Central resistance to the actions of insulin and leptin is strongly associated with obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM). These anorexigenic hormones modulate one another’s actions at the neuronal level. To investigate the cellular events underlying the effect of insulin resistance on leptin modulation of hypothalamic neurons, a neuronal cell model was established. The rHypoE-19 cell line expresses the insulin and leptin receptors alongside a complement of signaling molecules rendering it an appropriate model to study the molecular events underlying leptin and insulin crosstalk. Hyperinsulinemia was used to induce insulin resistance and leptin regulation of the rHypoE-19 neurons was analyzed prior to and following the induction of insulin resistance. It was found that the attenuation of insulin signal transduction affects leptin signaling and transcriptional modulation of the rHypoE-19 neurons. These studies will ultimately lend itself to an improved understanding of the complex cellular events that accompany neuronal hormone resistance.

Central resistance to the actions of insulin and leptin is strongly associated with obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM). These anorexigenic hormones modulate one another’s actions at the neuronal level. To investigate the cellular events underlying the effect of insulin resistance on leptin modulation of hypothalamic neurons, a neuronal cell model was established. The rHypoE-19 cell line expresses the insulin and leptin receptors alongside a complement of signaling molecules rendering it an appropriate model to study the molecular events underlying leptin and insulin crosstalk. Hyperinsulinemia was used to induce insulin resistance and leptin regulation of the rHypoE-19 neurons was analyzed prior to and following the induction of insulin resistance. It was found that the attenuation of insulin signal transduction affects leptin signaling and transcriptional modulation of the rHypoE-19 neurons. These studies will ultimately lend itself to an improved understanding of the complex cellular events that accompany neuronal hormone resistance.

Techn. Universiẗat, Diss., 2006--Darmstadt.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 80-91).

Thesis (doctoral)--Uppsala University, 1983. / Includes bibliographical references (p. 37-48).

Submitted by Aelson Maciera (aelsoncm@terra.com.br) on 2017-09-12T20:27:05Z No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-09-21T12:33:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-09-21T12:33:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-21T12:39:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) Previous issue date: 2017-03-23 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Arterial hypertension (AH) is a multifactorial disease, characterized by increased levels of arterial pressure (AP) that causes an increased risk of coronary disease, stroke and congestive heart failure. Several studies have addressed the possible causes and mechanisms of hypertension in the attempt to seek new treatments for this disease. Studies have already showed the participation of oxidative stress, caused by increased production of reactive oxygen species (ROS) in the development and maintenance of hypertension. ROS like hydrogen peroxide (H2O2) are produced endogenously and may participate in intra- and extracellular signaling, including mediation of angiotensin II (ANG II) responses. Intracerebroventricular injection of H2O2 or the increase of endogenous H2O2 using the catalase inhibitor ATZ reduced the pressor responses to central ANG II in normotensive and hypertensive rats. In the present study, we investigated the effects of acute or chronic subcutaneous (sc) administration of ATZ on mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) in normotensives, spontaneously hypertensive rats (SHR) and 2-kidney, 1clip hypertensive rats (2K1C). We also studied the possible changes of autonomic modulation of systolic arterial pressure (SAP) and the pulse interval (PI), the renal sympathetic nerve activity, the baroreflex, the genic expression of inflammatory cytokines, components of the renin-angiotensin system (RAS), NADPH oxidase isoforms and microglia activity (CD11) in the hypothalamus in rats treated with sc ATZ. In addition, it was also tested the pressor response to noradrenaline or ANG II injected intravenously (iv), the hypotensive response to the ganglionic blockade with hexamethonium, food and water intake and urinary excretion in normotensive and hypertensive rats treated with sc administration of ATZ. Male normotensive Holtzman, 2K1C hypertensive Holtzman rats and SHR were used. MAP and HR were recorded in conscious, unrestrained rats, except in rats used to record sympathetic activity. The sc injection of ATZ (300 mg/kg of body weight) acutely reduced MAP in SHR (192 ± 4 mmHg pre-injection of ATZ vs. 173 ± 6 mmHg after ATZ) and in 2K1C rats (170 ± 8 mmHg pre-injection of ATZ, vs. 158 ± 13 mmHg after ATZ) for at least 4 h and also slightly reduced HR. Chronic daily treatment with ATZ (600 mg/kg of body weight/day) sc for 9 days also reduced MAP in SHR (ATZ: 172 ± 8 mmHg, vs. saline: 198 ± 2 mmHg) and in 2K1C rats (ATZ: 137 ± 12 mmHg, vs. saline: 181 ± 9 mmHg) without altering HR, the impairment of baroreflex present in hypertensive rats, food and water intake and urinary excretion. The treatment with ATZ sc chronically reduced sympathetic modulation of SAP in SHR (ATZ: 2.6 ± 1.2 mmHg2, vs. saline: 6.3 ± 3.4 mmHg2) and in 2K1C rats (ATZ: 3.2 ± 0.4 mmHg2, vs. saline: 7.6 ± 1.5 mmHg2) and PI, enhanced the parasympathetic modulation of PI in SHR (ATZ: 90.5 ± 4.5 un, vs. saline: 76.5 ± 7.8 un) and 2K1C rats (ATZ: 85.3 ± 2.9 un vs. saline: 68.6 ± 3 un) and improved the sympatho-vagal balance in SHR (ATZ: 0.11 ± 0.05, vs. saline: 0.35 ± 0.17) and in 2K1C rats (ATZ: 0.19 ± 0.05, vs. saline: 0.52 ± 0.09). Chronic treatment with ATZ sc for 9 days in 2K1C hypertensive rats also reduced the mRNA expression of interleukin-6 (IL-6) (ATZ: 0.80 ± 0.06, vs. saline: 2.32 ± 0.36 fold change), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and AT1 receptor (AT1r) (ATZ: 0.74 ± 0, 04, vs. saline: 1.19 ± 0.22 fold change) in the hypothalamus. ATZ chronically in SHR also decreased mRNA expression of IL-6 (ATZ: 1.17 ± 0.07, vs. saline: 1.53 ± 0.11 fold change), AT1r (ATZ: 0.81 ± 0.03, vs. saline: 1.0 ± 0.04 fold change), NADPH oxidase isoform NOX2 (ATZ: 0.85 ± 0.06, vs. saline: 1.52 ± 0.27 fold change) and the microglia activation indicator gene (CD11) (ATZ: 1.47 ± 0.06, vs. saline: 1.79 ± 0.08 fold change) in the hypothalamus. The injection of ATZ (300 mg/kg of body weight) sc in 2K1C hypertensive rats acutely reduced renal sympathetic nerve activity (-51.5 ± 10%) and the hypotensive response to iv injection of the ganglionic blocker hexamethonium (ATZ: -58 ± 5 mmHg; vs. saline: -106 ± 7 mmHg), without changing the pressor responses to noradrenaline or ANG II iv, in rats treated with sc ATZ. Therefore, the present results suggest that increasing the availability of endogenous H2O2 by the acute or chronic administration of ATZ sc produces anti-hypertensive effects due to decreases in sympathetic nerve activity that are associated with a decrease in neuroinflammation, AT1 receptor and NADPH oxidase mRNA and activation the microglia in the hypothalamus. These effects might result from an impairment of the central action of ANG II as demonstrated in a previous study (LAUAR et al., 2010). / A hipertensão arterial (HA) é uma doença multifatorial, caracterizada pelo aumento dos níveis de pressão arterial (PA) que ocasiona um aumento de risco de doenças coronarianas, derrame cerebral e insuficiência cardíaca. Vários estudos visam compreender as possíveis causas e mecanismos da hipertensão na tentativa de se buscar novos tratamentos para esta doença. Estudos já demonstraram a participação do estresse oxidativo, causado pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) no desenvolvimento e a manutenção da hipertensão. As EROs como peróxido de hidrogênio (H2O2) são produzidas endogenamente e podem participar da sinalização intra e intercelular, incluindo a mediação das respostas à angiotensina II (ANG II). Injeções intracerebroventriculares de H2O2 ou o aumento de H2O2 endógeno utilizando o inibidor da catalase, o ATZ, reduziram a resposta pressora produzida pela injeção central de ANG II em ratos normotensos e hipertensos. No presente estudo, investigamos os efeitos da administração subcutânea (sc) aguda ou crônica do ATZ na pressão arterial média (PAM) e na frequência cardíaca (FC) de ratos normotensos, ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e com hipertensão do tipo 2 rins, 1 clipe (2R1C). Estudamos também a modulação autonômica da pressão arterial sistólica (PAS) e do intervalo de pulso (IP), da atividade nervosa simpática renal (ANSr), o barorreflexo, a expressão gênica de citocinas inflamatórias, de componentes do sistema renina-angiotensina (SRA), das isoformas da NADPH oxidase e da ativação da micróglia (CD11) no hipotálamo em ratos normotensos e/ou hipertensos tratados com ATZ sc. Adicionalmente foram testados a resposta pressora da noradrenalina ou ANG II injetadas intravenosamente (iv), a resposta hipotensiva causada pelo bloqueio ganglionar com hexametônio, a ingestão de água e alimento e excreção urinária em ratos normotensos e hipertensos tratados com ATZ sc. Foram utilizados ratos Holtzman normotensos, ratos Holtzman com hipertensão 2R1C e SHR. A PAM e FC foram registradas em ratos conscientes e com livre movimentação, exceto ratos que foram usados para registro de atividade simpática. A injeção sc de ATZ (300 mg/kg de peso corporal) agudamente reduziu por pelo menos 4 horas a PAM em SHR (192 ± 4 mmHg pré-injeção de ATZ, vs. 173 ± 6 mmHg após ATZ) e em ratos com hipertensão 2R1C (170 ± 8 mmHg pré-injeção de ATZ, vs. 158 ± 13 mmHg após ATZ) por pelo menos 4 horas e também reduziu a FC. O tratamento crônico com ATZ (600 mg/kg de peso corporal/dia) sc por 9 dias também reduziu a PAM em ratos SHR (ATZ: 172 ± 8 mmHg, vs. salina: 198 ± 2 mmHg) e em ratos 2R1C (ATZ: 137 ± 12 mmHg, vs. salina: 181 ± 9 mmHg), sem alterar a FC, o comprometimento do barorreflexo presente em animais hipertensos, a ingestão de água e alimento e a excreção urinária. O tratamento com ATZ sc cronicamente reduziu a modulação simpática da PAS em ratos SHR (ATZ: 2,6 ± 1,2 mmHg2, vs. salina: 6,3 ± 3,4 mmHg2) e em ratos 2R1C (ATZ: 3,2 ± 0,4 mmHg2, vs. salina: 7,6 ± 1,5 mmHg2) e do IP, aumentou a modulação parassimpática do IP em ratos SHR (ATZ: 90,5 ± 4,5 un, vs. salina: 76,5 ± 7,8 un) e em ratos 2R1C (ATZ:85,3 ± 2,9 un vs. salina: 68,6 ± 3 un) e melhorou o balanço simpato-vagal em ratos SHR (ATZ: 0,11 ± 0,05, vs. salina: 0,35 ± 0,17) e em ratos 2R1C (ATZ: 0,19 ± 0,05, vs. salina: 0,52 ± 0,09). O tratamento crônico com ATZ sc por 9 dias em ratos com hipertensão 2R1C também reduziu a expressão de RNAm para interleucina 6 (IL-6) (ATZ: 0,80 ± 0,06 número de vezes, vs. salina: 2,32 ± 0,36 número de vezes), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e do receptor AT1 (AT1r) (ATZ: 0,74 ± 0,04 número de vezes, vs. salina: 1,19 ± 0,22 número de vezes) no hipotálamo. ATZ cronicamente em ratos SHR também reduziu a expressão de RNAm da IL-6 (ATZ: 1,17 ± 0,07 número de vezes, vs. salina: 1,53 ± 0,11 número de vezes), AT1r (ATZ: 0,81 ± 0,03 número de vezes, vs. salina: 1,0 ± 0,04 número de vezes), da isoforma NOX2 da NADPH oxidase (ATZ: 0,85 ± 0,06 número de vezes, vs. salina: 1,52 ± 0,27 número de vezes) e da ativação da micróglia (CD11) (ATZ: 1,47 ± 0,06 número de vezes, vs. salina: 1,79 ± 0,08 número de vezes) no hipotálamo. A injeção de ATZ (300 mg/kg de peso corporal) sc em ratos com hipertensão 2R1C reduziu agudamente a atividade nervosa simpática renal (-51,5 ± 10%) e a resposta hipotensiva produzida pela injeção iv do bloqueador ganglionar hexametônio (ATZ: Δ -58 ± 5 mmHg, vs. salina: Δ -106 ± 7 mmHg), sem alterar a resposta pressora da noradrenalina ou ANG II iv, o que sugere que os efeitos anti-hipertensivos do ATZ seriam mais provavelmente causados pela redução da atividade simpática por uma ação central desta droga e não por uma ação vascular direta do ATZ. Portanto, os presentes resultados sugerem que o aumento da disponibilidade de H2O2 endógeno pela administração aguda ou crônica de ATZ sc produz efeitos anti-hipertensivos que são devidos a uma diminuição da atividade nervosa simpática que está associada com a diminuição da neuroinflamação, de receptores AT1, RNAm para NADPH oxidase e da ativação da micróglia no hipotálamo. Estes efeitos podem ser resultados de um bloqueio ou comprometimento das ações centrais da ANG II como demonstrado em estudo anterior (LAUAR et al., 2010). / FAPESP: 2013/05189-4

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Um dos principais mecanismos de regulação da síntese protéica é a fosforilacão do fator de iniciação eIF2α. O aumento de fosforilação de eIF2α leva ao bloqueio do início de tradução geral da célula e tradução de genes específicos a exemplo do ATF4 (fator de ativação transcricional 4). Há 4 cinases específicas que fosforilam eIF2α, cada uma ativada sob condições distintas de estresse. A cinase GCN2, por exemplo, está presente em abundância no encéfalo, e faz parte do controle alimentar, memória e aprendizado de mamíferos. A proteína IMPACT, preferencialmente expressa no encéfalo, atua como uma inibidora da ativação de GCN2. Nesse contexto, torna-se relevante uma análise sistemática da distribuição de IMPACT no encéfalo e do possível envolvimento dessa proteína em condições fisiológicas e/ou patológicas. Um conjunto de resultados foi observado: (i) A proteína IMPACT é preferencialmente expressa em núcleos encefálicos associados ao ritmo circadiano, como também núcleos importantes na geração de ritmos, como o theta hipocampal; ii) A elevada intensidade e densidade de IMPACT no hipotálamo e hipocampo pode condizer com o envolvimento de IMPACT em mecanismos que envolvam homeostase corporal (função hipotalâmica) e memória (função hipocampal). (iii) Em tecido adulto, poucos grupos neuronais mostraram divergências na expressão de IMPACT entre roedores e primata; (iv) Há evidências de expressão diferencial (em uma mesma espécie) de IMPACT em grupos neuronais específicos (GABAérgicos); (v) Neurônios IMPACT-positivos são resistentes a vários tipos de estresse (leves, intensos, agudos ou crônicos, a exemplo de baixas temperaturas e indução de status epilepticus no modelo de epilepsia por pilocarpina); (vi) A proteína IMPACT é constitutiva, mostrou-se insensível a perturbações in vivo; (vii) IMPACT é detectada a partir do estágio embrionário E16. De acordo com os dados aqui dispostos sobre a expressão de IMPACT em neurônios e a evidência de sua expressão áreas encefálicas e em diversas condições, nós podemos especular sobre sua possível relevância na neurofisiologia. Assim, juntos esses dados sugerem que neurônios IMPACT-positivos tem função importante no encéfalo de mamíferos e podem estar envolvidos na geração e controle de ritmos encefálicos e na homeostase. / The control of protein synthesis plays a major role in several physiological conditions, homeostatic mechanisms and several phenomenon of neuronal plasticity. One of the most important mechanisms in regulation of protein synthesis is the phosphorylation of the initiation factor 2 (eIF2α). Increase in the eIF2α phosphorylation blocks general translation and enhance translation of specific genes such ATF4 (activating transcription factor 4) for example. In response to specific stress stimuli four specific kinases can phosphorylate eIF2α. The GCN2 kinase, for instance, is abundant in the brain, and is involved in feeding behavior control, learning and memory of mammalians. The IMPACT protein, preferentially expressed in the brain, acts as an inhibitor of the activation of GCN2. Therefore, a systematic analysis of the distribution of IMPACT in the brain and its possible involvement in physiological and/or pathological conditions are relevant. The following results were observed: (i) The IMPACT protein is preferentially expressed in brain nuclei involved in circadian rhythms, as well as in important nuclei involved in rhythm generation, such as the hippocampal theta rhythm; (ii) The high density and intensity of IMPACT labeling in the hypothalamus and hippocampus may reflect its involvement in homeostatic mechanisms (hypothalamic function) and memory (hippocampal function). (iii) In adult tissue, only a few neuronal groups showed divergence in IMPACT expression between rodents and primate; (iv) Within a single species there was differential expression of IMPACT in specific neuronal groups (e.g. GABAergic neurons); (v) IMPACT-positive neurons were resistant to several types of stress (weak, strong, acute or chronic), such as low temperature and status epilepticus induced by pilocarpine in a model of epilepsy; (vi) IMPACT is a constitutive protein, insensitive to perturbations in vivo; (vii) The detection of IMPACT starts at E16 embryonic stage. According to these results on the neurons expressing IMPACT and the evidence of its presence in some brain areas, we speculate on its possible relevance in neurophysiology. Thus, these data taken together suggest that IMPACT-positive neurons have important functions in the mammalian brains and may be involved in generation and control of brain rhythms and physiological homeostasis in general. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O estado nutricional perinatal tem influência persistente sobre o desenvolvimento neural e a função cognitiva. Em humanos e outros animais, a malnutrição protéica durante o período perinatal acarreta alterações permanentes, incluindo a síndrome metabólica na idade adulta. A alimentação é modulada principalmente por fatores neuronais e hormonais que chegam ao hipotálamo. As reservas de glicogênio hipotalâmicos são uma fonte de glicose em altas demandas energéticas, como durante o desenvolvimento dos circuitos neurais. Como alguns circuitos hipotalâmicos estão sendo formados durante o período de lactação, focamos o estudo nos efeitos da desnutrição protéica, durante os primeiros 10 dias de lactação, sobre as reservas de glicogênio em núcleos hipotalâmicos envolvidos no controle do metabolismo energético. Ratas grávidas foram aleatoriamente separadas individualmente em gaiolas e alimentadas ad libitum com uma dieta normoproteíca (22% proteína). Após o parto, cada mãe ficava com 6 filhotes machos. Durante os 10 primeiros o grupo experimental recebia uma dieta isenta de proteína (D) e o grupo controle uma dieta normoproteíca (C). Em P10 a marcação para as reservas de glicogênio era muito intensa nos animais C no núcleo arqueado (ARC) e eminência média (EM). Em P20 no animais C, as reservas eram menores em comparação com P10. Os animais D apresentaram uma marcação menor do que os controles. Após P45 foi difícil determinar diferença entre os grupos porque o as reservas estavam diminuídas. Nós também mostramos que os tanicitos eram as células que apresentavam reservas de glicogênio. Nossos dados reforçam que o estado nutricional materno durante a lactação é crítico para a maturação cerebral, pois a malnutrição materna resulta em menor marcação nas reservas de glicogênio no hipotálamo, o que pode ser crítico para o estabelecimento da circuitaria neural. / Perinatal nutrition has persistent influences on neural development and cognition. In humans and other animals protein malnutrition during the perinatal period causes permanent changes, inducing to adulthood metabolic syndrome. Feeding is mainly modulated by neural and hormonal inputs to the hypothalamus. Hypothalamic glycogen stores are a source of glucose in high energetic demands, as during development of neural circuits. As some hypothalamic circuits are formed during lactation, we attempt to study the effects of malnutrition, during the first 10 days of lactation, on glycogen stores in hypothalamic nuclei involved in the control of energy metabolism. Female pregnant rats were fed ad libitum with a normorprotein diet (22% protein). After delivery each dam was kept with 6 male pups. During the first 10 days of lactation dams from experimental group received a protein free diet and the control group a normoprotein diet. By P10 glycogen stores were very high in the arcuate nucleus and median eminence of control group. Glycogen stores decreased during development. In P20 control animals, glycogen stores were lower when compared to P10 control animals. Animals submitted to malnutrition presented a staining even lower than control ones. After P45 it was difficult to determine differences between control and diet groups because glycogen stores were reduced. We also showed that tanycytes were the cells presenting glycogen stores. Our data reinforce that maternal nutritional state during lactation may be critical for neurodevelopment since it resulted in a low hypothalamic glycogen store, which may be critical for establishment of neuronal circuitry.

Nutrient sensing neurons are unique in coupling changes in the concentration of nutrients to changes in neuronal activity. These neurons typically exist in regions of the brain where the blood brain barrier is fenestrated, such as the arcuate nucleus of the hypothalamus. Glucose and leucine are nutrients known to be sensed by neurons in this brain region, but the mechanisms by which they are sensed, and cells that sense them require further study. Using calcium imaging of adult neuron cultures from the mouse mediobasal hypothalamus, I demonstrated that leucine bidirectionally regulates neuronal activity in a neurochemically heterogeneous population of neurons, including AgRP/NPY and POMC neurons. Using pharmacological tools, I demonstrated, unexpectedly, that this acute sensing is independent of mTOR and leucine metabolism, known pathways involved in leucine sensing in vivo. Leucine sensing is LAT1 independent. The response principally relies on calcium entry into the cell across the plasma membrane, but IP3 sensitive calcium stores play a role in neurons inhibited by leucine. Using phosphoTRAP and single cell RNA sequencing, I aimed to identify a molecular marker for leucine sensing cells to allow their manipulation in vivo. PhosphoTRAP, and subsequent pharmacological studies identified a T Type calcium channel may be a marker for leucine sensing cells. AgRP neurons are essential for feeding, and also play roles in controlling glucose homeostasis. Using chemogenetics to selectively activate these neurons, I demonstrated, in contrast to a similar, recently published study, that blood glucose concentrations did not rise upon activation of these neurons. A subpopulation of AgRP neurons express glucokinase, and some AgRP neurons are glucose inhibited, but the role of glucokinase in these neurons has not been characterised. Our lab generated an AgRP neuron specific glucokinase knock out mouse line. Preliminary results suggest 18 – 25 week old female AgRP glucokinase knock out mice may have altered glucose tolerance, but conclusions can only be drawn once further mice have been phenotyped, and the success of the glucokinase knock out from AgRP neurons has been confirmed.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / No presente estudo, foram investigados o mecanismo central e a termogênese pelo tecido adiposo marrom (BAT) envolvidos com a perda de massa corporal (MC) observada com a administração de liraglutida (análoga do hormônio GLP1). Camundongos machos C57BL/6, foram alimentados com dieta padrão e tratados com veículo (SC) ou com liraglutida (SC/Lir) ou com dieta hiperlipídica e tratados com veículo (HF) ou com liraglutida (HF/Lir) Nossos resultados demostram que a administração de liraglutida aumentou o neuropeptídeo anorexigênico pro-opiomelanocortina no hipotálamo e diminuiu a expressão do mRNA da proteína supressora da sinalização de citocinas-3. A administração de liraglutida melhorou os níveis plasmáticos de adiponectina e diminuiu tanto a intolerância à glicose, como a resistência à insulina. Além do mais, tanto o grupo SC como o grupo HF, consumiram a mesma quantidade de comida, já o grupo SC/Lir comeu 17,5 menos comida comparado com o grupo SC e, da mesma forma, o grupo HF/lir diminuiu o consumo alimentar em 22,5% comparado com o grupo HF. A massa corporal final foi 8,5% menor no grupo SC/Lir comparado com o grupo SC e 16% menor no grupo HF comparado com o grupo HF/Lir. Além do mais, a administração de liraglutida aumentou o consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbono, e diminuiu o quociente respiratório. A liraglutida aumentou ainda os níveis do receptor beta 3 adrenérgico, da proteína desacopladora mitocondrial-1, do TC10 e do transportador de glicose estimulado pela insulina (GLUT)-4 no BAT. Em conclusão, a administração de liraglutida em camundongos obesos induzidos por dieta ativou a via anorexigênica, diminuindo o consumo alimentar, atuando sinergicamente com o aumento do gasto energético.