No description available.

L’ADN, support de l’information génétique, est constamment altéré par des agents physiques ou chimiques d’origines endogènes (métabolisme) et exogènes (UV, radiations ionisantes, produits chimiques) dont les effets sont génotoxiques. Ces modifications structurales délétères de l’ADN sont éliminées par de nombreux mécanismes de réparation. Parmi eux, le système de réparation par excision de bases (BER) est initié par les ADN glycosylases qui reconnaissent et éliminent les bases endommagées. Dans certaines stratégies anti-cancéreuses, l’utilisation de la chimiothérapie et la radiothérapie ont pour but la destruction des cellules cancéreuses en altérant leur ADN. Dans ce contexte, les ADN glycosylases réparent l’ADN des cellules traitées et induisent une résistance non désirée au traitement, faisant de ces enzymes des cibles thérapeutiques intéressantes. Le but de ces travaux est d’approfondir la compréhension des mécanismes de réparation des ADN glycosylases de la superfamille structurale Fpg/Nei grâce à la modélisation moléculaire et de pouvoir identifier et concevoir des inhibiteurs de ces enzymes. Les simulations de dynamique moléculaire (DM) nous ont permis d’étudier la « Lesion Capping Loop » (LCL) et de l’associer à la stabilisation de la base endommagée positionnée dans le site actif. Nous avons également étudié les chemins de sortie possibles de la base après coupure par l’enzyme et l’implication de la boucle LCL dans ce phénomène grâce à des simulations de DM ciblée (TMD-1). De plus, les simulations de DM couplées à un protocole d’amarrage moléculaire « aveugle » nous ont permis d’identifier 2 sites de fixations possibles majoritaires pour des petites molécules potentiellement inhibitrices. Un de ces sites correspondant au site actif de hNEIL1 a fait l’objet d’un criblage virtuel d’une partie de la base de molécules Ambinter. Ceci nous a permis d’identifier des molécules potentiellement inhibitrices dont les effets seront prochainement testés in vitro dans l’équipe sur la protéine humaine hNeil1. / The DNA, genetic information support, is frequently damaged by physical or chemical agents from endogenous (cell metabolism) and exogenous (UV, ionizing radiations, chemicals) factors whose effects are genotoxic. These deleterious DNA structural alterations are removed by many DNA repair mechanisms. Among them, the base excision repair (BER) is initiated by DNA glycosylases which recognize and remove damaged bases. In some anti-cancer strategies, the use of chemo- and radiotherapy is aimed to cancerous cells destruction by altering their DNA. In that specific context, DNA glycosylases repair the DNA of treated cells and induce unwanted resistance to treatments, making these enzymes interesting therapeutic targets. The purpose of this work is to deepen the repair mechanism knowledge of Fpg/Nei structural superfamily of DNA glycosylases using molecular modeling and designing inhibitors of these enzymes. Molecular dynamic simulations allowed us to study the « Lesion Capping Loop » (LCL) and to associate its role to substrate stabilization in the enzyme active site. We also studied some possible excision’s product release pathways and LCL implication in this phenomena by targeted molecular dynamic simulations (TMD-1). Furthermore, molecular dynamic simulations coupled to a blind molecular docking protocol allowed us to identify 2 possible main binding sites of potential inhibitiors. One of these binding sites corresponding to the hNEIL1 active site has been the object of a virtual screening of the Greenpharma database. This allowed us to identify potential inhibitors whom effects will be soon tested in vitro on the humain protein hNEIL1.

Le travail présenté dans ce mémoire concerne le prototypage virtuel 3D des composants électromagnétiques d’électronique de puissance, par la technique des éléments finis. La démarche correspond à la volonté de disposer d’outils de simulation multiphysiques 3D toujours plusperformants, notamment dans le contexte de l’intégration en électronique de puissance. Il s’agit de mettre au point des méthodes et desprocédures adaptées à la caractérisation d’inductances, de transformateurs ou de coupleurs multiphasés haute fréquence, dans unenvironnement de conversion statique, avec des formes d’onde de tension et de courant non sinusoïdales. Cela nécessite de connaître le comportement harmonique des composants électromagnétiques sur une large gamme de fréquence, et de tenir compte des spécificités de réalisation comme l’utilisation de bobinages en technologie feuillard ou planar et de noyaux magnétiques en matériaux ferrite. Dans le premier chapitre de ce mémoire, une analyse des limitations actuelles des modèles analytiques et numériques des composants magnétiques HF en électronique de puissance est faite afin de définir les besoins les plus importants qui seront par la suite abordés. Dans cette optique, le choix de la plateforme ouverte de simulation multiphysique en 3D, par éléments finis, COMSOL Multiphysics, a été fait. En effet, l’objectif ici n’est pas de développer un nouveau code de calcul mais de mettre au point un outil de simulation adapté aux problématiques rencontrées en électronique de puissance. Le deuxième chapitre aborde le point très important de la détermination des pertes cuivre HF en tenant compte des effets fréquentiels tels que les effets de peau et de proximité. La problématique des bobinages feuillards ou planars est résolue par l’utilisation d’éléments coques spécifiques. Le troisième chapitre traite de la détermination despertes fer, à haut niveau d’excitation et pour des formes d’onde de champ non sinusoïdales. Sur la base d’abaques de densités de pertesfournies par les constructeurs de matériaux, deux méthodes de calcul sont proposées, l’une en cours de traitement et l’autre en posttraitement. La prise en compte de la non-linéarité est analysée ainsi que la problématique de l’existence localisée de champs tournants. Le quatrième chapitre aborde l’extraction virtuelle des paramètres électriques des composants électromagnétiques multiphasés et la définition de matrices d’impédances (inductances et résistances propres et mutuelles), en fonction de la fréquence. A l’exception des pertes fer non prise en compte ici, cette formalisation permet de traduire finement le comportement harmonique large bande des composants multiphasés. Finalement, le cinquième chapitre propose trois exemples d’utilisation de ce nouvel outil. Le premier exemple aborde ledimensionnement optimal et la caractérisation virtuelle d’un coupleur triphasé de forte puissance. Le deuxième exemple montre l’intérêt dela modélisation harmonique sous la forme de matrices impédances pour simuler le comportement d’un coupleur hexaphasé in-situ dans unconvertisseur de puissance. Enfin le troisième exemple montre la possibilité de lancer des campagnes d’études paramétriques automatisées pour étudier l’évolution d’un ou plusieurs paramètres dimensionnant afin de calculer des tables de réponses d’aide au dimensionnement. / The work presented in this thesis deals with the 3D virtual prototyping of electromagnetic components used in power electronics thanks to the finite element method. The approachfollows the desire to have an always more and more powerfull 3D multiphysics simulation tools, especially in the context of power electronics integration. It consists indeveloping adapted methods and procedures to characterize inductors, transformers or multiphase highfrequency InterCell Transformers (ICT), in a static conversion environment, in which voltage and current waveforms are non-sinusoidal. This requires the knowledge of the harmonic behavior of electromagnetic components over a wide frequencyrange, and to take into account the realization specificities such as the use of foil or planar windings technology and the use of ferrite magnetic cores. In the first chapter of this thesis, an analysis of today's analytical and numerical models limitations of HF power electronics magnetic components is made in order to identify the most important needs that will be addressed later. In this context, the choice of the open platform for multiphysics simulation in 3D finite element, COMSOL Multiphysics, has been done. Indeed, the aim here is not to develop a new calculation code but to offer an appropriate simulation tool to face the problems encountered in power electronics. The second chapter broaches the very important issue of determining the HF copper losses by taking into account frequency phenonema such as skin and proximity effects. The problem of foils planar windings is resolved by the use of specific shell elements. The third chapter concerns the determination of iron losses under high level supply and non-sinusoidal waveforms. Based on losses densities charts provided by the materials manufacturers, we propose two calculation methods: one in ongoing-processing and another in post-processing. The consideration of the nonlinearity is analyzed and the problem of the existence of localized rotating fields. The fourth chapter discusses the virtual extraction of the electrical parameters of multiphase electromagnetic components and the definition of frequency depedant impedance matrices (self and mutual inductances and resistances). Except for iron losses that are not taken int account here, this formalization can fine translate the broadband harmonic behavior of multiphase components. Finally, the fifth chapter presents three examples of practical application of this new tool. The first example discusses the optimal design and virtual characterization of a high power three-phased ICT. The second example shows the interest of modeling harmonic impedances in the form of matrices to simulate the behavior of a six-phased ICT in situ in a power converter. Finally, the third example shows the ability to run automated parametric study campaigns to study the evolution ofone or more sizing parameters to calculate response tables to help the designing.

Le criblage virtuel est largement employé pour la recherche de nouveaux médicaments.La sélection de structures pour les méthodes de criblage virtuel basées sur la structure reste problématique. Nous avons montré que les propriétés physico-chimiques du site de liaison, critères simples et peu coûteux en temps de calcul, pouvaient être utilisées pour guider celle-ci.L’évaluation des méthodes de criblage virtuel, critique pour vérifier leur fiabilité, repose sur la qualité de banques d’évaluation. Nous avons construit la NRLiSt BDB, n’incluant que des données vérifiées manuellement et prenant en compte le profil pharmacologique des ligands. Une étude à l’aide du logiciel Surflex-Dock montre qu’elle devrait devenir la base de données de référence, pour l’évaluation des méthodes de criblage virtuel et pour rechercher de nouveaux ligands des récepteurs nucléaires. L’application d’un protocole hiérarchique de criblage in silico/in vitro, a permis d’identifier de nouveaux composés inhibiteurs de l’IL-6, potentiellement utilisables dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les résultats in vitro devront être confirmés par des tests in vivo. / Virtual screening is widely used in drug discovery processes.Structure selection in structure-based virtual screening methods is still problematic. We showed that simple and “low cost” binding site physico-chemical properties could be used to guide structure selection.The evaluation of virtual screening methods, necessary to ensure their reliability, relies on benchmarking databases quality. We created the NRLiSt BDB, gathering only manually curated data and taking into account ligands pharmacological profiles. A study using Surflex-Dock showed that the NRLiSt BDB should become the reference, both for the evaluation of virtual screening methods and for the identification of new ligands of the nuclear receptors.The use of a in silico/invitro hierarchical approach screening allowed to identify new IL-6 inhibitors, that could be used in rheumatoid arthritis treatment. In vitro results should be confirmed in vivo.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:35:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RenataVC.pdf: 924225 bytes, checksum: 7e3283e087dc949114f1c96f660c1f0c (MD5) Previous issue date: 2008-06-26 / Cette ?tude essaie d offrir des contributions pour la construction de connaissance concernant ? la corporeit? et dans l espace virtuel. ? travers des processus interactifs elle propose la construction la production de nouvelles possibilit?s/strat?gies pour la production de connaissance, en adoptant une pratique ?ducative sp?cifique: apprendre dans l ?ducation ? distance (EAD). L apprentissage est le centre de ce travail, les acteurs les ?l?ves sont sujets de l action et de la transformation selon la pense? de Paulo Freire et Corpo-vivido dans sa totalit?, selon Marleau Ponty. Ce dialogue vif et r?vecu fait un parcours m?thodologique ? partir des interlocutions de Pierre-L?vy (1993,1996). On a r?alis? une trajectoire pour se repr?senter, renvoyer, dialoguer et mettre en perspective, en ayant comme point de d?part les attributs communicatifs et imag?s des mat?riels d ?tude utilis?s par l EAD, les changements socioculturels provoqu?s par des possibles d?passements paradigmatiques manifest?s dans la soci?t? informations et de la communication, et les pr?suppositions th?oriques qui sont ancr?esdans les formulations des strat?gies et/ou de propositions m?thodologiques et comme ?l?ment intervenant dans le processus de construction de la connaissance ? distance: le sujet de la corporeit?. L espace empirique de la recherche est donn? ? l int?rieur du cours TV na Escola e os desafios de hoje , et present? dans la p?riode de 2000 ? 2004 dans l ?tat du Par?. Le texte a ?t? divis? ? quatre chapitres. Le premier moment du texte parle de la m?taphore de la Fleur et de l organisation du travail. Le deuxi?me moment syst?matise ce qui a ?t? projet? pour donner une vision du travail dans l ensemble. Le troisi?me moment apporte des mots et des concr?tisations qui deviennent r?elles dans le Desvelando o corpo e o di?logo: a Flor da aprendizagem percebida , en refl?tant sur la corpor?ification du mot s en allant ? la rencontre et ? la participation d'un apprentissage de dialogue. Et finalement le quatri?me moment o? nous parcourons la culture de la potentialit? de la modalit? de l'enseignement ? distance, faisant le portrait en arri?re plan de l'?tude tout en mettant en ?vidence l'?tude du ph?nom?ne dans le cours "TV na escola e os desafios de hoje" les paroles des sujets et leur interlocutions. A Flor numa totalidade englobe dans une totalit? les moments qui le pr?cedent et invite tous les autres moments ? d autres r?v?lations / O presente estudo se desenvolver? na perspectiva de oferecer contribui??es para a constru??o de conhecimento relativo ? corporeidade e ao espa?o virtual. Atrav?s de processos interativos se prop?e a constru??o e a operacionaliza??o de novas possibilidades / estrat?gias para a produ??o de conhecimento, vislumbrando uma pr?tica educativa espec?fica, aprender na educa??o a dist?ncia. A aprendizagem ? o cerne deste trabalho, os atores aprendizes s?o Sujeitos de a??o e de transforma??o, ? luz de Paulo Freire, e Corpo-vivido em sua totalidade, conforme Merleau Ponty. Este di?logo vivido e revivido, trilha o caminho metodologicamente, realizando interlocu??es com Pierre L?vy (1993, 1996). Foi realizada uma trajet?ria para visualizar, refletir, dialogar e perspectivar, tendo como balizadores os atributos comunicativos e imag?ticos dos materiais de estudo utilizados pela EAD, as mudan?as socioculturais provocadas por poss?veis supera??es paradigm?ticas ocasionadas na sociedade de informa??o e comunica??o, e os pressupostos te?ricos que est?o ancoradas nas formula??es de estrat?gias e ou propostas metodol?gicas e como elemento interveniente no processo de constru??o do conhecimento ? dist?ncia, o sujeito da corporeidade. O espa?o emp?rico da pesquisa se deu no interior do Curso TV na Escola e os desafios de hoje , ofertado per?odo de 2000 a 2004 no Estado do Par?. O Texto foi dividido em quatro cap?tulos. O Primeiro momento do texto trata da met?fora da Flor e da organizem a??o do trabalho. O segundo momento sistematiza o que foi projetado, para dar uma vis?o do trabalho como um todo. O terceiro traz palavras e concretudes que tornam real o Desvelando o corpo e o di?logo: a Flor da aprendizagem percebida, refletindo sobre a corporeifica??o da palavra, levando os sujeitos a uma introspec??o diante do di?logo poss?vel na EAD, se dispondo ao encontro, ? participa??o para uma aprendizagem dial?gica. No quarto momento, fazemos uma viagem que parte da cultura da virtualidade ? modalidade de ensino a dist?ncia, que retrata o pano de fundo do estudo e traz ? baila o estudo do fen?meno no curso TV na escola e os desafios de hoje , as falas dos sujeitos e suas interlocu??es. A Flor numa totalidade costura os momentos que o antecedem e convida todos a outros desvelamentos

La thrombose est le plus important processus pathologique sous-jacent à de nombreuses maladies cardiovasculaires, qui sont responsables d’une mortalité élevée dans le monde entier. Dans cette thèse, la conception assistée par ordinateur de nouveaux agents antithrombotiques capables d’inhiber deux types de récepteurs situés à la surface des plaquettes a été appliquée. Le premier - αIIbβ3 - est responsable de l’interaction des plaquettes activées avec le fibrinogène pour former des caillots, tandis que le second – le thromboxane A2 – est responsable de l’activation des plaquettes par l’un des agonistes excrétés par les plaquettes activées. Afin d’atteindre cet objectif, différents types de modèles ont été développés en utilisant les informations expérimentales disponibles et la structure des complexes protéine-ligand, comprenant des modèles QSAR, des pharmacophores 3D basés sur la structure de la protéine ou du ligand, des pharmacophores 2D, des modèles basés sur la forme et sur le champ moléculaire. L’ensemble des modèles développés ont été utilisés en criblage virtuel. Cette étude a abouti sur la suggestion de nouveaux antagonistes potentiels des récepteurs αIIbβ3 et thromboxane A2. Les antagonistes de αIIbβ3 suggérés pouvant se lier soit à la forme ouverte soit à la forme fermée du récepteur ont été synthétisés et testés expérimentalement. L’expérience montre qu’ils font preuve d’une forte activité; de plus, certains des composés conçus théoriquement sont plus efficaces que le Tirofiban, qui est un médicament commercialisé. Les antagonistes recommandés du récepteur thromboxane A2 ont déjà été synthétisés mais les tests biologiques n’ont pas encore été complétés. / Thrombosis is the most important pathological process underlying many cardiovascular diseases, which are responsible for high mortality worldwide. In this theses the computer-aided design of new anti-thrombotic agents able to inhibit two types of receptors located on the surface of the platelets has been applied. The first one - αIIbβ3 - is responsible for the interaction of activated platelets with fibrinogen to form clots, whereas the second one - thromboxane A2 - is responsible for platelet activation by one of agonists excreted by activated platelets. To achieve this, different types of models have been developed using experimentally available information and structure of protein-ligand complexes. This concerns: QSAR models, structure-based and ligand-based 3D pharmacophore models, 2D pharmacophore models, shape-based and molecular field-based models. The ensemble of the developed models were used in virtual screening. This study resulted in suggestion of new potential antagonists of αIIbβ3 and thromboxane A2 receptors. Suggested antagonists of αIIbβ3 able to bind either open or closed form of the receptor have been synthesized and tested experimentally. Experiments show that they display high activity; moreover some of theoretically designed compounds are more efficient than Tirofiban – the commercialized drug molecule. The recommended antagonists of thromboxane A2 receptor have been already synthesized but biological tests have not been completed yet.

Le succès du Web de Données repose largement sur notre capacité à atteindre les données stockées dans des silos invisibles du web. Dans les 15 dernières années, des travaux ont entrepris d’exposer divers types de données structurées au format RDF. Dans le même temps, le marché des bases de données (BdD) est devenu très hétérogène avec le succès massif des BdD NoSQL. Celles-ci sont potentiellement d’importants fournisseurs de données liées. Aussi, l’objectif de cette thèse est de permettre l’intégration en RDF de sources de données hétérogènes, et notamment d'alimenter le Web de Données avec les données issues des BdD NoSQL. Nous proposons un langage générique, xR2RML, pour décrire le mapping de sources hétérogènes vers une représentation RDF arbitraire. Ce langage étend des travaux précédents sur la traduction de sources relationnelles, CSV/TSV et XML en RDF. Sur cette base, nous proposons soit de matérialiser les données RDF, soit d'évaluer dynamiquement des requêtes SPARQL sur la base native. Dans ce dernier cas, nous proposons une approche en deux étapes : (i) traduction d’une requête SPARQL en une requête pivot, abstraite, en se basant sur le mapping xR2RML ; (ii) traduction de la requête abstraite en une requête concrète, prenant en compte les spécificités du langage de requête de la BdD cible. Un souci particulier est apporté à l'optimisation des requêtes, aux niveaux abstrait et concret. Nous démontrons l’applicabilité de notre approche via un prototype pour la populaire base MongoDB. Nous avons validé la méthode dans un cas d’utilisation réel issu du domaine des humanités numériques. / To a great extent, the success of the Web of Data depends on the ability to reach out legacy data locked in silos inaccessible from the web. In the last 15 years, various works have tackled the problem of exposing various structured data in the Resource Description Format (RDF). Meanwhile, the overwhelming success of NoSQL databases has made the database landscape more diverse than ever. NoSQL databases are strong potential contributors of valuable linked open data. Hence, the object of this thesis is to enable RDF-based data integration over heterogeneous data sources and, in particular, to harness NoSQL databases to populate the Web of Data. We propose a generic mapping language, xR2RML, to describe the mapping of heterogeneous data sources into an arbitrary RDF representation. xR2RML relies on and extends previous works on the translation of RDBs, CSV/TSV and XML into RDF. With such an xR2RML mapping, we propose either to materialize RDF data or to dynamically evaluate SPARQL queries on the native database. In the latter, we follow a two-step approach. The first step performs the translation of a SPARQL query into a pivot abstract query based on the xR2RML mapping of the target database to RDF. In the second step, the abstract query is translated into a concrete query, taking into account the specificities of the database query language. Great care is taken of the query optimization opportunities, both at the abstract and the concrete levels. To demonstrate the effectiveness of our approach, we have developed a prototype implementation for MongoDB, the popular NoSQL document store. We have validated the method using a real-life use case in Digital Humanities.

La compréhension de la dynamique oculo-vestibulaire pendant un réarrangement sensoriel dans le système nerveux central joue un rôle extrêmement important pour mieux appréhender la perception humaine, et améliore la technologie dans de nombreux domaines de l'ingénierie. Par ailleurs, le conflit sensoriel qui apparaît entre les systèmes oculaire, vestibulaire et proprioceptif pendant un réarrangement sensoriel à certains instants peut affecter grandement la performance d'un utilisateur dans un grand nombre d'applications telles que la simulation de vol/conduite, les systèmes d'affichage 3D échelle 1, les affichages de grande taille, les serious games, etc. De fait, connaître la condition dans laquelle le conflit sensoriel apparaît est d'une grande importance. Cette étude a pour objectif la compréhension de la nature du conflit sensoriel par la modélisation et des études subjectives, ainsi que les conditions dans lesquelles ce conflit apparaît dans un environnement synthétique. Les résultats sont ensuite utilisés pour concevoir de meilleures interfaces de navigation et de manipulation dans des environnements virtuels immersifs et interactifs. Plusieurs éléments, tels que la surface/taille projetée du balancement postural d'un utilisateur (mesurée par le centre de gravité) après exposition au conflit, la différence entre les composantes hautes et basses fréquences du balancement, et le temps d'exposition, seront proposés comme indicateurs de ce conflit dans des processus temps réel. Enfin, la méthode proposée sera utilisée pour évaluer plusieurs interfaces de navigation. Celles-ci sont basées sur des périphériques, la marche sur place, la reconnaissance vocale, les supports nomades, ou une fusion multi-sensorielle. Nous montrerons que les interfaces naturelles engendrent moins de conflit que celles artificielles. De plus, les trajectoires de l'utilisateur et de mauvais réglages des paramètres de navigation peuvent amener à un conflit plus élevé. En résumé, pour éviter un inconfort général de l'utilisateur, les paramètres de navigation doivent être réglés dans un certain intervalle. / Understanding oculo-vestibular dynamics during sensory rearrangement in the central nervous system plays an extremely important role in better understanding human perception, and improves the technology in many engineering fields. Besides, the sensory conflict that occurs between ocular, vestibular and proprioception during sensory rearrangement at certain occasions might adversely affect the user performance in a wide variety of domains including flight/car simulators, scale-one 3D systems, large-scale displays, serious games, and so on. Therefore, knowing the condition in which the sensory conflict happens has a great deal of importance. This study aims at understanding the nature of sensory conflict by modeling and subjective studies, and the conditions in which it takes place in a synthetic environment. The results then will be used to design better navigation and manipulation interfaces in immersive and interactive Virtual Environments. A set of novel features including the area/shape of the user's COG post-exposure postural sway, the difference between LF and HF components of the sway in a frequency space, and the time of exposure will be proposed as indicators of this conflict in real-time processes. Finally, the proposed method will be used to evaluate a set of navigation interfaces. The interfaces include device-based, walking in place, speech processing, iDevice-based, and finally sensor fusion. It will be shown that naturally inspired interfaces create less conflict comparing to artificial ones. Moreover, user trajectories and inappropriate settings of navigation parameters can lead to higher conflict. In summary, to avoid user's general discomfort, the parameters of navigation need to be set in a certain range.

Aujourd’hui, les matériaux composites sont très largement utilisés, notamment dans la réalisation de structures aéronautiques, grâce à leurs nombreux avantages fonctionnels. Leurs caractéristiques mécaniques spécifiques (propriétés/masse volumique) nettement supérieures à d’autres matériaux plus classiques, tels que l’acier ou l’aluminium et la réalisation de formes complexes, font de ces matériaux des candidats très compétitifs dans de nombreux secteurs au-delà de l’aéronautique. Toutefois, ces matériaux présentent à différentes échelles d’observation des sources de variabilité caractéristiques à chacune d’entre elles. Le procédé de fabrication des pièces ainsi que les propriétés des constituants élémentaires en sont les principaux responsables. Trois niveaux (ou échelles) d’observation sont usuellement considérés dans les matériaux composites : l’échelle microscopique (fibres et matrice), l’échelle mésoscopique (pli) et enfin l’échelle macroscopique (stratification de plis). Les sources de variabilité se propagent à travers les échelles et génèrent finalement des comportements mécaniques dispersés à l’échelle de la structure. La prise en considération de cette variabilité s’avère alors pertinente pour le concepteur, désireux d’obtenir un indicateur de la fiabilité du matériau ou de la structure composite qu’il conçoit. Pour cela, il est nécessaire de transférer à moindre coût de calcul cette variabilité dès l’échelle microscopique et jusqu’à l’échelle de la structure. La construction de lois de distribution des propriétés mécaniques équivalentes en fonction de la variabilité présente à chaque échelle est alors indispensable. L’objectif de ce travail de recherche a été d’élaborer des distributions du comportement homogénéisé du matériau à l’échelle des fibres et de la matrice en fonction de la variabilité existante à cette échelle. La réduction du temps de calcul nécessaire à leur obtention a été également visée. À partir d’une observation microscopique réalisée sur une coupe d’un CMO, la variabilité morphologique du milieu hétérogène a été caractérisée et six types différents de motifs d’arrangements de fibres regroupés en cellules ont ainsi été identifiés. Des cellules virtuelles, physiquement raisonnables, ont été générées et proposées pour établir des lois de distribution du comportement équivalent par type de cellule, en fonction des paramètres variables pertinents retenus à cette échelle. En ce qui concerne la réduction du temps de calcul nécessaire à l’élaboration de ces lois de distribution, une démarche reposant sur l’utilisation des réseaux de neurones a été proposée. Cette démarche a été illustrée sur une cellule de type 6 et pour un nombre de 1000 calculs EF de référence, afin d’apprécier la qualité de l’approximation ainsi que la diminution du temps de calcul. La réduction du temps de calcul s’est avérée significative. Le gain du temps a été d’environ 95 %. / Nowadays, composite materials are very widely used, notably in the domain of aeronautical structures, thanks to their numerous functional benefits. Their specific mechanical properties (properties/density) far superior to those of conventional materials, such as steel or aluminum and the realization of complex shapes, make these materials perfect candidates in many areas beyond aviation. However, these materials present at different observation scales sources of variability peculiar to each one. The manufacturing process and the properties of the elementary constituents are in fact the principal cause of these sources of variability. Three levels (or scales) of observation are usually considered regarding composite materials: the microscopic scale (fibers and matrix), the mesoscopic scale (ply) and finally the macroscopic scale (laminate material). The sources of variability propagate trough the scales and finally generate dispersed mechanical behaviors at the structure scale. Taking into consideration these sources is proved to be a relevant work by the designer, which in turn will allow him to calculate an indicator of the composite structure reliability that he is conceiving. To be able to do the latter work, it is necessary to transfer this variability at a lower computational cost from the microscopic level up to the structure scale. The construction of equivalent mechanical properties distributions according to the variability present at each scale is then essential. The objective of this research work was to build statistical distributions of the homogenized behavior of the material at the scale of fibers and matrix, according to the existing variability at this scale. Minimizing the computation time required for obtaining these distributions was another important objective. From a microscopic observation made on a section of a CMO, the morphological variability of the heterogeneous medium has been characterized and six different types of arrangements patterns of fibers grouped into cells have then been identified. Physically reasonable virtual cells have been developed and suggested, in order to build the equivalent behavior distribution by cell type, according to the relevant variables selected at this scale. Now, in order to minimize the computing time required for the creation of these distributions, an approach based on neural networks was proposed. This approach was used for a type 6 cell and for a number of 1000 FE calculations, in order to evaluate the quality of the approximation as well as the reduction of computation time. Hence, the reduction of the computation time was significant, at an approximate rate of 95 %.

Le criblage virtuel est de plus en plus utilisé dans les programmes de recherche de nouveaux principes actifs. L’augmentation considérable du nombre de structures résolues a favorisé le recours aux méthodes basées sur la structure de la cible comme le docking. Néanmoins, le choix de la/des structure(s) à utiliser demeure une question d’actualité. Pour tenter d'apporter une réponse, les résultats des études de docking menées sur la banque d’évaluation de référence (DUD) ont été analysés en prenant en compte les propriétés des sites de liaisons des structures de référence. D’intéressants résultats ont été obtenus mettant en évidence l'influence du volume et de l’ouverture des sites actifs sur les performances des méthodes. Ces critères de sélection simples et peu coûteux peuvent servir pour l’optimisation de protocoles de docking.Alors qu’aucune petite molécule inhibitrice du TNFα n’est actuellement commercialisée, l’application d’un protocole hiérarchique de criblage virtuel/in vitro, a permis d’identifier des touches actives. L’une d’elle, de squelette benzènesulfonamide a fait l’objet de pharmacomodulation en vue d’obtenir des analogues optimisés. Vingt molécules inédites ont été synthétisées et testées in vitro et certaines ont montré une activité intéressante. L’ensemble des données obtenues apportent des éléments importants de relation structure-activité. Ces résultats peuvent être exploités pour la conception de molécules innovantes ciblant le TNFα ce qui serait une avancée prometteuse pour le traitement des pathologies liées à une surproduction de cette cytokine comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. / Virtual screening is widely used in drug discovery programs. The increasing number of resolved structures favored the use of Structure Based Virtual Ligand Screening methods like docking. Nevertheless, the choice of the structure(s) used as reference remains a topical issue when several are available. In this work, DUD database docking results were analyzed taking into account the properties of the query structure(s) binding sites. Interesting results were obtained highlighting the influence of active site volume and opening on methods performances. These simple and inexpensive “binding site properties-based” guidelines could be helpful to optimize future docking protocols.Despite important effort, no active small molecule targeting TNFα has been released so far. The use of a virtual/ in vitro hierarchical approach screening allowed identifying some active hits. Starting from one of them with a benzenesulfonamide structure, pharmacomodulation was achieved in order to obtain optimized analogs. Twenty new chemical derivatives with an original structure were synthesized and tested in vitro. Some of them exhibited an interesting activity. Moreover, data obtained provide important elements of structure-activity relationship. These results could constitute the basis for innovative small molecule TNFα-targeted therapeutics which would be a promising step for the treatment of diseases related to overproduction of this cytokine such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease.