Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: A disfuncao da via de saida do ventriculo direito (VSVD) e uma alteracao frequentemente encontrada no seguimento de pacientes submetidos a correcao de cardiopatias congenitas complexas, sobretudo nas doencas que necessitam de ampliacao da via de saida do ventriculo direito para sua correcao. A insufiCiência ou estenose pulmonar residual pode acarretar falencia cardiaca direita com deterioracao clinica. Esses pacientes necessitam de multiplas intervencoes ao longo de suas vidas. Objetivo: O presente estudo tem por objetivo o desenvolvimento de uma protese valvulada para implante na via de saida do ventriculo direito com tecnica menos invasiva, sem a necessidade de circulacao extracorporea. Metodo: A protese consiste em um anel metalico autoexpansivel, construido com nitinol, revestido de poliester, onde tres cuspides de pericardio bovino foram montadas. Doze porcos foram utilizados para a realizacao dos implantes. Foi realizado controle ecocardiografico para avaliar o gradiente transvalvar e a presenca de refluxo na protese. Resultados: O implante foi realizado em todos os 12 animais. Um animal apresentou refluxo de grau moderado, e outros quatro, refluxo de grau leve. Logo apos o implante houve aumento dos gradientes que variaram de 7 a 45 mmHg. Em apenas quatro dos 12 animais os gradientes se mantiveram acima de 20 mmHg. Em seis animais ocorreu formacao de trombo na protese, sendo esta a complicacao mais frequente. Conclusao: O implante transventricular de valvula pulmonar atraves de cateter pode ser realizado em porcos demonstrando funcionamento hemodinamico satisfatorio com gradientes baixos. A trombose mostrou-se uma complicacao frequente no estudo / Introduction: Right ventricular outflow tract dysfunction is a condition often found during follow-up of patients undergoing repair of complex congenital heart disease especially in those that require enlargement of right ventricle outflow tract. The residual pulmonary insufficiency or stenosis can lead to right heart failure with clinical deterioration. These children often require multiple interventions throughout their lives. Objective: To develop a less invasive technique for implantation of a self-expandable valved prosthesis in pulmonary position through the right ventricle without cardiopulmonary bypass. Methods: The valved prosthesis consists of an auto expanding metal stent built with nitinol, surrounded with polyester, where three leaflets of bovine pericardium were mounted to create a valve. Twelve pigs were used to perform the implants. Echocardiographic control was performed to measure the gradient and competency of the prosthesis. Results: The implantation was performed in all 12 animals. One animal presents with moderate periprosthetic leak and other four developed mild regurgitation during follow up. Transvalvular gradients after implantation ranged from 7 to 45 mmHg. In only four of the twelve animals the gradients were above 20 mmHg. Thrombus formation occurred in the prosthesis of six animals, and this was the most frequent complication. Conclusion: Transcatheter implantation of selfexpandable valve prosthesis is possible as demonstrated, with good hemodynamic parameters. Thrombus formation was shown to be a frequent complication. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Base teórica A maioria dos escores usados para predizer risco de mortalidade associado a procedimentos invasivos foi avaliada em pacientes submetidos a diferentes tipos de cirurgia cardíaca aberta, não sendo testada sua precisão em pacientes submetidos a substituição da válvula aórtica percutânea. No entanto, o German Aortic Valve (German AV) score foi desenvolvido utilizando exclusivamente pacientes submetidos a substituição da valva aórtica (percutânea ou cirúrgica). Além disso, volume plaquetário médio (VPM), um biomarcador de reatividade plaquetária, tem sido associado a complicações vasculares e sangramento em pacientes submetidos à implantação valvar aórtica transcateter (TAVI). Portanto, o objetivo dessa tese foi comparar modelos de scores de riscos cirúrgicos gerais, Society of Thoracic Surgeons (STS) e European European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) ao German AV score e verificar a associação entre VPM e desfechos clínicos em pacientes submetidos a TAVI, bem como determinar sua capacidade de prever mortalidade por qualquer causa em 30 dias. Métodos Essa tese apresenta dois estudos de coorte realizados em um único centro. Para o estudo de escore de risco, foram incluídos 502 pacientes consecutivamente submetidos a TAVI no Hospital da Universidade de Bonn, na Alemanha. No estudo de VPM, 620 pacientes consecutivamente submetidos à TAVI foram incluídos. Os dados clínicos e laboratoriais de todos os pacientes foram coletados prospectivamente. Desfechos primários foram mortalidade por qualquer causa em 30 dias (em ambos os estudos) e em um ano (estudo escores de risco). O estudo VPM utilizou um desfecho secundário composto por sangramento maior, complicações vasculares maiores ou menores. Avaliou-se a correlação entre os escores de risco e analisaram-se Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic curve) para cada score. Calculou-se ainda a calibração de cada modelo de risco e as taxas de sobrevida pós-TAVI usando a análise de sobrevida de Kaplan-Meier. No estudo de VPM a análise da curva ROC foi realizada para determinar estatística-C (área sob a curva, AUC) para avaliar a capacidade do VPM predizer mortalidade em 30 dias. Resultados No estudo de escores de risco, as taxas de mortalidade para 30 dias e 1 ano de seguimento foram 6,0 e 20,3%, respectivamente. As taxas de mortalidade em 30 dias preditas pelos escores foram 23,9 ± 16,7 para o EuroSCORE logístico; 8,3 ± 7,8 para EuroSCORE II; 7,6 ± 6,3 para STS e 7,5 ± 7,3 para o escore German AV. Os coeficientes de correlação entre escore German AV e EuroSCORE logístico, STS e EuroSCORE II foram r = 0,62 (P <0,001), r = 0,69 (P <0,001) e r = 0,55 (P <0,001), respectivamente. As AUCs para mortalidade em 30 dias obtidas nos scores foram 0,68 (IC95% 0,59-,78) para EuroSCORE; 0,68 (IC95% 0,59-0,77) para escore German AV; 0,65 (IC95% 0,55-,75) para EuroSCORE II; e 0,63 (IC95% 0,53-0,74) para STS. As AUCs para a mortalidade em um ano foram: EuroSCORE logístico 0,74 (IC95% 0,69-0,80); EuroSCORE II 0,69 (IC95% 0,62-0,75); STS score 0,69 (IC95% 0,64-0,75) e escore German AV 0,68 (IC95% 0,62- 0,74). Comparação de curvas ROC não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os scores, tanto para mortalidade em 30 dias quanto em um ano e todos os quatro scores apresentaram calibração aceitável. No estudo de VPM, as hemorragias graves e as complicações vasculares maiores e menores ocorreram em 6,9, 10,4 e 16,5% dos pacientes, respectivamente. Mortalidade em trinta dias foi 6,3% e VPM associou-se independentemente com mortalidade em 30 dias no modelo de regressão de Cox ajustado para idade, sexo (HR 1,49; IC95% 1,14-1,95; P=0,004). O desfecho composto secundário associou-se apenas com o tercil inferior de VPM. Análise da curva ROC mostrou que VPM tem capacidade moderada de predizer mortalidade em 30 dias com estatística-C de 0,67 (IC95%: 0,59-0,75). As curvas de Kaplan-Meier para mortalidade em 30 dias mostraram que VPM categorizado em tercis identificou categorias de risco independentes para tercil superior de VPM, estando associado a maior taxa de mortalidade, e para o tercil inferior, associado a menor taxa de mortalidade (P = 0,001). Conclusões O escore German AV apresenta boa discriminação para a predição de mortalidade em 30 dias, em comparação com escores de risco cirúrgico. Para a mortalidade em um ano, o EuroSCORE logístico fornece a melhor estimativa de risco. O escore German AV, tanto quanto os scores tradicionais não possuem boa calibração. A inclusão de novos fatores de risco nos modelos de risco atuais é necessária para refinar a estimativa do risco e, consequentemente, a seleção dos pacientes para procedimentos TAVI. O VPM é preditor independente de mortalidade em 30 dias em pacientes submetidos à TAVI. Além disso, valores baixos de VPM estão associados com sangramento maior e complicações vasculares menores ou maiores. Considerando que VPM já está disponível rotineiramente na maioria das instituições em todo o mundo, deve ser considerada sua incorporação na prática clínica para a avaliação de risco em candidatos à TAVI. / Background Most currently used scores to predict procedural risks were based on patients submitted to different types of open heart surgery, lacking precision for percutaneous aortic valve replacement. However, the German Aortic Valve Score (German AV score) is a risk model based exclusively on aortic valve replacement (percutaneous and open heart). In addition, mean platelet volume (MPV), a biomarker of platelet reactivity, has been associated with vascular and bleeding complications in patients submitted to transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Therefore, the aim this thesis was compare general surgical risk score models (STS and EUROSCORE) to the German AV score and verify the association between MPV and clinical outcomes in patients submitted to TAVI as well as determine its ability to predict 30- day mortality. Methods This thesis comprises a single center cohort study that generated two studies. For the risk score study, 502 consecutive patients who underwent TAVI at the University Hospital of Bonn, Germany were included. In the MPV study, 620 consecutive TAVI patients were included. Clinical and laboratory data for all patients were prospectively collected. Primary endpoints were all-cause mortality at 30 days (for both studies) and one year (for risk scores study). For the MPV study, secondary outcome was a composite endpoint of major bleeding, major or minor vascular complications. Correlation between risk scores was verified and receiver operating characteristic (ROC) curves for each score were calculated. Calibration of all risk models was assessed and survival rates after TAVI were determined using the Kaplan-Meier survival analysis. For the MPV study, ROC curve analysis was performed to determine C-statistics to assess MPV ability to predict 30-day mortality. Results Mortality rates for 30-day and 1-year follow-up were 6.0 and 20.3%, respectively in the risk scores study. Predicted 30-day mortality was 23.9 ± 16.7 for the logistic EuroSCORE, 8.3 ± 7.8 for EuroSCORE II, 7.6 ± 6.3 for STS and 7.5 ± 7.3 for the German AV Score. Correlation between the German AV Score and logistic EuroSCORE, STS and EuroSCORE II were r = 0.62 (P < 0.001), r = 0.69 (P < 0.001) and r = 0.55 (P < 0.001) respectively. The AUC for 30-day mortality across scores were 0.68 (95%CI 0.59-0.78) for EuroSCORE; 0.68 (95%CI 0.59-0.77) for the German AV Score; 0.65 (95%CI 0.55-0.75) for EuroSCORE II, and 0.63 (95%CI 0.53-0.74) for STS score. For 1-year mortality, AUC were: logistic EuroSCORE 0.74 (95%CI 0.69-0.80); EuroSCORE II 0.69 (95%CI 0.62-0.75); STS score 0.69 (95%CI 0.64-0.75), and German AV Score 0.68 (95%CI 0.62-0.74). Comparison of ROC curves showed no significant difference between all scores for 30-day and 1-year mortality and all four scores showed acceptable calibration. Major bleeding, major and minor vascular complications occurred in 6.9, 10.4 and 16.5% of patients, respectively. Thirty-day mortality was 6.3% in the MPV study, and MPV was independently associated with 30-day mortality in the Cox regression model adjusted for age, sex and (HR 1.49, CI95% 1.14-1.95;P=0.004) The secondary composite outcome was associated only with the lower MPV tertile. ROC curve analysis demonstrated a moderate ability of MPV to predict 30-day mortality with an C-statistic of 0.67 (95%CI: 0.59-0.75). Kaplan-Meier 30-day mortality curves for MPV categorized in tertiles demonstrated three independent risk categories, with the upper MPV tertile being associated with higher mortality rates and the lower tertile with the lowest (P=0.001). Conclusions The German AV score demonstrates good discrimination for the prediction of 30-day mortality in comparison to surgical risk scores. For 1-year mortality, the logistic EuroSCORE provides the best risk estimation. The German AV Score, alike the traditional scores, lacks calibration. Inclusion of novel risk factors into the current risk models is needed to refine risk estimation and, consequently, patient selection for TAVI procedures. Baseline mean platelet volume independently predicts 30-mortality in patients submitted to TAVI. In addition, low MPV values are associated with the composite clinical endpoint of major bleeding, minor or major vascular complications. Conceding that MPV is already routinely available in most institutions worldwide, its incorporation into clinical practice for risk assessment in TAVI candidates should be considered.

O pinçamento e o despinçamento da aorta abdominal infra-renal são procedimentos de rotina em ctrurgta vascular, sendo utilizados muitas vezes em pacientes portadores de aterosclerose difusa e sujeitos ao risco de complicações hemodinâmicas durante os eventos da abordagem desse segmento. O objetivo deste trabalho era analisar as alterações da pressão arterial média, pressão de oclusão da artéria pulmonar, resistência vascular sistêmica e índice cardíaco, antes e após o pinçamento e o despinçamento da aorta abdominal de suínos portadores e isentos de uma estenose acentuada implantada na aorta abdominal infra-renal, durante a cirurgia de substituição do segmento aórtico comprometido por uma prótese de politetrafluoretileno. Foram estudados 14 suínos de raça mista (White x Landrace) com idade próxima a 4 semanas, divididos em dois grupos. O grupo I era constituído de 6 animais e foi submetido à colocação de um anel sintético na aorta abdominal infra-renal, formando uma estenose acentuada. O grupo li era formado por 8 animais e foi utilizado como controle. Os animais foram submetidos à reintervenção 12 a 16 semanas após o procedimento através de laparotomia mediana sob anestesia geral. A aorta abdominal foi abordada e o pinçamento estabelecido em posição transversal infra-renal, permitindo a substituição do segmento estenosado por uma prótese de politetrafluoretileno As variáveis hemodinâmicas foram medidas através de um cateter de termodiluição 7F e cateteres inseridos no átrio direito e artéria carótida esquerda, conectados a um monitor de pressão adaptado a um computador de débito cardíaco. As medidas das variáveis foram realizadas 3 minutos antes e após o pinçamento e 3 minutos antes e após o despinçamento da aorta abdominal, associado a um período de isquemia de 25 minutos. Para a análise estatística, utilizou-se o teste de Mann - Whitney - Wilcoxon para a comparação entre os grupos e o teste de Friedmann para testar o efeito do tempo entre as variáveis do mesmo grupo. Os resultados obtidos nas quatro medidas não apresentaram diferenças significativas na comparação das variáveis entre os dois grupos, mas na análise individual de cada grupo, apenas a pressão arterial média e a resistência vascular sistêmica aumentaram significativamente ao final do período de isquemia (medida 3) no grupo de animais isentos de estenose da aorta abdominal (grupo II). É possível concluir-se que o pinçamento da aorta abdominal infra-renal promove repercussões hemodinâmicas significativas em suínos cuja via troncular comum aos membros inferiores encontra-se isenta de uma obstrução severa crônica. / The clamping and unclamping are routine procedures in vascular surgery and are frequently performed in patients with difuse atherosclerotic disease. The risk of hemodynamic complications is present in this population during these events. The purpose of this study is to assess the changes in mean arterial pressure, pulmonary wedge pressure, systemic vascular resistance and cardiac index in pigs with and without a severe abdominal aortic stenosis. Fourteen Landrace x White pigs were studied, 3 to 4 months old, and divided in two groups. Six animais were submitted to an abdominal aortic constriction and eight pigs were used as control. The abdominal aorta was clamped transversaly and the stenosed segment was substituted by a PTFE prothesis 12 to 16 weeks after the first surgery. The cardiac output were measured with a computer using a 7 French thermodiluition catheter. The central venous pressure and mean arterial pressure were measured through an right atrial and left carotid lines. Variables were collected 3 minutes before and after clamping and unclamping. Statitical analysis was performed with the Mann - Whitney - Wilcoxon test to compare the data between groups and the Friedmann test to analyze the reponse to different times in the same group. The results showed insignificant changes on data analysis between the groups. The mean arterial pressure and systemic vascular resistance raised significantly before the unclamping only in group caracterized by the unconstricted abdominal aorta. We conclude that significant hemodynamic changes can occur in pigs without severe abdominal aortic constriction undergoing infrarenal aortic clamping.

A proteção miocárdica durante cirurgias cardíacas, é uma das variáveis responsáveis pela melhora dos resultados cirúrgicos nos últimos anos. Sua composição e as técnicas de administração tem sido objeto de várias publicações. A solução cardioplégica cristalóide, hipotérmica é uma das soluções com grande aceitação clínica. O emprego de soluções cardioplégicas tem sido objeto de varias publicações, e dentre elas, a solução cristalóide hipotérmica heprcalêmica possui grande aceitação clínica. Visando estudar a proteção miocárdica auferida pela adição de procaína à solução cardioplégica, desenvolvemos um experimento clínico que possibilitasse avaliar a morfologia celular diante o emprego de biópsias miocárdicas e microscopia eletrônica. Foram estudados 18 pacientes submetidos à circulação extracorpórea para troca valvular aórtica eletiva, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período de Outubro de 1999 a Julho de 2000.Cada paciente foi distribuído aleatoriamente em dois grupos: grupo (A) – constituído de 8 pacientes recebendo solução cardioplégica sem procaína; grupo (B) – constituído de 10 pacientes recebendo solução cardioplégica com procaína. Ambos os grupos, o saco pericárdico foi irrigado com solução salina hipotérmica. As biópsias miocárdicas foram tomadas em 3 momentos: I- antes da parada isquêmica, II- no final do período isquêmico e a III- 15 minutos após a reperfusão. A avaliação ultra-estrutural comparando os grupos nos três momentos não demonstrou diferenças significativas, sendo a média dosescores no grupo (A), nos momentos I, II, e III, de 0,1 ± 0,2; 0,4 ± 0,3 e 0,4 ± 0,4. No grupo (B) 0,2 ± 0,2; 0,4 ± 0,3 e 0,7 ± 0,2, respectivamente. Entretanto, o retorno espontâneo ao ritmo sinusal, pós despinçamento, ocorreu em 70% dos pacientes no grupo (B) e, em 12,5% no grupo (A) (p=0,024). Conclui-se que as duas soluções testadas protegeram o miocárdio de forma eficaz, e, não foi possível demonstrar, em nível ultraestrutural, a superioridade da solução contendo procaína. Constatou-se que o retorno ao ritmo espontâneo do coração após o despinçamento aórtico, foi significativamente maior no grupo que utilizou procaína adicionada à solução. / Adequate myocardial protection during cardiac surgery is one of the variables that has improved surgical results in the last years. It’s composition type and techniques of delivery has been focused in many publications. The hypothermic crystalloid cardioplegia is one of the most reliable methods of myocardial protection.The present study was performed to analyse the benefit of local anaesthetic (procaine) added to the cardioplegia in the cellular morphology evaluated by electronic microscopy. Eighteen patients that underwent aortic valve replacement in the Hospital de Clínicas de Porto Alegre from october 1999 to july 2000 were studied. They were randomly allocated into two groups: group (A)- eight patients received cardioplegia without procaine; group (B)- ten patients receiving cardioplegia with procaine. Myocardial biopsies were done in three different periods: 1fst- before ischemic arrest, 2nd- at the end of ischemic arrest and 3rd- 15 minutes after reperfusion. The ultrastructural analysis comparing the groups in the three moments did not show any statistically significant difference. The mean score in group (A) at moment I, II and III was 0,1 ± 0,2; 0,4 ± 0,3 ; 0,4 ± 0,4 and group (B) 0,2 ± 0,2; 0,4 ± 0,3; 0,7 ± 0,2. The spontaneal return to sinus rhythm after aortic declamping in group (B) occurred in 70% and in group (A) 12,5% (p=0,024). We concluded that both cardiolegic solutions tested were equally effective in myocardial preservation and we could not demonstrate at the ultrastructural level any benefit when procaine was added. The spontaneous return tosinus rhythm after aortic declamping was significantly greater when procamine was added (group B).

O pinçamento e o despinçamento da aorta abdominal infra-renal são procedimentos de rotina em ctrurgta vascular, sendo utilizados muitas vezes em pacientes portadores de aterosclerose difusa e sujeitos ao risco de complicações hemodinâmicas durante os eventos da abordagem desse segmento. O objetivo deste trabalho era analisar as alterações da pressão arterial média, pressão de oclusão da artéria pulmonar, resistência vascular sistêmica e índice cardíaco, antes e após o pinçamento e o despinçamento da aorta abdominal de suínos portadores e isentos de uma estenose acentuada implantada na aorta abdominal infra-renal, durante a cirurgia de substituição do segmento aórtico comprometido por uma prótese de politetrafluoretileno. Foram estudados 14 suínos de raça mista (White x Landrace) com idade próxima a 4 semanas, divididos em dois grupos. O grupo I era constituído de 6 animais e foi submetido à colocação de um anel sintético na aorta abdominal infra-renal, formando uma estenose acentuada. O grupo li era formado por 8 animais e foi utilizado como controle. Os animais foram submetidos à reintervenção 12 a 16 semanas após o procedimento através de laparotomia mediana sob anestesia geral. A aorta abdominal foi abordada e o pinçamento estabelecido em posição transversal infra-renal, permitindo a substituição do segmento estenosado por uma prótese de politetrafluoretileno As variáveis hemodinâmicas foram medidas através de um cateter de termodiluição 7F e cateteres inseridos no átrio direito e artéria carótida esquerda, conectados a um monitor de pressão adaptado a um computador de débito cardíaco. As medidas das variáveis foram realizadas 3 minutos antes e após o pinçamento e 3 minutos antes e após o despinçamento da aorta abdominal, associado a um período de isquemia de 25 minutos. Para a análise estatística, utilizou-se o teste de Mann - Whitney - Wilcoxon para a comparação entre os grupos e o teste de Friedmann para testar o efeito do tempo entre as variáveis do mesmo grupo. Os resultados obtidos nas quatro medidas não apresentaram diferenças significativas na comparação das variáveis entre os dois grupos, mas na análise individual de cada grupo, apenas a pressão arterial média e a resistência vascular sistêmica aumentaram significativamente ao final do período de isquemia (medida 3) no grupo de animais isentos de estenose da aorta abdominal (grupo II). É possível concluir-se que o pinçamento da aorta abdominal infra-renal promove repercussões hemodinâmicas significativas em suínos cuja via troncular comum aos membros inferiores encontra-se isenta de uma obstrução severa crônica. / The clamping and unclamping are routine procedures in vascular surgery and are frequently performed in patients with difuse atherosclerotic disease. The risk of hemodynamic complications is present in this population during these events. The purpose of this study is to assess the changes in mean arterial pressure, pulmonary wedge pressure, systemic vascular resistance and cardiac index in pigs with and without a severe abdominal aortic stenosis. Fourteen Landrace x White pigs were studied, 3 to 4 months old, and divided in two groups. Six animais were submitted to an abdominal aortic constriction and eight pigs were used as control. The abdominal aorta was clamped transversaly and the stenosed segment was substituted by a PTFE prothesis 12 to 16 weeks after the first surgery. The cardiac output were measured with a computer using a 7 French thermodiluition catheter. The central venous pressure and mean arterial pressure were measured through an right atrial and left carotid lines. Variables were collected 3 minutes before and after clamping and unclamping. Statitical analysis was performed with the Mann - Whitney - Wilcoxon test to compare the data between groups and the Friedmann test to analyze the reponse to different times in the same group. The results showed insignificant changes on data analysis between the groups. The mean arterial pressure and systemic vascular resistance raised significantly before the unclamping only in group caracterized by the unconstricted abdominal aorta. We conclude that significant hemodynamic changes can occur in pigs without severe abdominal aortic constriction undergoing infrarenal aortic clamping.

Base teórica A maioria dos escores usados para predizer risco de mortalidade associado a procedimentos invasivos foi avaliada em pacientes submetidos a diferentes tipos de cirurgia cardíaca aberta, não sendo testada sua precisão em pacientes submetidos a substituição da válvula aórtica percutânea. No entanto, o German Aortic Valve (German AV) score foi desenvolvido utilizando exclusivamente pacientes submetidos a substituição da valva aórtica (percutânea ou cirúrgica). Além disso, volume plaquetário médio (VPM), um biomarcador de reatividade plaquetária, tem sido associado a complicações vasculares e sangramento em pacientes submetidos à implantação valvar aórtica transcateter (TAVI). Portanto, o objetivo dessa tese foi comparar modelos de scores de riscos cirúrgicos gerais, Society of Thoracic Surgeons (STS) e European European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) ao German AV score e verificar a associação entre VPM e desfechos clínicos em pacientes submetidos a TAVI, bem como determinar sua capacidade de prever mortalidade por qualquer causa em 30 dias. Métodos Essa tese apresenta dois estudos de coorte realizados em um único centro. Para o estudo de escore de risco, foram incluídos 502 pacientes consecutivamente submetidos a TAVI no Hospital da Universidade de Bonn, na Alemanha. No estudo de VPM, 620 pacientes consecutivamente submetidos à TAVI foram incluídos. Os dados clínicos e laboratoriais de todos os pacientes foram coletados prospectivamente. Desfechos primários foram mortalidade por qualquer causa em 30 dias (em ambos os estudos) e em um ano (estudo escores de risco). O estudo VPM utilizou um desfecho secundário composto por sangramento maior, complicações vasculares maiores ou menores. Avaliou-se a correlação entre os escores de risco e analisaram-se Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic curve) para cada score. Calculou-se ainda a calibração de cada modelo de risco e as taxas de sobrevida pós-TAVI usando a análise de sobrevida de Kaplan-Meier. No estudo de VPM a análise da curva ROC foi realizada para determinar estatística-C (área sob a curva, AUC) para avaliar a capacidade do VPM predizer mortalidade em 30 dias. Resultados No estudo de escores de risco, as taxas de mortalidade para 30 dias e 1 ano de seguimento foram 6,0 e 20,3%, respectivamente. As taxas de mortalidade em 30 dias preditas pelos escores foram 23,9 ± 16,7 para o EuroSCORE logístico; 8,3 ± 7,8 para EuroSCORE II; 7,6 ± 6,3 para STS e 7,5 ± 7,3 para o escore German AV. Os coeficientes de correlação entre escore German AV e EuroSCORE logístico, STS e EuroSCORE II foram r = 0,62 (P <0,001), r = 0,69 (P <0,001) e r = 0,55 (P <0,001), respectivamente. As AUCs para mortalidade em 30 dias obtidas nos scores foram 0,68 (IC95% 0,59-,78) para EuroSCORE; 0,68 (IC95% 0,59-0,77) para escore German AV; 0,65 (IC95% 0,55-,75) para EuroSCORE II; e 0,63 (IC95% 0,53-0,74) para STS. As AUCs para a mortalidade em um ano foram: EuroSCORE logístico 0,74 (IC95% 0,69-0,80); EuroSCORE II 0,69 (IC95% 0,62-0,75); STS score 0,69 (IC95% 0,64-0,75) e escore German AV 0,68 (IC95% 0,62- 0,74). Comparação de curvas ROC não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os scores, tanto para mortalidade em 30 dias quanto em um ano e todos os quatro scores apresentaram calibração aceitável. No estudo de VPM, as hemorragias graves e as complicações vasculares maiores e menores ocorreram em 6,9, 10,4 e 16,5% dos pacientes, respectivamente. Mortalidade em trinta dias foi 6,3% e VPM associou-se independentemente com mortalidade em 30 dias no modelo de regressão de Cox ajustado para idade, sexo (HR 1,49; IC95% 1,14-1,95; P=0,004). O desfecho composto secundário associou-se apenas com o tercil inferior de VPM. Análise da curva ROC mostrou que VPM tem capacidade moderada de predizer mortalidade em 30 dias com estatística-C de 0,67 (IC95%: 0,59-0,75). As curvas de Kaplan-Meier para mortalidade em 30 dias mostraram que VPM categorizado em tercis identificou categorias de risco independentes para tercil superior de VPM, estando associado a maior taxa de mortalidade, e para o tercil inferior, associado a menor taxa de mortalidade (P = 0,001). Conclusões O escore German AV apresenta boa discriminação para a predição de mortalidade em 30 dias, em comparação com escores de risco cirúrgico. Para a mortalidade em um ano, o EuroSCORE logístico fornece a melhor estimativa de risco. O escore German AV, tanto quanto os scores tradicionais não possuem boa calibração. A inclusão de novos fatores de risco nos modelos de risco atuais é necessária para refinar a estimativa do risco e, consequentemente, a seleção dos pacientes para procedimentos TAVI. O VPM é preditor independente de mortalidade em 30 dias em pacientes submetidos à TAVI. Além disso, valores baixos de VPM estão associados com sangramento maior e complicações vasculares menores ou maiores. Considerando que VPM já está disponível rotineiramente na maioria das instituições em todo o mundo, deve ser considerada sua incorporação na prática clínica para a avaliação de risco em candidatos à TAVI. / Background Most currently used scores to predict procedural risks were based on patients submitted to different types of open heart surgery, lacking precision for percutaneous aortic valve replacement. However, the German Aortic Valve Score (German AV score) is a risk model based exclusively on aortic valve replacement (percutaneous and open heart). In addition, mean platelet volume (MPV), a biomarker of platelet reactivity, has been associated with vascular and bleeding complications in patients submitted to transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Therefore, the aim this thesis was compare general surgical risk score models (STS and EUROSCORE) to the German AV score and verify the association between MPV and clinical outcomes in patients submitted to TAVI as well as determine its ability to predict 30- day mortality. Methods This thesis comprises a single center cohort study that generated two studies. For the risk score study, 502 consecutive patients who underwent TAVI at the University Hospital of Bonn, Germany were included. In the MPV study, 620 consecutive TAVI patients were included. Clinical and laboratory data for all patients were prospectively collected. Primary endpoints were all-cause mortality at 30 days (for both studies) and one year (for risk scores study). For the MPV study, secondary outcome was a composite endpoint of major bleeding, major or minor vascular complications. Correlation between risk scores was verified and receiver operating characteristic (ROC) curves for each score were calculated. Calibration of all risk models was assessed and survival rates after TAVI were determined using the Kaplan-Meier survival analysis. For the MPV study, ROC curve analysis was performed to determine C-statistics to assess MPV ability to predict 30-day mortality. Results Mortality rates for 30-day and 1-year follow-up were 6.0 and 20.3%, respectively in the risk scores study. Predicted 30-day mortality was 23.9 ± 16.7 for the logistic EuroSCORE, 8.3 ± 7.8 for EuroSCORE II, 7.6 ± 6.3 for STS and 7.5 ± 7.3 for the German AV Score. Correlation between the German AV Score and logistic EuroSCORE, STS and EuroSCORE II were r = 0.62 (P < 0.001), r = 0.69 (P < 0.001) and r = 0.55 (P < 0.001) respectively. The AUC for 30-day mortality across scores were 0.68 (95%CI 0.59-0.78) for EuroSCORE; 0.68 (95%CI 0.59-0.77) for the German AV Score; 0.65 (95%CI 0.55-0.75) for EuroSCORE II, and 0.63 (95%CI 0.53-0.74) for STS score. For 1-year mortality, AUC were: logistic EuroSCORE 0.74 (95%CI 0.69-0.80); EuroSCORE II 0.69 (95%CI 0.62-0.75); STS score 0.69 (95%CI 0.64-0.75), and German AV Score 0.68 (95%CI 0.62-0.74). Comparison of ROC curves showed no significant difference between all scores for 30-day and 1-year mortality and all four scores showed acceptable calibration. Major bleeding, major and minor vascular complications occurred in 6.9, 10.4 and 16.5% of patients, respectively. Thirty-day mortality was 6.3% in the MPV study, and MPV was independently associated with 30-day mortality in the Cox regression model adjusted for age, sex and (HR 1.49, CI95% 1.14-1.95;P=0.004) The secondary composite outcome was associated only with the lower MPV tertile. ROC curve analysis demonstrated a moderate ability of MPV to predict 30-day mortality with an C-statistic of 0.67 (95%CI: 0.59-0.75). Kaplan-Meier 30-day mortality curves for MPV categorized in tertiles demonstrated three independent risk categories, with the upper MPV tertile being associated with higher mortality rates and the lower tertile with the lowest (P=0.001). Conclusions The German AV score demonstrates good discrimination for the prediction of 30-day mortality in comparison to surgical risk scores. For 1-year mortality, the logistic EuroSCORE provides the best risk estimation. The German AV Score, alike the traditional scores, lacks calibration. Inclusion of novel risk factors into the current risk models is needed to refine risk estimation and, consequently, patient selection for TAVI procedures. Baseline mean platelet volume independently predicts 30-mortality in patients submitted to TAVI. In addition, low MPV values are associated with the composite clinical endpoint of major bleeding, minor or major vascular complications. Conceding that MPV is already routinely available in most institutions worldwide, its incorporation into clinical practice for risk assessment in TAVI candidates should be considered.

Este estudo foi desenvolvido com a intenção de propor uma classificação anatômica atualizada para o aparelho subvalvar da valva atrioventricular esquerda de corações humanos. A classificação de Pomerantzeff foi desenvolvida utilizando nomes lógicos e correlatos, baseada na posição anatômica do coração, e tem uma inovação: a identificação de uma nova estrutura anatômica, o músculo papilar basal. Cinqüenta valvas atrioventriculares esquerdas de corações humanos normais foram examinadas através de incisões realizadas na parede do ventrículo esquerdo. Foram analisados o tipo, a quantidade e a extensão das cordas, seus locais de origem e de inserção. Foi identificada a presença de três conjuntos de cordas: aposicional, basal e central. As cordas aposicionais são divididas em três subgrupos: mural, aórtico e comissural. Esses subgrupos se originam respectivamente nas cabeças mural, aórtica e comissural dos músculos papilares clássicos, aqui denominados superior-esquerdo e inferior-direito, e se inserem na região aposicional dos folhetos mural e aórtico da valva mitral e das suas comissuras superior-esquerda e inferiordireita. O conjunto de cordas basal pode ter três locais de origem: nas cabeças murais dos músculos papilares superior-esquerdo e inferior-direito ou em um músculo papilar acessório, nomeado músculo papilar basal. As cordas basais inserem-se próximas da base de implantação do folheto mural no anel valvar mitral. O terceiro conjunto é constituído pelas cordas centrais, que se originam nas cabeças aórticas dos músculos papilares superioresquerdo e inferior-direito e se implantam na porção central do folheto aórtico da valva mitral. Em cada conjunto podem ser encontrados até quatro tipos de cordas: primárias, secundárias, terciárias e quaternárias. As primárias são aquelas que têm sua origem nas pontas dos músculos papilares. As secundárias são ramificações das primárias, as terciárias são ramificações das secundárias e as quaternárias são ramificações das terciárias. Essa classificação, clara e objetiva, permite fácil reconhecimento das estruturas e pode ser utilizada igualmente por anatomistas, cirurgiões cardiovasculares e médicos que realizam exames diagnósticos por imagem / The aim of this study was proposing an anatomic and present classification of the subvalvar apparatus of the left atrioventricular valve in normal human hearts. Pomerantzeffs classification uses logic and correlated names, the anatomic position of the heart, and has an innovation: the identification of a new anatomic structure, the basal papillary muscle. Fifty left atrioventricular valves of normal human hearts were examined via incisions in the left ventricle wall, visualizing the valve from below. The type, quantity and length of the chordae tendineae and their places of origin and insertion were analyzed. Was identified the presence of three groups of chordae tendineae: appositional, basal and central. The appositional group is divided in three subgroups: mural, aortic and comissural, that arise from the respective heads mural, aortic and comissural of the classic papillary muscles here named leftsuperior and right- inferior and has his insertion in the appositional portion of the mural and aortic leaflets of the mitral valve and in the commissures leftsuperior and right-inferior. The basal group of cords can have three places of origin: from the mural heads of the left-superior and right-inferior papillary muscles or from an accessory papillary muscle, named basal papillary muscle, and as his insertion near of the base of implantation of the mural leaflet in the valvar ring. The central group of cords arises from the aortic heads of the classic papillary muscles and has his insertion in the central portion of the aortic leaflet of the mitral valve. In each group described above there are four types of cordae tendineae: primary (arise from the papillary muscles), secondary (ramification of primary), tertiary (ramification of secondary) and quaternary (ramification of tertiary). This classification, clear and objective, allows easy recognition of the subvalvar structures and can be used equally by anatomists, cardiovascular surgeons and physicians who carry out exams with image diagnostic methods

A proteção miocárdica durante cirurgias cardíacas, é uma das variáveis responsáveis pela melhora dos resultados cirúrgicos nos últimos anos. Sua composição e as técnicas de administração tem sido objeto de várias publicações. A solução cardioplégica cristalóide, hipotérmica é uma das soluções com grande aceitação clínica. O emprego de soluções cardioplégicas tem sido objeto de varias publicações, e dentre elas, a solução cristalóide hipotérmica heprcalêmica possui grande aceitação clínica. Visando estudar a proteção miocárdica auferida pela adição de procaína à solução cardioplégica, desenvolvemos um experimento clínico que possibilitasse avaliar a morfologia celular diante o emprego de biópsias miocárdicas e microscopia eletrônica. Foram estudados 18 pacientes submetidos à circulação extracorpórea para troca valvular aórtica eletiva, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período de Outubro de 1999 a Julho de 2000.Cada paciente foi distribuído aleatoriamente em dois grupos: grupo (A) – constituído de 8 pacientes recebendo solução cardioplégica sem procaína; grupo (B) – constituído de 10 pacientes recebendo solução cardioplégica com procaína. Ambos os grupos, o saco pericárdico foi irrigado com solução salina hipotérmica. As biópsias miocárdicas foram tomadas em 3 momentos: I- antes da parada isquêmica, II- no final do período isquêmico e a III- 15 minutos após a reperfusão. A avaliação ultra-estrutural comparando os grupos nos três momentos não demonstrou diferenças significativas, sendo a média dosescores no grupo (A), nos momentos I, II, e III, de 0,1 ± 0,2; 0,4 ± 0,3 e 0,4 ± 0,4. No grupo (B) 0,2 ± 0,2; 0,4 ± 0,3 e 0,7 ± 0,2, respectivamente. Entretanto, o retorno espontâneo ao ritmo sinusal, pós despinçamento, ocorreu em 70% dos pacientes no grupo (B) e, em 12,5% no grupo (A) (p=0,024). Conclui-se que as duas soluções testadas protegeram o miocárdio de forma eficaz, e, não foi possível demonstrar, em nível ultraestrutural, a superioridade da solução contendo procaína. Constatou-se que o retorno ao ritmo espontâneo do coração após o despinçamento aórtico, foi significativamente maior no grupo que utilizou procaína adicionada à solução. / Adequate myocardial protection during cardiac surgery is one of the variables that has improved surgical results in the last years. It’s composition type and techniques of delivery has been focused in many publications. The hypothermic crystalloid cardioplegia is one of the most reliable methods of myocardial protection.The present study was performed to analyse the benefit of local anaesthetic (procaine) added to the cardioplegia in the cellular morphology evaluated by electronic microscopy. Eighteen patients that underwent aortic valve replacement in the Hospital de Clínicas de Porto Alegre from october 1999 to july 2000 were studied. They were randomly allocated into two groups: group (A)- eight patients received cardioplegia without procaine; group (B)- ten patients receiving cardioplegia with procaine. Myocardial biopsies were done in three different periods: 1fst- before ischemic arrest, 2nd- at the end of ischemic arrest and 3rd- 15 minutes after reperfusion. The ultrastructural analysis comparing the groups in the three moments did not show any statistically significant difference. The mean score in group (A) at moment I, II and III was 0,1 ± 0,2; 0,4 ± 0,3 ; 0,4 ± 0,4 and group (B) 0,2 ± 0,2; 0,4 ± 0,3; 0,7 ± 0,2. The spontaneal return to sinus rhythm after aortic declamping in group (B) occurred in 70% and in group (A) 12,5% (p=0,024). We concluded that both cardiolegic solutions tested were equally effective in myocardial preservation and we could not demonstrate at the ultrastructural level any benefit when procaine was added. The spontaneous return tosinus rhythm after aortic declamping was significantly greater when procamine was added (group B).

Uma vez que a maioria das complicações relacionadas ao funcionamento das próteses de válvulas cárdicas é devida aos distúrbios de escoamento, a sua caracterização hidrodinâmica é um auxílio útil no projeto de novas válvulas. Simulações do escoamento pulsátil através de próteses de válvulas cardíacas começaram há cerca de 60 anos, por meio do desenvolvimento de diferentes simuladores cardíacos, melhorando a interpretação dos resultados clínicos. Para o presente estudo, um simulador cardíaco foi desenvolvido completamente na Escola Politécnica da Universidade de São Paulo, no Departamento de Engenharia Mecânica, para estudar o fluxo através de próteses mitrais e aórticas. A sua concepção é baseada na geometria e na fisiologia do lado esquerdo do coração humano, no estado da arte desses simuladores e na norma ISO 584:2010. Neste trabalho, o simulador cardíaco desenvolvido foi aplicado para estudar experimentalmente o fluxo pulsátil através de próteses cardíacas mitrais biológicas de pericárdio bovino. Para tanto, após a validação do simulador para algumas freqüências cardíacas, as biopróteses foram submetidas a ensaios de velocimetria não invasiva, por meio de um equipamento Particle Image Velocimetry (PIV). Os experimentos, que se concentraram principalmente logo após o começo da diástole, mostraram qualitativamente uma diferença significativa no escoamento intraventricular em função de dois posicionamentos das biopróteses, defasadas entre si de 180º no sentido do seu eixo longitudinal. Além disso, produziram significativas mudanças no escoamento próximo à prótese aórtica considerada. Com a continuidade deste estudo, os resultados poderão induzir a um dado procedimento clínico. / Since most complications related to the operation of prosthetic heart valves are due to disturbances of flow, their hydrodynamic characterization is a useful aid in the design of new prostheses. Simulations of pulsatile flow in cardiac prostheses began nearly 60 years ago, through the development of different mock human circulatory systems, improving the clinical results interpretation. A complete design of a cardiac simulator was developed at Polytechnic School of USP, Mechanical Engineering Department, to study mitral and aortic prosthetic heart valves. The simulator design is based on the both geometry and physiology of the left side of the human heart, on state-of-art studies and also considering the ISO 584:2010 standard. The cardiac simulator was applied to pulsatile flow testing of bovine pericardium mitral prosthetic valves. For this, after the cardiac simulator validation for some heart rates, the bioprostheses were assayed by noninvasive velocimetry technics, i.e., a Particle Image Velocimetry (PIV) system. The testing, which mainly were focused on just after the beginning of diastole, qualitatively have showed a significant difference in the intraventricular flow according two different positions for the bioprostheses, dephased of 180° in the direction of their longitudinal axis. Moreover, they produced significant changes in flow close to the aortic prosthesis considered. Future works may lead to a particular medical procedure.

Introdução: A Insuficiência Mitral (IM) crônica orgânica tem fisiopatologia complexa. Os sintomas de insuficiência cardíaca e piora da capacidade funcional, podem aparecer apenas tardiamente, quando já existe disfunção contrátil do ventrículo esquerdo (VE). O teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) pode avaliar objetivamente a capacidade funcional e auxiliar a conduta médica nos pacientes com IM, mas, pouco se conhece sobre o efeito da cirurgia em suas variáveis. Objetivos: Avaliar os efeitos da correção cirúrgica da IM nas variáveis do TCPE realizados em bicicleta e em esteira rolante. Métodos: Foram selecionados 72 pacientes com IM grave e submetidos à cirurgia corretiva da valvopatia, sendo nestes realizados ecocardiograma (ECO) e TCPE ± 30 dias antes da cirurgia, e de seis a 12 meses após a cirurgia. Resultados: A média das idades foi de 49,9 ± 16,9 anos. Houve predominância do sexo masculino, da etiologia degenerativa e da classe funcional I ou II pela NYHA em 41 pacientes (56,9%), 50 pacientes (69,4%) e 51 pacientes (70,8%), respectivamente. O reparo mitral foi realizado em 47 pacientes (65,3%) e a troca valvar em 25 pacientes. Após a cirurgia houve redução do volume atrial esquerdo (VAE), de 124,4 ± 58,9 ml para 76,4 ± 34,0 ml (p<0,001), do volume diastólico final do VE (VDFVE), de 151,7 ± 35,7ml para 109,6 ± 42,8 ml (p<0,001), do volume sistólico final do VE (VSFVE), de 47,6 ± 18,0 para 43,9 ± 27,1ml (p<0,001), da fração de ejeção (FE), de 69,1 ± 6,3 para 61,30 ± 8,2% (p<0,001) e da pressão sistólica em artéria pulmonar (PSAP), de 46,7 ± 15,9 para 35,4 ± 12,5 mm Hg (p<0,001). Também foi observado uma diminuição do consumo de oxigênio (VO2) pico em ambas as modalidades de exercício após a cirurgia (bicicleta: de 1356 ± 506 para 1269 ± 408 mL.min-1, p=0,015; esteira: de 1618 ± 579 para 1536 ± 447 mL.min-1, p=0,06), assim como a variável OUES (bicicleta: de 1530 ± 516 para 1414 ± 415, p=0,001; esteira: de 1761 ± 585 para 1691 ± 508, p=0,050). O pulso de oxigênio (O2) aumentou após a cirurgia apenas no TCPE realizado em esteira, de 10,7 ± 4,0 para 11,5 ± 3,2 mL.bat-1 (p=0,023). No TCPE realizado em esteira, a diferença percentual do OUES apresentou significativa correlação negativa com a diferença percentual do VDFVE (r=-0,277; p=0,034), do VAE (r=-0,275; p=0,035) e da PSAP (r=-0,282; p=0,041), respectivamente. No TCPE realizado na bicicleta, a diferença percentual do OUES revelou correlação negativa apenas com a diferença percentual da PSAP (r=-0,359; p=0,010). Conclusão: A cirurgia valvar mitral, não determinou aumento do VO2 pico e do OUES apesar da melhora sintomática avaliada pela classe funcional (NYHA). Entretanto, a variável OUES apresentou correlação negativa com parâmetros ecocardiográficos de remodelação cardíaca. O TCPE é uma ferramenta útil e promissora, podendo auxiliar na conduta médica em pacientes com IM. / Introduction: Chronic organic Mitral Regurgitation (MR) has a complex physiopathology. The symptoms of heart failure and functional capacity worsening may appear too late, when a left ventricle (LV) contractile dysfunction already exists. The cardiopulmonary exercise testing (CPET) may objectively assess the functional capacity and helps in the medical conduct concerning patients with MR, but little is known about the surgery effect on its variables. Objectives: To evaluate the effects of the MR surgical correction on the variables related to the CPET performed on stationary bicycle and treadmill. Methods: A total of 72 patients with severe MR were selected and underwent a surgery for valvulopathy correction and an echocardiogram (ECHO) and CPET were performed around 30 days before the surgery and then from six to 12 months after the surgery. Results: The patients were aged an average 49.9 ± 16.9 years. There was a predominance of male patients [41 patients (56.9%)], degenerative etiology [50 patients (69.4%)] and NYHA I or II functional class [51 patients (70.8%)]. Forty-seven (47) patients (65.3%) had their mitral valves repaired and 25 patients had them replaced. After the surgery, there was a reduction in the left atrial volume (LAV) from 124.4 ± 58.9 ml to 76.4 ± 34.0 ml (p<0.001), in the LV end-diastolic volume (LVEDV) from 151.7 ± 35.7ml to 109.6 ± 42.8 ml (p<0.001), in the LV end-systolic volume (LVESV) from 47.6 ± 18.0 to 43.9 ± 27.1ml (p<0.001), in the ejection fraction (EF) from 69.1 ± 6.3 to 61.30 ± 8.2% (p<0.001) and in the pulmonary artery systolic pressure (PASP) from 46.7 ± 15.9 to 35.4 ± 12.5 mm Hg (p<0.001). A reduction in the peak consumption of oxygen (VO2) was also observed in both types of exercise testing after the surgery (stationary bicycle: from 1356 ± 506 to 1269 ± 408 mL.min-1, p=0.015; treadmill: from 1618 ± 579 to 1536 ± 447 mL.min-1, p=0.06), as well as in the variable Oxygen Uptake Efficiency Slope (OUES) (stationary bicycle: from 1530 ± 516 to 1414 ± 415, p=0.001; treadmill: from 1761 ± 585 to 1691 ± 508, p=0.050). Pulse oxymetry readings (O2) increased after the surgery only for the CPET performed on the treadmill from 10.7 ± 4.0 to 11.5 ± 3.2 mL. heartbeat -1 (p=0.023). For the CPET performed on the treadmill, the OUES percent difference showed significant negative correlation with the percent difference of LVEDV (r=-0.277; p=0.034), LAV (r=-0.275; p=0.035) and PASP (r=-0.282; p=0.041), respectively. For the CPET performed on the stationary bicycle, the percent difference of the OUES showed a negative correlation only with the percent difference of PSAP (r=-0.359; p=0.010). Conclusion: The mitral valve surgery caused no increase in the peak VO2 or OUES despite the symptomatic improvement as assessed through the functional class (NYHA). However, the variable OUES showed negative correlation with the echocardiographic parameters of cardiac remodeling. The CPET is a useful and promising tool, and may help in the medical conduct concerning patients with MR.