La mémoire immunologique est le mécanisme biologique fondamental à la base du développement de la vaccination. La compréhension de ce mécanisme ainsi que de ses interactions avec les différents acteurs du système immunitaire a permis l’élaboration de vaccins qui sont aujourd’hui les garants d’une protection accrue face à l’émergence de maladies infectieuses potentiellement mortelles. La voie d’injection et le mode de transfert de ces vaccins sont des paramètres majeurs à prendre en considération car ils définissent une modulation des réponses immunitaires et de leurs spécificités d’action. De nos jours, seule la voie intramusculaire demeure la voie majoritaire d’administration de vaccins lors de la prophylaxie primaire en santé humaine. Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés à comparer l’injection d’un antigène (l’ovalbumine) selon deux voies d’administration : la voie intramusculaire et la voie intradermique. Nous nous sommes également appuyés sur une technologie du laboratoire qui consiste à transférer des gènes par des vecteurs AAV2/1 recombinants. Nous disposions de deux constructions de ces vecteurs ayant une spécificité pour cibler les cellules musculaires et permettant l’apport d’un effet auxiliaire par les lymphocytes T CD4+ lors d’injections dans des souris femelles. De plus, une de ces constructions nous permettait d’éviter la voie de présentation directe de l’antigène par les cellules dendritiques (DCs) aux lymphocytes T CD8+. Les capacités modulatrices de ces vecteurs nous permirent de montrer pour la première fois que le vecteur AAV2/1 recombinant était capable de faire exprimer un transgène au sein de la peau et d’y générer une réponse cellulaire forte. Nous avons également montré qu’il existait une synergie d’action entre l’effet auxiliaire et la voie intradermique qui améliorait considérablement les réponses cellulaires issues de la présentation croisée d’antigène. Enfin, nous avons pu démontrer que les lymphocytes T CD8+ générés suite à cette synergie d’action présentaient un profil phénotypique de cellules mémoires polyfonctionnelles et capables de protéger l’hôte face à un challenge pathogénique. / Immunological memory is the fundamental biological mechanism at the beginning of the development of vaccination. Understanding this mechanism and its interactions with the various players of the immune system has allowed the development of vaccines that are today the most effective barrier against the emergence of life-threatening infectious diseases. Route of injection and the nature of carriers of these vaccines are key parameters to be taken into consideration because they define a modulation of immune responses and their specific features. Nowadays, only the intramuscular injection route remains the major route of vaccines injection in the context of primary prophylaxis in human health. During our study, we were interested in comparing the injection of antigen (ovalbumin) following two routes of administration: intramuscular and intradermal routes. We also relied on a technology in the laboratory that involves the transfer of genes by rAAV2/1 vectors. We had two constructs of these vectors having specificity to target skeletal muscle cells and allowing us to provide a helper effect from CD4+ T cells during injections into female mice recipients. Moreover, one of these constructs enabled us to avoid the direct presentation of antigens by dendritic cells (DCs) to CD8+ T cells. The capacity of modulation of these vectors allowed us to show for the first time that the rAAV2/1 vector was able to trigger the expression of a transgene in the skin, and there to generate a strong cellular response. We have also shown that CD4+ T cell help and the intradermal route of immunization synergize to improve greatly cellular responses from the cross-presentation of antigens. Finally, we have demonstrated that CD8+ T cells generated following this synergism exhibited a phenotypic profile of polyfunctional memory cells and able to protect the host against a pathogenic challenge.

Le transfert de gènes dans les cellules souches hématopoïétiques par des vecteurs lentiviraux s’inscrit dans les protocoles actuels de traitement par thérapie génique de plusieurs maladies monogéniques (B-thalassémie, Adrénoleucodystrophie, SCID…). De même, le transfert de gènes dans les lymphocytes T et B ouvre des perspectives tant au niveau de la thérapie génique que pour l’immunothérapie. Nous avons mis au point des vecteurs lentiviraux pseudotypés par des glycoprotéines chimérique (BaEV/TR) et mutante (BaEVRLess) du rétrovirus endogène de babouin. Nous avons montré que ces nouveaux vecteurs peuvent transduire de manière plus efficace les cellules souches hématopoïétiques stimulées et quiescentes que les vecteurs pseudotypés par la glycoprotéine du virus de la stomatite vésiculaire (VSV-G). Il en est de même pour les vecteurs développés récemment et pseudotypés par les Glycoprotéines H et F du virus de la rougeole. Nous avons aussi comparé la capacité de ces derniers vecteurs à ceux pseudotypés par les glycoprotéines BaEV/TR et BaEVRLess dans le transfert de gènes dans les lymphocytes B et T ainsi que dans l’ensemble des cellules de la lignée T. Nous sommes désormais en mesure de proposer des vecteurs adaptés au transfert de gènes à chaque étape de la différenciation des cellules CD34+ en thymocytes ainsi qu’en lymphocytes T matures. Ceci pourrait permettre de proposer de nouveaux protocoles cliniques en thérapie génique avec une co-transplantation de cellules souches génétiquement modifiées et de cellules T différenciées à partir de ces cellules. Ceci permettrait notamment de réduire les phases d’aplasie actuellement nécessaires pour la greffe de cellules souches. / Lentiviral vectors and their ability to transfer gene into hematopoietic stem cells are currently evaluated for the cure of several single-gene diseases (eg : B-thalassemia, Adrenoleucodystrophy, SCID). Likewise, gene transfer into B and T lymphocytes is of major interest in gene therapy and immunotherapy. We engineered new lentiviral vectors pseudotyped by some chimeric (BaEV/TR) and mutant (BaEVRLess) glycoproteins from the baboon endogenous retrovirus. We demonstrated that these new vectors can transduce more efficiently resting and mild stimulated hematopoietic stem cells than obtained with lentivectors pseudotyped by the glycoprotein G from the vesicular stomatitis virus (VSV-G). It is the same with the recently developed lentiviral vectors pseudotyped by the H and F glycoprotein from measles virus (H/F-LVs). We also compared the ability of the H/F-LVs with the BaEV/TR and BaEVRLess lentiviral vector pseudotype to transfer genes into B and T lymphocytes and into the whole T lineage. From now on, we are able to propose adapted vectors for gene transfer at each stage of differentiation from CD34+ cells to thymocytes and mature T cells. This could allow us to propose some new clinical protocols in gene therapy with a co-transplantation of genetically modified stem cells and their differentiated T progenitors in order to reduce the aplasia stage induced by current transplantation protocols.

Propionibacterium freudenreichii CIRM-BIA 129 (Pf) est une bactérie bénéfique utilisée comme levain fromager. Elle présente en outre de nombreuses potentialités probiotiques souche-dépendantes, dont la modulation de l’inflammation. Cette propriété résulte de la production de divers métabolites. Les protéines de surface S-layer (Slps), dont la protéine majoritaire SlpB, y jouent également un rôle immunomodulateur. Les propriétés « 2-en-1 », c’est-à-dire à la fois fermentaires et probiotiques, font de Pf un bon candidat pour développer des fromages fonctionnels, afin de prévenir les maladies inflammatoires intestinales. L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact de la matrice fromagère sur les propriétés immunomodulatrices de Pf, via ses protéines Slps, par comparaison à une culture sur ultrafiltrat de lait (UF). Les études conduites in vitro suggèrent que les bactéries provenant du fromage auraient une meilleure capacité de tolérance aux stress gastriques et duodénaux, mais elleauraient une moindre capacité de survie dans le côlon, par comparaison à des bactéries provenant d’une culture sur UF. De plus, la protéolyse digestive des protéines de surface améliore la survie de Pf dans le côlon. Parallèlement, l’étude de digestion in vitro a montré que la protéolyse des protéines de surface a seulement été réduite par la matrice fromagère. Cette protéolyse conduit à l’abolition des effets anti-inflammatoires des protéines Slps, qui ne sont pas exprimées de novo dans l’environnement colique. Ces résultats obtenus in vitro étaient cohérents avec l’étude in vivo qui a mont / Propionibacterium freudenreichii CIRM-BIA 129 (Pf) is a beneficial bacterium used as a cheese starter. It moreover displays versatile strain-dependent probiotic properties, including the modulation of inflammation. This property results from the production of various metabolites. S-layer surface proteins (Slps), including the major SlpB protein, also play an immunomodulatory role. The "2-in-1" properties, i.e. both fermentative and probiotic properties, make Pf a suitable candidate to develop functional cheeses, in order to prevent inflammatory bowel diseases. The aim of this thesis was to study the impact of the cheese matrix on the immunomodulatory properties of Pf, mediated by its Slps proteins, compared to a culture on milk ultrafiltrate (MUF). In vitro studies suggest that the bacteria from the cheese would have a better ability to tolerate gastric and duodenal stresses, but would have less ability to survive in the colon, compared to bacteria from a MUF culture. In addition, thethe digestive proteolysis of surface proteins improves survival of Pf in the colon. In parallel, the in vitro digestion study showed that proteolysis of surface proteins was only limited by the cheese matrix. This proteolysis leads to the abolition of the anti-inflammatory effects of Slps proteins, which are not de novo expressed in the colonic environment. These results, obtained in vitro, were consistent with the in vivo study, which showed that MUF culture and cheese delivered similar amounts of metabolically active bacteria to the piglets’ colon. This in vivo study showed, however, that t

La mémoire immunologique est le mécanisme biologique fondamental à la base du développement de la vaccination. La compréhension de ce mécanisme ainsi que de ses interactions avec les différents acteurs du système immunitaire a permis l’élaboration de vaccins qui sont aujourd’hui les garants d’une protection accrue face à l’émergence de maladies infectieuses potentiellement mortelles. La voie d’injection et le mode de transfert de ces vaccins sont des paramètres majeurs à prendre en considération car ils définissent une modulation des réponses immunitaires et de leurs spécificités d’action. De nos jours, seule la voie intramusculaire demeure la voie majoritaire d’administration de vaccins lors de la prophylaxie primaire en santé humaine. Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés à comparer l’injection d’un antigène (l’ovalbumine) selon deux voies d’administration : la voie intramusculaire et la voie intradermique. Nous nous sommes également appuyés sur une technologie du laboratoire qui consiste à transférer des gènes par des vecteurs AAV2/1 recombinants. Nous disposions de deux constructions de ces vecteurs ayant une spécificité pour cibler les cellules musculaires et permettant l’apport d’un effet auxiliaire par les lymphocytes T CD4+ lors d’injections dans des souris femelles. De plus, une de ces constructions nous permettait d’éviter la voie de présentation directe de l’antigène par les cellules dendritiques (DCs) aux lymphocytes T CD8+. Les capacités modulatrices de ces vecteurs nous permirent de montrer pour la première fois que le vecteur AAV2/1 recombinant était capable de faire exprimer un transgène au sein de la peau et d’y générer une réponse cellulaire forte. Nous avons également montré qu’il existait une synergie d’action entre l’effet auxiliaire et la voie intradermique qui améliorait considérablement les réponses cellulaires issues de la présentation croisée d’antigène. Enfin, nous avons pu démontrer que les lymphocytes T CD8+ générés suite à cette synergie d’action présentaient un profil phénotypique de cellules mémoires polyfonctionnelles et capables de protéger l’hôte face à un challenge pathogénique. / Immunological memory is the fundamental biological mechanism at the beginning of the development of vaccination. Understanding this mechanism and its interactions with the various players of the immune system has allowed the development of vaccines that are today the most effective barrier against the emergence of life-threatening infectious diseases. Route of injection and the nature of carriers of these vaccines are key parameters to be taken into consideration because they define a modulation of immune responses and their specific features. Nowadays, only the intramuscular injection route remains the major route of vaccines injection in the context of primary prophylaxis in human health. During our study, we were interested in comparing the injection of antigen (ovalbumin) following two routes of administration: intramuscular and intradermal routes. We also relied on a technology in the laboratory that involves the transfer of genes by rAAV2/1 vectors. We had two constructs of these vectors having specificity to target skeletal muscle cells and allowing us to provide a helper effect from CD4+ T cells during injections into female mice recipients. Moreover, one of these constructs enabled us to avoid the direct presentation of antigens by dendritic cells (DCs) to CD8+ T cells. The capacity of modulation of these vectors allowed us to show for the first time that the rAAV2/1 vector was able to trigger the expression of a transgene in the skin, and there to generate a strong cellular response. We have also shown that CD4+ T cell help and the intradermal route of immunization synergize to improve greatly cellular responses from the cross-presentation of antigens. Finally, we have demonstrated that CD8+ T cells generated following this synergism exhibited a phenotypic profile of polyfunctional memory cells and able to protect the host against a pathogenic challenge.

Le premier chapitre consiste en une brève revue de littérature dont les éléments sont repris dans les différentes introductions des études empiriques proposées dans la suite de la thèse. L'objet de cet état des lieux est de fixer le cadre général des analyses macro-économétriques opérées dans la thèse. Ce cadre nous permet d'une part, d'envisager une adéquate intégration des anticipations des agents économiques dans le raisonnement ayant mené aux modèles keynésiens actuels et d'autre part, d'effectuer des estimations des principales versions de la courbe de Phillips introduites dans la littérature macro-économique post-seconde guerre mondiale. Dans cette optique, la thèse est constituée de trois études empiriques. Dans la première de ces études, nous nous plaçons au sein d'un cadre uni-varié et tentons de discriminer entre plusieurs spécifications, proposant différentes caractérisations économétriques de la dynamique du taux d'inflation U.S. Essentiellement, trois types de spécifications, théoriquement associés à trois évolutions possibles du taux d'inflation espéré (anticipé), sont mis à l'épreuve. Les résultats de cette première étude montrent que la dynamique du taux d'inflation peut être pertinemment décrite à l'aide d'un modèle à changements de (trois) régimes markoviens dans les dérives (Intercepts) d'un processus autorégressif (d'ordre deux), soit le modèle MSI(3)-AR(2). La deuxième étude s'opère dans le cadre multi-varié d'une Nouvelle Courbe de Phillips Keynésienne à Inflation tendancielle Positive (NKPC-PI). Au sein de ce cadre, la relation d'arbitrage Inflation/Activité réelle est estimée suivant une procédure en deux étapes. Dans la première, nous identifions des régimes distincts du taux d'inflation U.S. à l'aide d'un modèle à changements de (trois) régimes markoviens dans les dérives d'un processus vectoriel autorégressif (d'ordre deux), soit le modèle MSI(3)-VAR(2). Dans la seconde étape, nous estimons les paramètres structurels de cette économie keynésienne afin d'extraire la courbe de Phillips résultante des changements de régimes initialement identifiés. Les résultats de cette deuxième étude nous amènent à conclure à une non-négligeable instabilité de la courbe de Phillips au cours de la période post-seconde guerre mondiale. La troisième étude se présente comme un prolongement et/ou un approfondissement des deux premières. Aussi, dans sa première partie, nous revenons sur les dynamiques tendancielles individuelles des quatre variables intervenant dans le cadre de modélisation NKPC-PI. Les résultats issus de ces premières estimations en contextes uni-variés montrent que seule la dynamique du taux d'inflation et, dans une moindre mesure, celle du coût marginal réel semble obéir à des changements de régimes. La spécification retenue pour l'inflation est celle de la première étude (MSI(3)-AR(2)), tandis que la dynamique du coût marginal réel pourrait être approchée à l'aide d'un modèle à changements de (deux) régimes dans les dérives d'un processus autorégressif (d'ordre deux), soit le modèle MSI(2)-AR(2). Les dynamiques du taux d'actualisation nominal et du taux de croissance de l'output (les deux autres variables du modèle NKPC-PI) semblent, quant à elles, être assez bien caractérisées par des spécifications linéaires autorégressives à deux retards (AR(2)). Sur la base de ces premiers résultats, nous estimons, dans la deuxième partie de l'étude, la nouvelle courbe de Phillips keynésienne en considérant que les processus générateurs des quatre séries du modèle peuvent répondre à de possibles intégrations fractionnelles. Les résultats de ces dernières estimations montrent que la prise en compte simultanée des changements de régimes et de la longue mémoire dans les dynamiques des variables du modèle apporte certains éclairages sur l'évolution du débat mené autour de la relation d'arbitrage post-seconde guerre mondiale. / This PhD thesis proposes, through her three articles, a macro-econometric framework of integrating, in the most adequate way to our sense, the expectations of the economic agents in the reasoning having led to current New-Keynesian models. Upon this specified frame of analysis, we evaluate the effectiveness of various versions of the Phillips curve introduced into the macroeconomic literature. The first study of this thesis takes place in a univariate context and we seek to determine an econometric model leading to best characterize the U.S inflation rate dynamic. In order to achieve this, three types of specifications, associated with three possible evolutions of the expected rate are considered. The first allows an overall instability of the trend or the expected inflation rate. The second considers an alternative specification in which the expected inflation rate is unstable in periodic segments of the sample. Finally, the last specification allows instability of a "mixed type" in which the trend inflation rate is assumed to be random or subject to a probability schema. The results of our study indicate that this last specification is the one that gives the most adequate characterization of the inflation rate dynamic. The inflation rate then appears generated by a second order autoregressive process with, on the one hand, unchanging lag coefficients and, on the other, an unconditional mean which switch between three global regimes of different frequencies of accession. Based on these first results, we extend the analysis in a multivariate framework. The main topics of the second paper are to challenge the rational nature of the agents expectations and the structural effectiveness of the behaviorally micro-based New Keynesian Phillips Curve with a Positive steady state Inflation (NKPC-PI). We then model the trade-off between the U.S inflation rate and a Unit Labor Cost-based measure of the real activity through Markov Switching - Vectorial AutoRegressive (MS-VAR) specifications. These specifications allow to adequately capturing the rationality in the agents expectations process as they underlie a finite number of expected inflation rate regimes, which highlight the agents adaptive beliefs on the achievements of these regimes. Moreover, the results confirm the structural stability of the NKPC-PI over the inflation rate regimes as its deep parameters seem to be unaffected by the regimes switching (Cogley & Sbordone (2005) and Groen & Mumtaz (2008)). In the third study, we extend the analysis of the Phillips curve trade-off. First, we look at determining econometrics models leading to characterize the dynamics of all the variables underlying the trade-off in univariate contexts. As a result, it appears that an adequate way to characterize the agents expectations regarding the dynamics of these variables is to consider a combination of some fixed levels (regimes) in the variables evolutions with an agents adaptive beliefs notion. Finally, based on the implied expectations values of the variables, we show that the Phillips curve seems to disappear when the impact of the expected inflation rate on its current value converges to its long-term value.

La commande des actionneurs électropneumatiques a été un sujet largement traité au cours des dernières décennies. Le caractère fortement non-linéaire de son comportement en a fait un cas d'étude particulièrement pertinent dans le cadre d'une démarche d'application de la théorie de la commande des systèmes non-linéaires. L'utilisation de ces techniques a été comparée aux approches linéaires traditionnelles et généralement jugée largement supérieure notamment en termes de précision ou de temps de réponse. Dans ce manuscrit nous abordons très spécifiquement l'aspect multivariable du système et introduisons la transformée A-T, similaire à la transformée de Park appliquée classiquement aux systèmes électriques, afin de donner une forme strict feedback à son modèle d'état, de clarifier les phénomènes physiques mis en jeu lors de sa commande et de distinguer les deux degrés de liberté du système. Cette transformée permet en outre une comparaison directe avec les moteurs électriques décrits dans le repère de Park. Ce parallèle rend notamment possible la solution du problème délicat de l'observation de la position à vitesse nulle en transférant des méthodologies déjà validées sur des systèmes électriques. L'exploitation des deux degrés de liberté est illustrée par la synthèse de lois de commande combinant le suivi d'une trajectoire de position du piston au respect d'un second critère variable (réglage de la pressurisation moyenne, optimisation de la consommation instantanée). L'utilisation d'un actionneur électropneumatique asservi comme actionneur à compliance variable est étudiée. Une loi de commande basée sur la transformée A-T est proposée pour contrôler simultanément la position et la raideur pneumatique de l'actionneur. Une méthodologie de réglage des gains de commande est proposée pour définir l'impédance en boucle fermée du système. L'influence de la raideur pneumatique sur la raideur en boucle fermée est étudiée. L'utilisation d'une source d'énergie alternative (de l'hélium sous pression) est également pour la première fois mise en œuvre. L'influence du changement de gaz sur le dimensionnement de l'actionneur électropneumatique est étudiée et une méthodologie permettant d'utiliser les lois de commande prévues pour de l'air est proposée. L'ensemble des propositions faites dans ce manuscrit est testée et validée sur un banc d'essais à la structure inédite. Ce dernier allie deux actionneurs, l'un électropneumatique (l'actionneur étudié) et l'autre, un moteur plat électrique (l'actionneur de charge). L'utilisation de celui-ci permet la génération d'efforts perturbateurs dans une large bande passante ainsi que la modification en temps réel des paramètres mécaniques dynamiques de la charge. / Control of electropneumatic actuator is a subject which has been thoroughly dealt with in the past decades. The strongly non-linear behavior of those systems made them a particularly relevant case study for applications of the non linear control theory. The use of those techniques has been compared to the traditional linear approaches and is generally considered as more efficient in terms of precision and response time. In this work, we specifically deal with the multivariable character of this actuator and we introduce the A-T transformation, similar to the Park Transformation used for electrical systems study, in order to give a strict feedback form to its state model, clarify the physical phenomena occurring during its control and distinguish the system's two degrees of freedom. This transformation allows a comparison with electrical motors described in the Park's frame. This parallel allows to solution the complex problem of zero speed observation of the piston's position by transferring the methodologies which have been previously used on electrical systems. The utilization of the two degrees of freedom is illustrated by the synthesis of control law which combines the piston position trajectory tracking with the respect of a given criterion (which can be the pressurization level or the instantaneous gas consummation optimization). The use of an electropneumatic actuator as a variable stiffness actuator (VSA) is studied. A control law base on the A-T transform is proposed in order to simultaneously control the position and the pneumatic stiffness of the actuator. A control gains tuning strategy is proposed to allow the system closed loop impedance tuning. The influence of the pneumatic stiffness over the closed loop stiffness is studied. An alternative energy source (pressurized helium) is also used for the first time. The influence of the change of gas over the actuator sizing is studied and a methodology allowing using control laws designed for air applications is proposed. Every proposition are tested and validated using an innovative test bench with a unique structure. The latter combines two actuators. One is an electropneumatic actuator (the one studied) and the other one is a linear motor (used as the load actuator). The use of the latter allows disturbance generation in a wide bandwidth and the real-time tuning of the load dynamic characteristics. Finally, the tools developed in this PHD are used in order to validate the implementation of an electropneumatic solution to the thrust vector control problem of a nano scale space launcher. Data provided by the CNES (the French National Space Agency) are used to de ne specific requirements and the flight conditions are reproduced on the test bench to assess the solution quality.

Cette thèse s'articule autour d'une notion spectrale assez récente, appelée le spectre étendu des opérateurs. Dans la première partie nous fournissons des propriétés générales du spectre étendu d'un opérateur dans certains cas particuliers, tels que le cas de dimension finie et celui des opérateurs inversibles. Nous nous intéressons dans la deuxième partie à l'étude du spectre étendu de l'opérateur shift tronqué Su. En particulier, nous donnons une description complète des vecteurs propres étendus associes à chaque valeur propre étendue de Sb, ou b est un produit de Blaschke quelconque. Dans la troisième partie nous décrirons complètement le spectre étendu et les sous espaces propres étendus d'une classe d'opérateurs très importante : celle des opérateurs normaux. Nous commençons d'abord par la classe des opérateurs qui sont produits d'un opérateur positif par un autoadjoint. Ensuite, nous utilisons le théorème de Fuglede-Putnam pour déduire une description complète des valeurs et des vecteurs propres étendus des opérateurs normaux, en fonction de leur mesure spectrale. Dans la dernière partie, nous appliquons nos résultats des trois premières parties sur des exemples concrets. En particulier, nous traitons= le problème des sous espaces propres étendus des opérateurs définis dans un espace de dimension finie. Ensuite, nous montrons l'existence d'un opérateur compact quasinilpotent dont le spectre étendu est réduit au singleton {1}. Enfin, nous traitons deux opérateurs de Cesaro très importants dans les applications / This thesis is based on a relatively new spectral notion, called extended spectrum of operators. In the first part, we provide general properties of extended spectrum of an operator in some special cases, such as the case of finite dimension and the case of invertible operator. We focused in the second part on characterizing the extended spectrum of truncated shift operator Su. In particular, we give a complete description of the extended eigenvectors associated to each extended eigenvalue of Sb, where b is a Blaschke product. In the third part, we describe the extended spectrum and the extended eigenvectors of a very important class of operators , that is the normal operators. We first start by describing these last sets for the product of a positive and a self-adjoint operator which are both injective. After, we use the Fuglede-Putnam theorem to describe the same sets for normal operators, in terms of their spectral measure. In the last part, we apply our results from the last three parts on concrete examples. In particular, we address the problem of extended eigenvectors of operators defined in a finite dimension space. Next, we show the existence of a quasinilpotent compact operator whose extended spectrum is reduced to {1}. Finally, we study two Cesaro operators which are very important in applications

Ce travail présente l'analyse de l'électroproduction exclusive de mésons rho0 sur le nucléon pour des valeurs du moment transféré au carré Q2 intermédiaires (1.5

Les chaînes de Markov facilitent l'analyse des performances des systèmes dynamiques dans de nombreux domaines d'application. Cette thèse présente le formalisme des réseaux d'automates stochastiques pour représenter des systèmes markoviens. Le principal objectif des travaux consiste à améliorer les méthodes existantes pour évaluer les performances de systèmes informatiques à grand espace d'états. Pour cela, nous introduisons le concept de réseaux d'automates stochastiques avec réplication, ainsi que des techniques pour simplifier le modèle étudié en réduisant la taille de l'espace d'états. Pour rechercher des indices de performances, on propose une amélioration de l'opération de base en tenant compte du fait que dans de nombreux modèles, la proportion d'états accessibles est faible. Les méthodes et algorithmes développés au cours de la thèse ont été implémentés dans le logiciel PEPS 2003. Des exemples numériques sont présentés pour illustrer les apports de cette thèse.

De nombreuses études suggèrent que linhibition de la voie alterne du complément de lhôte est nécessaire aux parasites hématophages pour leur permettre daccomplir leur repas sanguin. Une revue décrivant ces études a été publiée dans Developmental and Comparative Immunology (Schroeder et al., (2009) Dev. Comp. Immunol. 33, 5-13). Plusieurs études suggèrent que linhibition de la voie alterne de lhôte par les protéines salivaires de tiques est importante pour lacquisition du repas sanguin et la transmission subséquente de pathogènes à lhôte infesté. Confortant cette hypothèse, une protéine salivaire capable dinhiber la voie alterne du complément a été clonée chez la tique américaine Ixodes scapularis (Valenzuela et al., (2000) J. Biol. Chem. 275, 18717-18723). Cette protéine, appelée Isac, ne présente aucune homologie avec les autres molécules anti-complément connues à ce jour, suggérant que cette protéine a été acquise au cours de lévolution par un mécanisme dévolution convergente. En plus de cet aspect fondamental, Isac représente un candidat antigénique prometteur pour le développement dun vaccin anti-tique potentiellement capable dinduire le rejet de la tique et/ou de prévenir la transmission des pathogènes. Le but initial de cette thèse était didentifier le ou les homologue(s) de la protéine Isac de la tique américaine Ixodes scapularis chez la tique européenne Ixodes ricinus. De façon intéressante, deux séquences différentes ont été isolées du transcriptome des glandes salivaires de la tique I. ricinus (Daix et al., (2007) Insect Mol. Biol. 16 (2), 155-166). Lexpression de ces séquences a révélé quelles codent pour des protéines secrétées capables dinhiber la voie alterne du complément. Ces protéines ont été appelées IRAC I et II pour « Ixodes ricinus anti-complement protein I and II ». La caractérisation des IRACs à laide danticorps monoclonaux a permis de révéler que ces deux protéines sont exprimées de façon constitutive au sein des glandes salivaires de la tique Ixodes ricinus et sont sur-exprimées au cours du repas sanguin. Létude de lexpression des protéines IRAC I et IRAC II au sein de la population dIxodes ricinus a révélé que ces deux protéines sont des paralogues codés par des gènes différents et non par des allèles dun même locus. Enfin, des analyses phylogéniques portant sur les différentes séquences codant pour les protéines homologues à Isac isolées chez les tiques Ixodes scapularis, Ixodes ricinus et Ixodes pacificus ont révélé que les tiques appartenant au complexe Ixodes ricinus codent pour une famille encore non décrite de molécules anti complément qui se sont diversifiées au cours de lévolution par un processus de sélection darwinienne positive. Les analyses phylogéniques des IRACs suggèrent que ces séquences ont subi une diversification par un processus de pression de sélection darwinienne positive, menant probablement à des molécules possédant des propriétés biologiques différentes. Dans la seconde étude, nous avons testé lhypothèse de travail selon laquelle chaque paralogue pourrait posséder des activités inhibitrices différentes à lencontre du complément de différentes espèces dhôtes naturels, contribuant ainsi à élargir le spectre dhôte des tiques I. ricinus. Les résultats obtenus démontrent que cette hypothèse est correcte (Schroeder et al., (2007) Microbes Infect. 9 (2), 247-250). Dans la troisième et dernière étude de ce manuscrit, nous avons testé le potentiel des protéines IRACs comme candidat antigénique pour le développement dun vaccin anti tique. Des recombinants de lherpèsvirus bovin 4 (BoHV-4) exprimant IRAC I ou IRAC II ont été produits. De façon intéressante, nous avons observé que bien que les recombinants BoHV-4 expriment de hauts taux de protéines IRACs fonctionnelles in vitro, les lapins immunisés à laide des recombinants BoHV-4 exprimant les IRACs ne développent pas de réponse humorale détectable à lencontre des transgènes. Dans le but daugmenter limmunogénicité des IRACs exprimés comme transgène, une seconde génération de recombinants BoHV-4 a été produite. Ceux-ci induisent lexpression des IRACs sous la forme de protéines de fusion transmembranaires à la surface des cellules infectées. Linoculation de ces recombinants à des lapins a engendré le développement dune forte réponse humorale à lencontre des IRACs. Néanmoins, cette réponse immune na pas engendré deffet majeur sur le repas sanguin de femelles Ixodes ricinus placées sur les lapins immunisés. / An increasing number of studies demonstrate that inhibition of host complement activation is crucial for completion of the blood feeding process of hematophagous parasites. A review of these studies has been published in Developmental and Comparative Immunology (Schroeder et al., (2009) Dev. Comp. Immunol. 33, 5-13). Several observations suggest that inhibition of the host complement alternative pathway by tick salivary proteins is crucial for the achievement of blood feeding and efficient transmission of the pathogens transmitted by the parasite. Strongly supporting this conclusion, a salivary protein able to inhibit the alternative pathway was cloned from the American tick Ixodes scapularis (Valenzuela et al., (2000) J. Biol. Chem. 275, 18717-18723). Interestingly, this molecule, termed Isac, has no similarity to any previously reported anti-complement molecules suggesting that it has been acquired through a mechanism of convergent evolution. In addition to this fundamental aspect, Isac is also a promising candidate antigen for the development of an anti-tick vaccine potentially able to induce the reject of the tick and/or to prevent the transmission of the pathogens. The initial goal of the present work was to clone the orthologue of Isac from the European tick Ixodes ricinus. Interestingly, two different sequences were isolated from the transcriptome of I. ricinus salivary glands (Daix et al., (2007) Insect Mol. Biol. 16 (2), 155-166). Expression of these sequences revealed that they both encode secreted proteins able to inhibit the complement alternative pathway. These proteins were called I. ricinus anticomplement (IRAC) protein I and II. Further characterization of IRACs using monoclonal antibodies revealed that both proteins are expressed constitutively in I. ricinus salivary glands and are up-regulated during blood feeding. Analysis of a series of individual ticks revealed that all ticks tested express both IRAC I and IRAC II, demonstrating that they are the products of different genes and not of alleles of the same locus. Finally, phylogenetic analyses of the I. ricinus IRAC I and II sequences together with homologues from I. scapularis and I. pacificus demonstrates that ticks belonging to the Ixodes ricinus complex encode a new family of relatively small anti-complement molecules undergoing diversification by positive Darwinian selection. Phylogenetic analyses of IRACs suggested that these sequences were diversifying by a process of positive Darwinian selection, possibly leading to molecules with different biological properties. In the second study, we tested the hypothesis that each paralogue may have different inhibitory activities against the complement of different natural host species, thereby contributing to broaden the host range of I. ricinus ticks. The data obtained demonstrated that this working hypothesis is correct (Schroeder et al., (2007) Microbes Infect. 9 (2), 247-250). In the third and last chapter of the present manuscript, we addressed the potential of IRAC I and II as candidate antigens for the development of an anti-tick vaccine. Bovine herpesvirus 4 (BoHV-4) recombinants expressing IRAC I or II were produced. Interestingly, we observed that although both recombinants expressed high levels of functional IRAC proteins in vitro, our attempts to immunize rabbits against IRACs via infection with these viruses invariably failed. In order to improve the immunogenicity of IRACs expressed as transgene, a second generation of BoHV-4 recombinants was produced. The latter expressed IRACs as transmembrane fusion proteins on cell surface. Comparison of the vaccine potential of BoHV-4 recombinant viruses expressing either secreted or transmembrane IRAC proteins revealed that while the former did not induce a detectable immune response against IRACs, the latter led to high titers of anti-IRAC antibodies. However, the immune response induced against IRACs did not lead to the reject of the tick but only slightly increased the duration of the blood feeding process.