. Les études réalisées sur les souspopulationslymphocytaires spléniques ont révélé que d'autres cellules immunitaires que lesmacrophages étaient impliquées lors de la NSV. Chez le modèle de rat "sain", les résultats decytométrie en flux ont montré que la NSV 3h 5 Hz induisait une diminution de l'activation deslymphocytes T CD4 ainsi que du pourcentage de NKT par rapport aux lymphocytes T. Ces résultatssont en faveur d'un rôle de la NSV 3h inhibant l'activation lymphocytaire et jouant un rôle sur les NKTpossédant des propriétés immunorégulatrices. La NSV 3h n'a pas le même effet chez le modèle de ratprésentant une colite. En effet, le dosage de cytokines sécrétées par les splénocytes en culturemontre que la NSV augmente le potentiel de sécrétion d'IL-10 (cytokine anti-inflammatoire) dessplénocytes et plus particulièrement des lymphocytes T CD4 spléniques. Parallèlement, l'effet antiinflammatoirede la NSV a été mis en évidence au niveau du côlon transverse (au-dessus de la zonelésée) par une diminution des ARNm de SOCS3 et du TNF-α et de la myéloperoxidase. Ces donnéesont démontré un rôle de la NSV sur la fonctionnalité des lymphocytes T CD4 spléniques. La NSV 3h 5Hz orienterait la réponse immunitaire vers une réponse anti-inflammatoire en phase d'initiationd'inflammation digestive. De plus, l'effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé au niveau du tubedigestif au-dessus de la zone lésée (côlon transverse).ConclusionCes données expérimentales montrent que d'autres voies impliquant différents typescellulaires sont susceptibles d'être mises en oeuvre par la NSV basse fréquence. Elle induitl'implication du SNC par l'activation des afférences vagales et des cellules immunitaires spléniquestelles que les lymphocytes T CD4 et les NKT. Un effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé auniveau du côlon transverse, mais pas au niveau des lésions dans le côlon distal. Ces résultatsprésentent des implications thérapeutiques : la NSV basse fréquence est actuellement en essaiclinique pour être utilisée comme traitement dans la maladie de Crohn.

Hintergrund: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine der Haupttodesursachen weltweit. Eine gesteigerte Aktivität des sympathischen Nervensystems wird als wesentlicher pathophysiologischer Aspekt vermutet. Grundsätze: Die vorliegende Arbeit untersuchte die muskelsympathische Nervenaktivität (MSNA) und die Baroreflex-Sensitivität bei COPD-Patienten und gesunden Probanden in Ruhe sowie unter moderater körperlicher Belastung. Ergebnisse: COPD-Patienten zeigten in Ruhe eine signifikant gesteigerte MSNA sowie eine signifikant verminderte Baroreflex-Sensitivität. Diese Ergebnisse bestätigen die Resultate vorausgegangener Publikationen der Arbeitsgruppe. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals ein signifikanter Anstieg der MSNA unter moderater statischer Belastung bei COPD-Patienten nachgewiesen werden. Fazit: In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals eine Korrelation zwischen sympatho-vagaler Imbalance und verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit bei COPD-Patienten nachgewiesen werden. Eine Modifikation der neuro-humoralen Aktivität bei COPD-Patienten könnte in Zukunft eine Rolle in der Behandlung der COPD spielen und sollte in größeren, randomisierten Studien untersucht werden.

Hintergrund: Vegetative Übererregbarkeit ist ein zentrales Symptom der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS), welche durch eine präfrontale Disinhibition des limbischen Systems mit hieraus folgenden maladaptiven peripheren Stressreaktionen erklärt wird. Lange Zeit hat die Forschung den starken Einfluss des Parasympathikus auf die Stressregulation vernachlässigt und durch Erfassung zu weniger Parameter der Komplexität der autonomen Stressregulation nicht ausreichend Rechnung getragen. In dieser Studie sollen die Auswirkungen der sympathovagalen Dysbalance auf alltägliche Stressreaktionen und das Entspannungsvermögen von Frauen mit PTBS im Vergleich zu gesunden Frauen untersucht und Erkenntnisse über verschiedene autonome Regulationsmechanismen gewonnen werden. Hierbei sollen auch medikamentöse Einflüsse berücksichtigt und das subjektive Stressempfinden mit den physiologischen Messwerten korreliert werden. Methoden: 52 Patientinnen (P) und 39 gematchte, gesunde Frauen (K) wurden mit Hilfe eines hämodynamischen Monitorsystems während zweier 5-­minütiger Stresstests (Rechentest: RT, Babyschreien: BS) und in Ruhe untersucht. Mittels EKG-­, Impedanz-­ und Blutdruckmessungen wurden für jeden Herzschlag die folgenden Parameter erhoben: Herzrate (HR), Herzindex (CI), Präejektionszeit (PEP), peripherer Gefäßwiderstandsindex (TPRI), systolischer Blutdruck (sBP), hoch-­ und niederfrequente Herzratenvariabilität (HF-­ und LF-­HRV), Standardabweichung der regulären RR-­‐Intervalle (SDNN) und Barorezeptorsensitivät (BRS). Neben dem globalen Gruppenvergleich wurde auch ein Subgruppenvergleich durchgeführt, bei welchem die Reaktionen der Patientinnen ohne kardial wirksame Medikamente (P0, n=21) jeweils mit denen der Patientinnen mit kardial wirksamer Medikation (P1, n=27) und denen der Kontrollgruppe verglichen wurde. Zu Beginn der Untersuchung, nach jeder Stressphase und nach der abschließenden Entspannungsmusik wurde zudem das subjektive Stressempfinden auf einer SUD-­Skala von 0-­10 erfragt. Ergebnisse: Die HF-­HRV und die BRS von K fielen während des RT ab, während es zu einer Aktivierung der β-­adrenergen Parameter kam (CI↑, HR↑, PEP↓). Das BS verursachte bei K hingegen einen Anstieg von HF-­HRV und BRS, ohne dass hier starke sympathischen Reaktionen beobachtet werden konnten. P lag mit der HF-­HRV während aller Messphasen signifikant unter den Werten von K (p=0,0003). Signifikante Wechselwirkungen konnten für HR (p<0,0001), PEP (p=0,0032), BRS (p=0,0002) und CI (p=0,0106) nachgewiesen werden: während des RT stiegen die HR (p<0,0001) und der CI (p=0,041) von P signifikant schwächer an als bei K, während die PEP entsprechend weniger abfiel (p=0,006). Der Anstieg der BRS während des BS war bei P ebenfalls signifikant geringer ausgeprägt (p=0,009), zu vermehrten sympathischen Reaktionen kam es bei P dennoch ebenfalls nicht. Insgesamt zeigten sich auch keine signifikanten Unterschiede für den sBD. Dafür war das subjektive Stressempfinden von P über alle Messphasen und insbesondere während des BS signifikant höher (p=0,01). Eine geringe Korrelation war hier vor allem mit der HF-­HRV und der HR zu finden, für die meisten Parameter zeigte sich allerdings kein korrelativer Zusammenhang. Im Vergleich zwischen P0 und P1 fanden sich nur für CI, TPRI und SDNN signifikante Gruppenunterschiede (P1: CI↓, TPRI↑, SDNN↓) und für keinen der Parameter konnten im Subgruppenvergleich eine signifikante Wechselwirkung nachgewiesen werden. Insbesondere die HF-­HRV war auch bei P0 signifikant niedriger als bei K (p=0,0432). Das subjektive Stressempfinden beider Subgruppen unterschied sich nicht signifikant. Interpretation: Die gesunden Frauen reagierten während des Rechentests wie erwartet mit einer vagalen Disinhibition und der simultanen Aktivierung β-­adrenerger Aktivitätsparameter. Dies kann als eine aktive Stressbewältigung interpretiert werden. Während des Babyschreiens wurde jedoch offensichtlich eine andere autonome Reaktion ausgelöst, welche sich hauptsächlich in einer gesteigerten Vagusaktivität ausdrückte und kaum Veränderungen der sympathischen Parameter verursachte. Diese Studie zeigt somit als erste unterschiedliche vagale Reagibilitätsmuster auf externe Stimuli bei gesunden Frauen und verdeutlicht so den starken Einfluss der vagalen Modulation auf die verschiedenen Stressreaktionen. Bei den Patientinnen war hingegen bereits in Ruhe ein erniedrigter Vagotonus zu beobachten, welcher unter Stress eine reduzierte Reaktionsfähigkeit zeigte. Insbesondere während des Babyschreiens stiegen die vagalen Parameter bei ihnen nicht vergleichbar stark an. Darüber hinaus war bei den Patientinnen während des Rechnens eine geringere Aktivierung der β-­adrenergen Parameter und zu finden und auch während des Babyschreiens kam es trotz eines stärkeren subjektiven Stressempfindens nicht zu einer verstärkten sympathischen Reaktion. Diese Ergebnisse sprechen somit für eine vorwiegend vagale Dysfunktion bei PTBS im Sinne einer vagalen Hyporeagibilität bei insgesamt reduziertem Vagotonus. Auch wenn die Korrelation niedriger vagaler Werte mit einem erhöhten subjektiven Stressempfinden bei den Patientinnen nur schwach ist, ist sie mit den anderen Ergebnissen dieser Studie gut vereinbar. Stress scheint also möglicherweise auch durch den ausbleibenden Anstieg des Vagotonus zu entstehen und nicht nur durch eine Aktivierung des Sympathikus. Insgesamt muss jedoch eine Diskrepanz zwischen dem starken subjektiven Stresserleben und den nur gering reagierenden physiologischen Parametern hervorgehoben werden. Die kardialen Nebenwirkungen der Medikamente führten bei den Patientinnen lediglich zu einem Shift einiger Werte, nicht zu einem grundsätzlich veränderten Reaktionsmuster.

IntroductionLa neurostimulation vagale (NSV) à haute fréquence (30 Hz) est utilisée commethérapeutique de certaines formes d’épilepsie et de dépression réfractaires aux traitements chezl’Homme. De plus, la NSV à basse fréquence (5 Hz) a été expérimentée avec succès chez l’animalpour traiter différentes inflammations périphériques, notamment digestives. Des travaux récents ontmis en évidence que cet effet anti-inflammatoire est induit par l’activation des fibres efférentesvagales, libérant en périphérie de l’acétylcholine, inhibant la sécrétion des cytokines proinflammatoires.Cette voie est connue sous le nom de voie anti-inflammatoire cholinergique.Toutefois, le mécanisme d’action de la NSV 5 Hz reste mal connu et d’autres voies pourraient êtremises en jeu impliquant le système nerveux central (SNC) et le système immunitaire périphérique.ButLes travaux réalisés ont eu pour objectif d’étudier l’implication du SNC et du systèmeimmunitaire dans la modulation de l’inflammation induite par la NSV basse fréquence chez unmodèle de rat anesthésié. Tout d’abord, afin d’étudier l’implication du SNC lors de la NSV 5 Hz, uneétude d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été réalisée sur le rat «sain»anesthésié. Ensuite, une étude a été effectuée sur l’effet de la NSV sur les cellules immunitairesspléniques ainsi que sur le tube digestif chez un modèle de rat «sain» puis chez un modèle de ratatteint d’une colite expérimentale induite par une injection intra-colique d’acide trinitrobenzènesulfonique (TNBS).RésultatsLes données obtenues lors de l’étude d’IRMf ont mis en évidence un rôle important desfibres afférentes vagales; elles modulent certaines structures du SNC qui pourraient participer à larégulation de l’inflammation digestive induite par la NSV 5 Hz. Les études réalisées sur les souspopulationslymphocytaires spléniques ont révélé que d’autres cellules immunitaires que lesmacrophages étaient impliquées lors de la NSV. Chez le modèle de rat «sain», les résultats decytométrie en flux ont montré que la NSV 3h 5 Hz induisait une diminution de l’activation deslymphocytes T CD4 ainsi que du pourcentage de NKT par rapport aux lymphocytes T. Ces résultatssont en faveur d’un rôle de la NSV 3h inhibant l’activation lymphocytaire et jouant un rôle sur les NKTpossédant des propriétés immunorégulatrices. La NSV 3h n’a pas le même effet chez le modèle de ratprésentant une colite. En effet, le dosage de cytokines sécrétées par les splénocytes en culturemontre que la NSV augmente le potentiel de sécrétion d’IL-10 (cytokine anti-inflammatoire) dessplénocytes et plus particulièrement des lymphocytes T CD4 spléniques. Parallèlement, l’effet antiinflammatoirede la NSV a été mis en évidence au niveau du côlon transverse (au-dessus de la zonelésée) par une diminution des ARNm de SOCS3 et du TNF-α et de la myéloperoxidase. Ces donnéesont démontré un rôle de la NSV sur la fonctionnalité des lymphocytes T CD4 spléniques. La NSV 3h 5Hz orienterait la réponse immunitaire vers une réponse anti-inflammatoire en phase d’initiationd’inflammation digestive. De plus, l’effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé au niveau du tubedigestif au-dessus de la zone lésée (côlon transverse).ConclusionCes données expérimentales montrent que d’autres voies impliquant différents typescellulaires sont susceptibles d’être mises en oeuvre par la NSV basse fréquence. Elle induitl’implication du SNC par l’activation des afférences vagales et des cellules immunitaires spléniquestelles que les lymphocytes T CD4 et les NKT. Un effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé auniveau du côlon transverse, mais pas au niveau des lésions dans le côlon distal. Ces résultatsprésentent des implications thérapeutiques : la NSV basse fréquence est actuellement en essaiclinique pour être utilisée comme traitement dans la maladie de Crohn. / Introduction High frequency(30 Hz)vagus nerve stimulation(VNS)has been approved as a treatment for some types of epilepsy and depression in humans. Low-frequency (5 Hz)VNS has also been successful for the treatment of different animal inflammation models, notably digestive inflammation. Recent studies have shown that the anti-inflammatory effect is induced by the activation of the efferent vagal fibers, which secrete acetylcholine in periphery. It links itself to α-7-nicotinic receptors on the macrophages surface, inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines. This pathway is known by the name of the cholinergic anti-inflammatory pathway. However, the mechanism of action of low-frequency VNS remains unclear and other pathways could be involved implicating the central nervous system (CNS) and the immune system. Aim The aim of this study was to evaluate the implication of the CNS and the immune system in the modulation of inflammation induced by low-frequency VNS in an anaesthetized rat model. Firstly, to study the implication of the CNS and the contribution of the afferent vagal fibers during 5Hz VNS, a study using functional magnetic resonance imaging (fMRI) on a «healthy» anaesthetized rat model was carried out. Secondly, an experiment on the effect of VNS on splenic immune cells as well as on the digestive tract was fulfilled on a «healthy» rat model followed by a study on a rat model of colitis induced by intracolonic injection of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS). Results fMRI data brought to light an important role of the afferent vagal fibers. They modulate some structures of the CNS which could contribute to the modulation of digestive inflammation by 5Hz VNS. The studies carried out by FACS on the sub-populations of splenic lymphocytes revealed that other immune cells than macrophages could be implicated by VNS. In the «healthy» rat model, with no digestive inflammation, FACS data show that 3h VNS decreases T CD4 lymphocytes activation and the percentage of NKT in relation to T lymphocytes. These data are in favor of an inhibiting role of VNS on lymphocytes activation and also has an impact on NKT cells which have immunoregulatory properties. 3h VNS does not have the same effect on the rat model of colitis. In fact, the quantification of secreted cytokines by cultured splenocytes show that VNS increases the potential of IL-10(anti-iflammatory)cytokine by splenocytes and particularly splenic T CD4 lymphocytes. In the same way, the anti-inflammatory effect of VNS is seen in the transverse colon (above the lesions): decrease of TNF-α and SOCS3 mRNA and of myeloperoxidase. These results show a role of VNS on the functionality of splenic T CD4 lymphocytes inducing an important secretion of IL-10. 3h low-frequency VNS turns the immune response towards an anti-inflammatory response during the early phase of digestive inflammation. Moreover, VNS anti-inflammatory effect is seen in the transverse colon, above the lesions. Conclusion These results reveal that other pathways implicating different cell types are potentially involved besides the classic cholinergic anti-inflammatory pathway by low-frequency VNS. It implicates CNS by the activation of vagal afferents and splenic immune cells such as T CD4 lymphocytes and NKT cells. An anti-inflammatory effect of VNS is found in the transverse colon (above the lesions) even during the initiation phase of digestive inflammation, but not in the distal colon (in the lesions). These date have therapeutic implications: low-frequency VNS is being clinically tested at the moment as a treatment for Crohn's disease.

Ce travail a eu pour but (1) de comparer les différentes méthodes d'évaluation de la balance sympatho-vagale (BSV) actuellement utilisées chez le rat, et (2) d'évaluer les effets d'une altération de la BSV en faveur d'une prédominance vagale sur l'instabilité électrique atriale spontanée chez le rat spontanément hypertendu (SHR) vieillissant. L'électrocardiogramme a été mesuré chez les rats éveillés grâce à une sonde télémétrique chroniquement implantée. La méthode de référence pour l'estimation de la BSV repose sur le calcul du rapport de la fréquence cardiaque (FC) de repos à la FC intrinsèque. Selon que l'index est supérieur ou inférieur à 1, on peut conclure respectivement à une prédominance sympathique ou à une prédominance vagale. La FC intrinsèque est obtenue par l'administration combinée d'antagonistes sélectifs des deux branches du système nerveux autonome, c'est-à-dire un bloqueur β-adrénergique (aténolol) et un antagoniste des récepteurs muscariniques (méthylatropine). Les autres méthodes (mesure séparée des tonus autonomes, index extraits de l'analyse de la variabilité sinusale) fournissent des résultats incohérents ou contradictoires. L'administration chronique d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (pyridostigmine) chez des rats SHR vieillissants induit une hypertonie vagale relative (BSV=0,81±0,02) par rapport aux rats non traités (BSV=1,06±0,01) qui s'accompagne d'une bradycardie sinusale et d'une augmentation de la fréquence et de la durée des épisodes de tachyarythmie atriale. Ces études démontrent l'intérêt de la méthode de référence pour l'estimation de la BSV chez le rat éveillé. La potentialisation de l'activité vagale endogène aggrave l'instabilité électrique atriale chez le rat SHR vieillissant, ce qui confirme le rôle pathogénique du système nerveux parasympathique dans ce modèle / The aim of the present work was (1) to compare the different methods currently used to assess sympathovagal balance (SVB) in rats, and (2) to assess SVB alterations towards vagal predominance on atrial electrical instability in aging spontaneously hypertensive rats (SHR). The electrocardiogram was measured in conscious rats using chronically implanted telemetric probes. The reference method to estimate SVB is based on the calculation of the ratio of intrinsic heart rate (HR) to resting HR. Depending on whether the index is greater or lower than 1, one can conclude to sympathetic or vagal predominance, respectively. Intrinsic HR is obtained after the combined administration of selective antagonists of both branches of the autonomic nervous system, i.e. β- adrenergic blocker (atenolol) and muscarinic receptor antagonist (methylatropine). Other methods (autonomic tones measured separately, calculation of indices derived from heart rate variability analysis) provide inconsistent or conflicting results. The chronic infusion of an acetylcholinesterase inhibitor (pyridostigmine) in aging SHRs induced relative vagal hypertonia (SVB=0.81±0.02) in comparison with untreated rats (SVB=1.06±0.01) along with sinus bradycardia and increased frequency and duration of atrial tachyarrhythmia episodes. These studies highlight the value of the reference method for evaluating SVB in conscious rats. Potentiation of endogenous vagal activity aggravates atrial electrical instability in aging SHRs, consistent with a pathogenic role of the parasympathetic nervous system in this model

La syncope est une perte brusque de conscience. Bien qu'elle ne soit pas généralement mortelle, elle présente un impact économique sur le système de soins et sur la vie personnelle de personnes en souffrant. L'objet de la présente étude est de réduire la durée du test clinique (environ 1 heure) et d'éviter aux patients de développer une syncope en la prédisant. L'ensemble de travail s'inscrit dans une démarche de datamining associant l'extraction de paramètres, la sélection des variables et la classification. Trois approches complémentaires sont proposées, la première exploite des méthodes d'analyse non-linéaires de séries temporelles extraites de signaux acquises pendant le test, la seconde s'intéresse aux relations cardiovasculaires en proposant des indices dans le plan temps-fréquence et la troisième, plus originale, prendre en compte leurs dynamiques temporelles. / Syncope is a sudden loss of consciousness. Although it is not usually fatal, it has an economic impact on the health care system and the personal lives of people suffering. The purpose of this study is to reduce the duration of the clinical test (approximately 1 hour) and to avoid patients to develop syncope by early predicting the occurrence of syncope. The entire work fits into a data mining approach involving the feature extraction, feature selection and classification. 3 complementary approaches are proposed, the first one exploits nonlinear analysis methods of time series extracted from signals acquired during the test, the second one focuses on time- frequency (TF) relation between signals and suggests new indexes and the third one, the most original, takes into account their temporal dynamics.