In der hier vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse einer endokardialen Kryoablation in Kombination mit einer minimal-invasiven Mitralklappenoperation bezogen auf unterschiedliche Vorhofflimmerformen ausgewertet werden. Hierzu wurden prospektiv gesammelte Daten von 732 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2009 eine minimal-invasive Mitralklappenoperation mit zusätzlicher Kryoablation zur Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) am Herzzentrum Leipzig erhielten. Insgesamt 84% der Patienten erhielten vor der Krankenhausentlassung ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Während jährlicher Telefongespräche wurden die Folgemedikation sowie die klinischen Symptome der Patienten abgefragt und einmalig die Lebensqualität mittels des SF-12 Fragebogens und des AFSS-Fragebogens evaluiert. Zur Beurteilung des Herzrhythmus wurde das letzte vorliegende EKG oder sofern vorhanden, ein 24h-LZ-EKG vom Hausarzt oder zuweisenden Kardiologen ausgewertet. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus lag bei 1,5% ohne einen Unterschied zwischen Patienten mit paroxysmalem und lang-persistierendem VHF. Bedeutende Risikofaktoren für Hospitalsterblichkeit waren ein fortgeschrittenes Alter, eine präoperative Ejektionsfraktion von weniger als 50%, ein höherer CHADS2-Score sowie Angina-pectoris-Beschwerden. Das Gesamtüberleben tendierte nach einem, drei sowie fünf Jahren bei Patienten mit lang-persistierendem VHF zu schlechteren Ergebnissen (93,8%/91,4/86,1%) verglichen mit Patienten, welche ein paroxysmales VHF hatten (96,6%/93,6%/90,7%). Nach 12 Monaten waren 90,8±1,1% der gesamten Patientenkohorte frei von einem erneuten VHF, nach drei Jahren 72,5% und nach fünf Jahren 48,9%. Auch hier zeigten die Patienten mit einem lang-persistierenden VHF nach 5 Jahren schlechtere Ergebnisse (60,2% vs. 43%). In der hier präsentierten Studie konnten als bedeutende Risikofaktoren für ein Wiederauftreten von VHF im Langzeitverlauf ein präoperativ erhöhter Kreatininwert und grenzwertig signifikant ein VHF im Langzeit-EKG vor Krankenhausentlassung dargestellt werden. Die Rate an kardialen und zerebralen Komplikationen (MACCE) in der Langzeitbeobachtung war mit 26,3% in beiden Patientengruppen ähnlich und auch vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Zentren bzw. Studien. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem stabilen SR in der Nachbeobachtung eine wesentlich niedrigere MACCE-Rate aufwiesen (38,0% vs. 20,9%). Die Schlaganfallrate insgesamt lag sehr niedrig (1,9%), wobei auch hier die Patienten mit einem stabilen SR deutlich besser abschnitten (3,9% vs. 1,0%). Die Lebensqualität und die subjektiven Beschwerden durch das VHF waren bei beiden Patientengruppen (paroxysmal vs. lang persistierend) vergleichbar. Auch hier zeigte sich, dass Patienten mit erfolgreicher Wiederherstellung des SR einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität aufwiesen. Insgesamt waren die Morbidität und Mortalität nach einem minimal-invasiven Mitralklappeneingriff niedrig. Diese Studie unterstützt die Hypothese, dass die Kryoablation eine sichere und effektive Methode ist, VHF bei Patienten während einer Mitralklappenoperation simultan zu abladieren. Da die Mitralklappenchirurgie allein mit nur einer geringen Rate an Konversionen in den SR verbunden ist und die endokardiale Kryoablation ein sicheres Verfahren darstellt, sollte diese Option bei jedem VHF-Patienten, der sich einer Mitralklappenoperation unterzieht, erwogen werden.

Als häufigste Herzrhythmusstörung mit steigender Prävalenz und einer erhöhten Morbidität sowie Mortalität ist Vorhofflimmern sowohl von großer klinischer als auch sozioökonomischer Bedeutung. In den letzten Jahren konnten mit Hilfe genomweiter Assoziationsstudien genetische Polymorphismen identifiziert werden, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Vorhofflimmern assoziiert sind. Die neuen intermediären EKG-Phänotypen des inkompletten Rechtsschenkelblockes und der frühen Repolarisation wiesen signifikante Assoziationen zum Vorhofflimmern auf, wobei eine mögliche Genotyp-Korrelation, deren klinische Relevanz sowie Eignung als Prädiktoren für den Ablationserfolg bei diesen Patienten noch unerforscht sind. In der vorliegenden Arbeit wurden daher EKGs von insgesamt 440 Patienten mit symptomatischem paroxysmalen oder persistierenden Vorhofflimmern aus dem VHF- Register des Herzzentrums Leipzig hinsichtlich dem Auftreten der beiden EKG- Phänotypen sowie deren Assoziation zum Therapieerfolg nach Katheterablation analysiert. Alle Patienten erhielten eine elektive Radiofrequenzablation mit anschlie- ßender 12-monatiger Nachsorge in der Studienambulanz zur Detektion von möglichen Früh- und Spätrezidiven. Zudem erfolgte bei jedem Patienten eine Genotypisierung mit dem Nachweis von häufigen genetischen Risikovarianten auf den Chromosomen 4q25 (rs10033464 und rs2200733), 1q21 (rs13376333) oder 16q22 (rs7193343). Dabei konnten deutlich höhere Prävalenzen des inkompletten Rechtsschenkelblockes mit 27,3% und vor allem der frühen Repolarisation mit 54,8% bei unseren Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung (jeweils ca. 5%) nachgewiesen werden. Hinsichtlich der morphologischen Ausprägung der frühen Repolarisation war die Dokumentation eines notched oder slurred QRS-Komplexes etwa gleich (45,6% vs. 45,2%). In den lateralen EKG-Ableitungen trat die frühe Repolarisation mit 39% jedoch vermehrt auf. Letztlich konnte aber kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeits- verteilung der beiden EKG-Phänotypen bei unseren Patienten mit Risikoallelen auf dem Chromosom 4q25 (rs10033464: p = 0,416; rs2200733: p = 0,605), auf Chromosom 1q21 (p = 0,706) oder auf dem Chromosom 16q22 (p = 0,248) festgestellt werden. Dennoch lassen die erhöhten Prävalenzen in der Studienpopulation eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation vermuten. In Bezug auf den Ablationserfolg wurde bei unseren Patienten mit häufigen Gen- varianten bei 36,4% ein Frührezidiv und bei 26,6% ein Spätrezidiv dokumentiert. Die Pulmonalvenenisolation wies demzufolge eine langfristige Erfolgsrate von 73,4% auf, vergleichbar mit Daten aus anderen Studien. Es konnte allerdings keine signifikante Assoziation des inkompletten Rechtsschenkelblockes oder der frühen Repolarisation mit einem Frührezidiv nachgewiesen werden (IRSB: OR: 0,816; 95%-KI: 0,517-1,290; p = 0,385 3⁄4 ER: OR: 0,947; 95%-KI: 0,633-1,417; p = 0,792). Ebenfalls wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit einem Spätrezidiv gefunden (IRSB: OR: 0,662; 95%-KI: 0,400-1,096; p = 0,107 3⁄4 ER: OR: 1,052; 95%-KI: 0,685-1,615; p = 0,818). Somit waren die beiden intermediären EKG-Phänotypen nicht mit erhöhten Rezidivraten nach Katheterablation in unserer Studienpopulation assoziiert. Es bedarf daher größer angelegter Studien mit einer längeren Nachbeobachtungszeit, um statistisch relevante Aussagen über eine mögliche Prädiktion von Vorhofflimmern mit Hilfe dieser intermediären EKG-Phänotypen bei Patienten mit häufigen genetischen Varianten zu erhalten. Diese Arbeit ist dennoch im Hinblick auf eine frühzeitige Diagnosestellung von Vorhofflimmern anhand von pathognomischen EKG- Merkmalen und für eine zukünftige Etablierung einer Risikostratifizierung mit individualisierten Behandlungsstrategien ein wegweisender Beitrag.:Abkürzungsverzeichnis..............................................................................................IV 1 Einleitung................................................................................................................. 1 1.1 Definition.............................................................................................................1 1.2 Epidemiologie ....................................................................................................1 1.3 Symptome und klinische Bedeutung.................................................................2 1.4 Risikofaktoren.....................................................................................................4 1.5 Pathophysiologie................................................................................................4 1.5.1 Die Initiation von VHF.......................................................................................5 1.5.2 Die Aufrechterhaltung von VHF ......................................................................5 1.5.3 Die genetische Prädisposition von VHF...........................................................7 1.6 Intermediäre EKG-Phänotypen...........................................................................9 1.7 Therapie ......................................................................................................... 11 1.7.1 Thrombembolische-Prophylaxe .................................................................. 11 1.7.2 Herzfrequenzkontrolle vs. Rhythmuskontrolle ............................................. 11 1.7.3 Katheterablation............................................................................................13 1.8 Ziele der Arbeit ................................................................................................17 2 Patientenkollektiv und Methodik .......................................................................... 18 2.1 Patientenkollektiv ........................................................................................... 18 2.2 Genetische Analyse..........................................................................................20 2.3 EKG-Auswertung ............................................................................................ 22 2.4 Katheterablation...............................................................................................23 2.5 Ambulante Nachsorge......................................................................................25 2.6 Statistische Analyse.........................................................................................25 3 Ergebnisse............................................................................................................. 27 3.1 Patientencharakteristika...................................................................................27 3.2 Genotypen.......................................................................................................29 3.3 EKG-Phänotypen.............................................................................................30 3.3.1 Assoziation von EKG-Phänotypen mit Patientencharakteristika ................ 32 3.3.2 Assoziation von EKG-Phänotypen mit Genotypen ..................................... 33 3.4 Rezidivraten nach Pulmonalvenenablation .................................................... 36 3.4.1 Assoziation von EKG-Phänotypen mit Rezidivraten ................................... 37 4 Diskussion............................................................................................................. 39 4.1 Limitatione ...................................................................................................... 39 4.2 Patientenkollektiv ........................................................................................... 40 4.3 Klinische Bedeutung der EKG-Phänotypen ....................................................43 4.4 Genotyp-Phänotyp-Korrelation ...................................................................... 48 4.5 Prädiktoren für den Ablationserfolg.................................................................54 4.6 Risikostratifizierung..........................................................................................56 5 Zusammenfassung ............................................................................................... 60

Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen vermuten, dass die Connexin43 Anordnung an der der Zellmembran humaner Herzmuskelzellen pharmakologisch beeinflussbar ist. Es ist bekannt, dass sich Connexin43 an der polaren und lateralen Zellmembran beim Vorhofflimmern und Sinusrhythmus unterschiedlich anordnet. Während beim Sinusrhythmuspatienten Connexin43 kaum an der lateralen Zellmembran zu finden ist, zeigt sich beim Vorhofflimmern vor allem an der lateralen Zellmembran eine verstärkte Connexin43 Anhäufung. Neben dem Rhythmustyp hat auch β-Adrenozeptorstimulation Einfluss auf die Connexin43 Expression. Aus diesem Grund untersucht die vorliegende Arbeit den Einfluss einer pharmakologischen Blockade der β-Adrenozeptoren durch Betablocker. Dafür wurden 38 die untersuchten Patienten anhand ihres Rhythmustyps, ihrer kardialen Begleiterkrankung und ihrer Pharmakotherapie (Betablocker: ja/nein) unterteilt und neben deren klinischen Daten ihre intraoperativ gewonnenen Herzohrbiopsien immunhistochemisch gefärbt und anschließend ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass es zum einen zu einer unterschiedlichen Anordnung von Connexin43 bei den beiden Rhythmustypen kommt. Während beim Sinusrhythmus Connexin43 vor allem polar an der Zellmembran zu finden ist, ist es beim Vorhofflimmern vor allem an den lateralen Zellgrenzen zu finden. Betablockade geht hierbei vor allem beim Patienten mit Vorhofflimmern und Mitralklappenvitium mit einer Reduktion der Lateralisierung und einem positiven Effekt auf die Polarisierung einher.

Untersuchung von MPO sowie anti-inflammatorischer HDL Funktionalität bei Patienten mit Vorhofflimmern

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Ziel der Studie war es, den Einfluss des Geschlechts auf die Klinik, die medikamentöse Therapie und den Gebrauch von Interventionen bei Patienten mit terminaler dilatativer Kardiomyopathie (DCM) nach Vorstellung zur Herztransplantation zu untersuchen. Es wurden 702 konsekutive DCM-Patienten (110 Frauen, 592 Männer) rekrutiert, die sich am Deutschen Herzzentrum Berlin zur Herztransplatation vorstellten und während eines Zeitraumes von im Mittel 4,3 Jahren beobachtet wurden. Die Diagnose DCM wurde durch Herzkatheter bestätigt. Etwa 300 Variablen zu Basisparametern, medikamentöser Therapie, Interventionen und Outcome wurden pro Patient analysiert. Der kombinierte Endpunkt wurde als das Auftreten eines von drei Ereignissen definiert: Tod auf der Warteliste, Herztransplantation oder Implantation eines Assist-Device. Die Ereignisanalyse wurde mittels multivariater Regression und Kaplan-Meier-Statistik durchgeführt. Bei Erstvorstellung zeigten Frauen und Männer keine Unterschiede in Alter, LVEF und LVEDD (% der Norm, für Alter und BSA korrigiert), aber bei Symptomatik, RVEF, linksatrialem Durchmesser, Vorhofflimmern und Beta1-Autoantikörpern. Frauen wurden signifikant früher transplantiert als Männer (112,3 +/- 117,5 vs. 340,7 +/- 332,1 Tage auf der Warteliste; p = 0,0001). Stärkste unabhängige Prädiktoren für Ereignisse bei beiden Geschlechtern waren korrigierter LVEDD und RVEF. Bei Frauen erhöhte Vorhofflimmern das Ereignisrisiko 3fach (2,905; CI: 1,406 - 6,001), wohingegen das Outcome bei Männern durch Vorhofflimmern nicht beinflusst wurde. Alter bei Erstvorstellung, Belastungsdyspnoe und Immunadsorption waren zusätzliche Prädiktoren bei Männern. Zusammenfassung: Geschlechterunterschiede bei klinischen Basisparametern können Behandlung und Outcome von DCM-Patienten beeinflussen. Vorhofflimmern ist bei männlichen Patienten nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert, bewirkt jedoch eine 3fache Erhöhung des Ereignisrisikos bei weiblichen Patienten. / The goal of this study was to determine the influence of gender on clinical parameters, on medical treatment and use of interventions in patients with end-stage dilated cardiomyopathy (DCM) presenting for heart transplantation. We enrolled 702 consecutive patients (592 men and 110 women) with DCM who presented at the German Heart Institute Berlin for heart transplantation and were followed for an average time of 4.3 years. Diagnosis of DCM was confirmed by cardiac catheterization. About 300 variables of baseline characteristics, medical treatment, interventions, and outcome per patient were analysed. The combined end point was defined as the occurrence of one of three events: death on the waiting list, heart transplantation or cardiac assist device implantation and was analyzed by multivariate regression and Kaplan- Meier-statistics. At presentation women and men did not differ in age, LVEF and LVEDD (% of normal, corrected for age and BSA) but in symptoms, RVEF, left atrial size, atrial fibrillation, and beta-adreno-receptor auto-antibodies. Women were transplanted significantly earlier than men (mean 112.3+/-117.5 vs 340.7+/- 332.1 days on the waiting list; p value 0.0001). Strongest independent predictors for events in both sexes were corrected LVEDD and RVEF. In women, AF increased the risk for events 3fold (2,905; CI: 1.406 – 6.001) whereas in men AF did not predict outcome. Age at first presentation, dyspnoea, and immunoadsorption were additional predictors in men. In patients with DCM, gender differences in baseline characteristics may influence management and outcome. Atrial fibrillation is not associated with a poorer outcome in men but threefold increases the risk in women.

EINLEITUNG Vorhofflimmern und orale Antikoagulation Vorhofflimmern stellt ein Grundproblem der modernen Gesellschaft dar und fordert zunehmend den Einsatz medizinischer Ressourcen. Es ist die Folge eines komplexen Prozesses aus Triggern, elektrophysiologischen und später auch strukturellen Umbauprozessen im Vorhofmyokard. Man unterscheidet paroxysmales von persistierenden und permanenten Vorhofflimmern. Zusätzlich muss man symptomatische Episoden von asymptomatischen trennen, wobei der Anteil letzterer mit bis zu 70% beschrieben wird. Asymptomatisches Vorhofflimmern wird als eine häufige Ursache eines kryptogenen Schlaganfalls vermutet. Bislang konnte gezeigt werden, dass längere Überwachungszeiträume des Herzrhythmus häufiger Vorhofflimmern bei dieser Patientengruppe erfassen können. Somit hat hier der Nachweis von Vorhofflimmern einen entscheidenden Einfluss auf die Therapie durch entsprechende Senkung des thrombembolischen Risikos. Bei Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern dagegen besteht die Gefahr einen Therapieerfolg aufgrund asymptomatischer Episoden zu überschätzen und die Vorhofflimmerlast, den sogenannten AF Burden zu unterschätzen. Entsprechend waren und sind mit dem subjektiven Therapieerfolg medizinische Entscheidungen verbunden, welche in Bezug auf das Auftreten thrombembolischer Ereignisse eine gewisse Rolle spielen. Statistisch gesehen wird das thrombembolische Risiko nach dem CHADS2 oder CHA2DS2 VASc Score berechnet und danach zwischen einer Plättchenhemmung, einer oralen Antikoagulation, direkten Thrombin-, Faktor Xa Inhibitoren oder keiner weiteren Therapie entschieden. Patienten mit Vorhofflimmern können auf zwei Arten behandelt werden. Bei der sogenannten Frequenzkontrolle erfolgt kein direkter Angriff auf die Rhythmusstörung, nur auf die Geschwindigkeit der Herzfrequenz und deren Symptome. Demgegenüber steht die Rhythmuskontrolle mit vordergründigem Erhalt des Sinusrhythmus, sowohl elektrisch, als auch medikamentös oder interventionell. Die Erfassung des Herzrhythmus und der implantierbare kardiale Monitor Ob ein Sinusrhythmus oder Vorhofflimmern vorliegt kann nur anhand eines EKGs geklärt werden. Zur Überwachung eines längeren Zeitraums kommen sogenannte Holter-EKGs mit einer Aufzeichnungsdauer von mindestens 24 Stunden, maximal 7 Tagen in Frage. Aufgrund von seltenen, wahrscheinlich rhythmogen bedingten Symptomen wie zum Beispiel Synkopen, wurde eine Weiterentwicklung mit noch längeren Aufzeichnungskapazitäten notwendig. Dem externen Event- und Loop-Recorder folgte der implantierbare kardiale Monitor. Der Reveal XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis), ein implantierbarer kardialen Monitor mit einem speziellen Detektionsalgorithmus für Vorhofflimmern ist dabei Gegenstand dieser Untersuchung. ZIEL DER ARBEIT Evaluierung des REVEAL XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis) bei einer Patientenpopulation mit Vorhofflimmern im klinischen Alltag. METHODEN Der automatische Detektion von Vorhofflimmern durch einen implantierten kardialen Monitor unterliegt eine Analyse des R-Zacken Abstandes innerhalb von zwei Minuten. Kommt es hier zu Unregelmäßigen erfolgt automatisch eine Einordnung des Herzrhythmus in den Bereich Vorhofflimmern (AF). Die Episoden können in der Regel manuell mit einem Frequenzplot und einer EKG-Ableitung (EGM) überprüft werden. Analysiert wurde eine Gruppe von 92 Patienten, welche vorrangig an Vorhofflimmern litten. Zusätzliche Daten wie Alter, Geschlecht, linksventrikuläre Pumpfunktion, kardiale Begleiterkrankungen und medikamentöse Therapie wurden ebenfalls erfasst. 88% der mit dem implantierbaren kardialen Monitor versorgten Patienten wurden aufgrund des Vorhofflimmerns vorbehandelt, bei 82% stand ein neuerlicher Therapieversuch bevor. Die Implantation des kardialen Monitors fand unter sterilen Operationsbedingungen statt, nachfolgend wurden die Patienten in die Funktion eingewiesen. Die Termine zur Nachsorge wurden im Rahmen der klinischen Routine vergeben und umfassten eine Überprüfung und Wertung der automatisch detektierten Rhythmusereignisse. Bei einer Untergruppe von 62 Patienten erfolgte parallel die Anlage von 7 Tage Langzeit-EKGs und eine Wertung der Ergebnisse im Vergleich. Die statistische Datenanalyse erfolgte mit Microsoft Office Excel 2007 und SPSS, Version 11.5.1. Mittelwerte werden mit Standardabweichung angegeben, im Falle des Medians zusätzlich Minimum und Maximum. Prozentuelle Angaben erfolgen bei Zahlen. Für statistisch abhängige Stichproben erfolgte die Anwendung des McNemar Tests, für unabhängige Werte der Chi-Quadrat Test. Es gilt das allgemein übliche Signifikanzniveau von p < 0,05. ERGEBNISSE Die Ergebnisse der manuellen Überprüfung wurden in folgende Kategorien eingeteilt: 1. Kein Vorhofflimmern unter Einsicht sämtlicher EGMs. 2. Sicheres Vorhofflimmern mit eindeutigem Nachweis in den gespeicherten EGMs. 3. Mögliches Vorhofflimmern, aber ohne diagnostische Sicherheit, da ein EGM nicht vorliegt. Davon ausgehend erfolgte die weitere Unterteilung in: - Regelrechten Sinusrhythmus ohne Nachweis von Artefakten. - Regelrechten Sinusrhythmus, aber Aufzeichnung von Artefakten im Sinne einer Fehlklassifikation. - Regelrechten Nachweis von Vorhofflimmern und Fehlklassifikation von Sinusrhythmus bei Artefakten. - Fehlklassifikation von Sinusrhythmus bei Artefakten, zusätzlich diagnostische Unsicherheit ob Vorhofflimmern aufgetreten ist, da nicht alle EGMs einsehbar. Vor dem Softwareupgrade wurden 287 Abfragen von 92 Patienten analysiert. Im Durchschnitt wurden 1078 (± 4851) Episoden registriert, im Median lag diese Zahl bei 58 (0 – 67099). Bezogen auf das Auftreten von Vorhofflimmern blieben 55 (19%) der Abfragen ohne Episoden. Ein komplett einsehbarer EGM Speicher war bei 140 (49%) der Abfragen zu finden, bei 147 (51%) waren dagegen EGMs schon wieder überschrieben und damit nicht mehr überprüfbar. Unter diesen Patienten zeigten 53 (19%) reines Vorhofflimmern im Speicher, 21 (7%) Vorhofflimmern mit Artefakten und weitere 73 (25%) nur Sinusrhythmus mit Artefakten. Gerade bei dieser letzten Gruppe kann keine sichere Aussage über das reelle Auftreten oder Fehlen von Vorhofflimmern gemacht werden. Auf sämtliche Abfragen vor dem Softwareupgrade gesehen waren Muskelpotentiale, welche bei 134 (47%) von 287 Abfragen auftraten das Hauptproblem unter den Artefakten und Ursache für die automatische Fehlklassifikation. Weitere Fehlklassifikationen betrafen Undersensing, die Einordnung von Vorhofflimmern in den Bereich einer ventrikulären Tachykardie, ventrikuläre und supraventrikuläre Extrasystolen, den AT-Algorithmus und T-Wave Oversensing. In den verbleibenden 65 Patienten nach dem Softwareupgrade wurden 116 analysierbare Abfragen erhoben. Bezogen auf das Auftreten von Vorhofflimmern blieben 41 (35%) der Abfragen ohne Episoden. Ein komplett einsehbarer EGM Speicher war bei 78 (67%) der Abfragen zu finden. Unter den Patienten mit bereits überschriebenen EGM zeigten 17 (15%) reines Vorhofflimmern im Speicher, 9 (8%) Vorhofflimmern mit Artefakten und weitere 12 (10%) nur Sinusrhythmus mit Artefakten. Ein direkter Vergleich der Ergebnisse zeigte eine signifikante Reduktion der beschriebenen Fehlklassifikation von Vorhofflimmern aufgrund von Myopotentialen, Undersensing und des AT-Algorithmus. Für 62 der Patienten liegen im Mittel 502 (± 156), im Median 508 (51 – 677) Stunden an Langzeit-EKG Aufzeichnung vor. Vorhofflimmern kann 48% im Langzeit-EKG registriert werden, im Reveal XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis) nach manueller Überprüfung der Episoden dagegen bei 81%. Das Signifikanzniveau liegt bei p < 0,001. DISKUSSION Nach den vorliegenden Ergebnissen dieser Arbeit zeigt sich, dass die grundlegende Forderung nach einer kontinuierlichen EKG-Überwachung nur eingeschränkt mit dem Reveal XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis) zu erreichen ist. Es traten zahlreiche Probleme mit Artefakten durch das beschriebene Oversensing und aufgrund der Speicherkapazität auf. Lösungsansätze sind hier die stärkere Einbeziehung des “Patient Assistant“ beziehungsweise ein Remote-Follow-Up. Bereits initiiert wurde ein Softwareupgrade welches durch Ausweitung des “Noise“ die Artefaktanfälligkeit deutlich senken konnte. Zusätzlich stehen die direkte Anpassung der Programmierung und die Anpassung der Sensitivität zur Verfügung. Diskutiert werden sollte weiterhin eine Veränderung des Erkennungsalgorithmus mit 2-dimensionaler Auswertung der RR-Intervalle und der RR-Differenz. Zusätzlich muss der Einfluss des Patienten auf die Handhabung des Systems im Blick behalten werden. Grundsätzlich sind zum einen das technische Verständnis, zum anderen die Compliance, welche durch verschiedene Faktoren geprägt wird. Der Einfluss eines kontinuierlichen EKG-Monitorings auf das Management der oralen Antikoagulation und Rezidive von Vorhofflimmern birgt ein enormes Potential wie Daten bei Schrittmacher- und ICD-Patienten zeigen. Trotzdem sind hier viele wichtige Studien zum aktuellen Zeitpunkt ausstehend. Festzuhalten bleibt, dass Studien im allgemeinen und speziellen durch den Einsatz eines implantierbaren kardialen Monitors effektiver gestaltet, Rezidive der Rhythmusstörung sicherer erfasst werden würden und auch eine Anpassung der oralen Antikoagulation denkbar ist. Weiterhin wären im Bereich des kryptogenen Schlaganfalls höhere Aufklärungsraten anzunehmen. Im Vergleich mit einem 7 Tage Langzeit-EKG zeigt ein implantierbarer kardialer Monitor eine vermehrte Erfassung von Vorhofflimmern trotz der beschriebenen Probleme. Zu diskutieren bleiben die Invasivität des Verfahrens und die endgültigen Kosten. LIMITATIONEN Das vorgestellte Patientenkollektiv wurde nicht prospektiv untersucht, sondern im Rahmen einer Observationsstudie retrospektiv analysiert. Zusätzlich handelt es sich um eine selektionierte Gruppe von Patienten, zumeist mit dem Ziel einer invasiven Ablationsbehandlung und dadurch vorgegeben, einigen Besonderheiten. Zu beachten ist außerdem, dass einzig die Problematik in Bezug auf Vorhofflimmern untersucht, andere messbare Rhythmusstörungen im Rahmen dieser Analyse ausgeschlossen wurden. AUSBLICK Vorhofflimmern und seine Therapie wird ein relevanter Faktor in der Zukunft vieler betroffener Patienten bleiben, die Forderung nach einer kontinuierlichen EKG-Überwachung für verlässliche Aussagen sich entsprechend verstärken. Die erste Generation der implantierbaren kardialen Monitore stellt einen vielversprechenden Anfang dar. Weitere Entwicklungen mit Verbesserung der Artefaktanfälligkeit und Speicherkapazität, sowie der Telemedizin sind notwendig. Gerade mit Blick auf asymptomatisches Vorhofflimmern sind viele Fragen offen und können nur mit einer lückenlosen, sensitiven und spezifischen EKG-Dokumentation beantwortet werden.

Hintergründe und Ziele: Vorhofflimmern (VHF) ist ein häufiger Auslöser zerebraler Ischämien. Asymptomatisches paroxysmales Vorhofflimmern wird durch die Standard-Diagnostik häufig übersehen. Die Detektion des Vorhofflimmerns führt zu einer Änderung der sekundärprophylaktischen Therapie. Diese Dissertationsarbeit basiert auf drei Originalpublikationen zur Verbesserung der Detektion und Prädiktion von paroxysmalem Vorhofflimmern bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie. In „Enhanced Detection of Paroxysmal Atrial Fibrillation by Early and Prolonged Continuous Holter Monitoring in Patients with Cerebral Ischemia Presenting in Sinus Rhythm” ermittelten wir die diagnostische Wertigkeit eines frühzeitig applizierten 7-Tage-Langzeit-EKGs. In “Age-dependent yield of screening for undetected atrial fibrillation in stroke patients: the Find-AF study” untersuchten wir die Altersverteilung des paroxysmalen Vorhofflimmerns um herauszufinden, welche Altersgruppe vornehmlich von dem eingesetzten Monitoring-Verfahren profitiert. In “Excessive Supraventricular Ectopic Activity Is Indicative of Paroxysmal Atrial Fibrillation in Patients with Cerebral Ischemia“ evaluierten wir die prädiktive Wertigkeit von gehäuften supraventrikulären Extrasystolen (SVES) und prolongierten supraventrikulären (SV-) Salven. Methoden: In die prospektive monozentrische Observationsstudie „Find-AF“ (ISRCTN 46104198) wurden Patienten mit akuter zerebraler Ischämie eingeschlossen. Diejenigen ohne Vorhofflimmern bei Aufnahme erhielten ein frühzeitiges, prolongiertes Langzeit-EKG. Um die Altersverteilung des paroxysmalen Vorhofflimmerns zu untersuchen, wurde die Detektionsrate in 5-Jahres-Gruppen von 60 bis 85 Jahren ermittelt. Die Marker einer exzessiven supraventrikulären ektopen Aktivität wurden in einem 24-Stunden-Langzeit-EKG-Intervall ohne Vorhofflimmern bestimmt. Als Cut-Off-Wert wurde der Median gewählt. Ergebnisse: 281 Patienten wurden eingeschlossen. 44 (15,7 %) hatten bei Aufnahme Vorhofflimmern. Die verbliebenen Patienten erhielten ein frühzeitiges (Median 5,5 Stunden nach Aufnahme) und prolongiertes (Median 6,7 Tage Laufzeit) Langzeit-EKG. Bei 28 (12,5 %) von 224 Patienten wurde erstmals ein paroxysmales VHF diagnostiziert, signifikant mehr als in jedem 48-Stunden-Intervall (6,4%, p = 0,023) oder 24-Stunden-Intervall (4,8 %, p = 0,015). Zwischen den einzelnen sieben 24-Stunden-Intervallen gab es hinsichtlich der Detektionsrate keine signifikanten Unterschiede. Die Detektionsrate stieg mit dem Alter an (p = 0,004), während die number needed to screen um einen Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern zu identifizieren von 18 (< 60 Jahre) auf 3 (≥ 85 Jahre) abnahm. Patienten mit gehäuften SVES (> 4/Stunde) und solche mit prolongierten SV-Salven (> 5 Schläge) hatten signifikant häufiger paroxysmales VHF: 19,6 % vs. 2,8 % für gehäufte SVES (p = 0,001) und 17,0 % vs. 4,9 % für prolongierte SV-Salven (p = 0,003). Multivariate Analysen mit verschiedenen klinischen Vorhofflimmer-Prädiktoren bestätigten die unabhängige prädiktive Wertigkeit beider Marker. Schlussfolgerungen: 1.) Bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie führt die Prolongation des Langzeit-EKG-Intervalls zu einer signifikant höheren Detektionsrate von paroxysmalem Vorhofflimmern. Der frühzeitige Beginn erscheint weniger relevant. 2.) Die Detektionsrate paroxysmalen Vorhofflimmerns nimmt mit dem Alter zu, daher ist das prolongierte Langzeit-EKG bei älteren Patienten am effektivsten. 3.) Gehäufte SVES und prolongierte SV-Salven sind valide Prädiktoren für das Vorliegen eines paroxysmalen Vorhofflimmerns bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie.

Hintergründe und Ziele: Vorhofflimmern (VHF) ist ein häufiger Auslöser zerebraler Ischämien. Asymptomatisches paroxysmales Vorhofflimmern wird durch die Standard-Diagnostik häufig übersehen. Die Detektion des Vorhofflimmerns führt zu einer Änderung der sekundärprophylaktischen Therapie. Diese Dissertationsarbeit basiert auf drei Originalpublikationen zur Verbesserung der Detektion und Prädiktion von paroxysmalem Vorhofflimmern bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie. In „Enhanced Detection of Paroxysmal Atrial Fibrillation by Early and Prolonged Continuous Holter Monitoring in Patients with Cerebral Ischemia Presenting in Sinus Rhythm” ermittelten wir die diagnostische Wertigkeit eines frühzeitig applizierten 7-Tage-Langzeit-EKGs. In “Age-dependent yield of screening for undetected atrial fibrillation in stroke patients: the Find-AF study” untersuchten wir die Altersverteilung des paroxysmalen Vorhofflimmerns um herauszufinden, welche Altersgruppe vornehmlich von dem eingesetzten Monitoring-Verfahren profitiert. In “Excessive Supraventricular Ectopic Activity Is Indicative of Paroxysmal Atrial Fibrillation in Patients with Cerebral Ischemia“ evaluierten wir die prädiktive Wertigkeit von gehäuften supraventrikulären Extrasystolen (SVES) und prolongierten supraventrikulären (SV-) Salven. Methoden: In die prospektive monozentrische Observationsstudie „Find-AF“ (ISRCTN 46104198) wurden Patienten mit akuter zerebraler Ischämie eingeschlossen. Diejenigen ohne Vorhofflimmern bei Aufnahme erhielten ein frühzeitiges, prolongiertes Langzeit-EKG. Um die Altersverteilung des paroxysmalen Vorhofflimmerns zu untersuchen, wurde die Detektionsrate in 5-Jahres-Gruppen von 60 bis 85 Jahren ermittelt. Die Marker einer exzessiven supraventrikulären ektopen Aktivität wurden in einem 24-Stunden-Langzeit-EKG-Intervall ohne Vorhofflimmern bestimmt. Als Cut-Off-Wert wurde der Median gewählt. Ergebnisse: 281 Patienten wurden eingeschlossen. 44 (15,7 %) hatten bei Aufnahme Vorhofflimmern. Die verbliebenen Patienten erhielten ein frühzeitiges (Median 5,5 Stunden nach Aufnahme) und prolongiertes (Median 6,7 Tage Laufzeit) Langzeit-EKG. Bei 28 (12,5 %) von 224 Patienten wurde erstmals ein paroxysmales VHF diagnostiziert, signifikant mehr als in jedem 48-Stunden-Intervall (6,4%, p = 0,023) oder 24-Stunden-Intervall (4,8 %, p = 0,015). Zwischen den einzelnen sieben 24-Stunden-Intervallen gab es hinsichtlich der Detektionsrate keine signifikanten Unterschiede. Die Detektionsrate stieg mit dem Alter an (p = 0,004), während die number needed to screen um einen Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern zu identifizieren von 18 (< 60 Jahre) auf 3 (≥ 85 Jahre) abnahm. Patienten mit gehäuften SVES (> 4/Stunde) und solche mit prolongierten SV-Salven (> 5 Schläge) hatten signifikant häufiger paroxysmales VHF: 19,6 % vs. 2,8 % für gehäufte SVES (p = 0,001) und 17,0 % vs. 4,9 % für prolongierte SV-Salven (p = 0,003). Multivariate Analysen mit verschiedenen klinischen Vorhofflimmer-Prädiktoren bestätigten die unabhängige prädiktive Wertigkeit beider Marker. Schlussfolgerungen: 1.) Bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie führt die Prolongation des Langzeit-EKG-Intervalls zu einer signifikant höheren Detektionsrate von paroxysmalem Vorhofflimmern. Der frühzeitige Beginn erscheint weniger relevant. 2.) Die Detektionsrate paroxysmalen Vorhofflimmerns nimmt mit dem Alter zu, daher ist das prolongierte Langzeit-EKG bei älteren Patienten am effektivsten. 3.) Gehäufte SVES und prolongierte SV-Salven sind valide Prädiktoren für das Vorliegen eines paroxysmalen Vorhofflimmerns bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie.

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