Titre de l'écran-titre (visionné le 31 juillet 2023) / Le syndrome métabolique (SM) touche plus de 20 % de la population canadienne et est associé à une augmentation substantielle du risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Étant donné que les MCV sont la principale cause de mortalité et de morbidité dans le monde, les approches préventives dans les conditions à haut risque telles que le SM sont cruciales pour la santé de la population. Ces approches incluent la cessation tabagique, les saines habitudes alimentaires et la pratique d'activité physique régulière. Cependant, il a été suggéré que l'efficacité perçue des médicaments hypolipémiants peut conduire à diminuer l'importance de l'alimentation, ce qui pourrait limiter les changements alimentaires dans la prévention primaire des MCV. Ce mémoire présente donc les résultats d'une étude qui a évalué la relation entre la qualité de l'alimentation et l'utilisation des statines dans la prévention primaire des MCV chez les adultes québécois ayant un syndrome métabolique. Nos résultats suggèrent que la prise de statine est associée à une moins bonne qualité alimentaire, de par une consommation plus faible en légumes et en grains entiers chez les utilisateurs de statine comparativement aux non-utilisateurs. Cette différence était surtout observée chez les personnes plus âgées, celles dont le revenu annuel du ménage était plus faible et celles qui ont déclaré avoir une hypertension artérielle. Ces données suggèrent une adéquation sous-optimale entre les approches pharmacologiques et nutritionnelles dans la prise en charge de la dyslipidémie en prévention primaire des MCV au Québec. / Metabolic syndrome (MetS) affects more than 20% of the Canadian population and is associated with a substantial increase in the risk of developing cardiovascular disease (CVD). Given that CVD is the leading cause of mortality and morbidity worldwide, preventive approaches in high-risk conditions such as MetS are crucial to population health. However, it has been suggested that the perceived effectiveness of lipid-lowering medication may lead to a diminished importance of diet in the management of this high-risk condition. This thesis therefore presents the results of a study that evaluated the relationship between diet quality and statin use in the primary prevention of CVD in Quebec adults with MetS. Our results suggest that statin use is associated with poorer dietary quality, especially in relation to a lower consumption of vegetables and whole grains among statin users compared to nonusers. This difference was mainly associated to older individuals, those with lower annual household income and individuals with a diagnosis of hypertension. These data suggest a suboptimal adequacy between pharmacological and nutritional approaches in the management of dyslipidemia in the primary prevention of CVD in Quebec.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est fréquemment associée aux maladies cardiovasculaires (MCV). À cet effet, les MCV constituent l'une des trois principales causes de mortalité chez les patients MPOC. Or, outre le tabagisme, les mécanismes à l'origine de l'augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires dans cette population demeurent méconnus. L'objectif de cette thèse était d'étudier les facteurs de risque de la MCV, principalement le syndrome métabolique et l'hypertension artérielle, chez les patients MPOC. Dans un premier temps, nous avons démontré que la présence de ce syndrome était plus élevée chez les patients MPOC comparativement aux sujets témoins et qu'une grande proportion de patients MPOC présentaient une pression artérielle (PA) élevée. Parallèlement à ces résultats, nous avons observé que la PA mesurée à l'effort chez les patients MPOC était particulièrement élevée. Afin de confirmer ces observations cliniques, nous avons entrepris une étude visant à comparer l'augmentation de la PA à l'effort entre des patients MPOC et des sujets témoins. Les résultats de cette étude ont démontré que la PA chez les patients MPOC augmentait rapidement lors d'un effort de faible intensité comparativement aux sujets sans atteinte respiratoire. Ces résultats nous ont amené à élaborer deux autres études. La première était un essai clinique ayant pour objectif de comparer les effets de l'entraînement seul ou combiné à une médication antihypertensive (Irbesartan) sur la PA et la variabilité cardiaque (VC). Les données de cette étude ont démontré que l'entraînement de type aérobie ne permet pas de diminuer la PA ni d'améliorer la VC chez les patients MPOC. L'entraînement aérobie associé à la prise d'Irbesartan occasionnait toutefois une diminution significative de la PA sans par ailleurs améliorer la variabilité cardiaque de ces patients. La deuxième étude visait à déterminer si la mesure de la PA effectuée après cinq minutes de repos chez les patients MPOC correspondait avec la mesure de la PA obtenue à partir d'un monitoring de la PA (MAPA). Une période de cinq minutes de repos semblait suffisante pour mesurer adéquatement la PA de repos chez les patients MPOC.

L’objectif principal des études présentées dans cette thèse était d’étudier les effets physiologiques et mécanistiques d’une fraction de peptides de saumon (SPF) de faible poids moléculaire (molecular weight, MW) combinée ou non avec une huile riche en oméga-3 (fish oil, FO), dans un contexte d’obésité induite par une diète riche en gras et en sucre (high-fat and sucrose diet, HFS). Le modèle de souris utilisé en était un du syndrome métabolique (metabolic syndrome, MetS), la souris LDL-/-/ApoB100/100. Dans l’étude de 3 mois (JN, 2015), nous avons montré que les souris nourries avec le SPF ou à la combinaison (SPF+FO) étaient plus tolérantes au glucose. Elles présentaient également des améliorations de plusieurs conditions généralement associées avec le MetS, soit un meilleur profil lipidique, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux épidydimaire et une amélioration de la voie de signalisation de l’insuline hépatique. Ces effets étaient associés à une légère diminution du poids corporel, du poids du foie et de l’efficience alimentaire. Les effets observés in vivo du SPF ont ensuite été validés dans 3 lignées cellulaires. Deuxièmement, nous avons voulu valider les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose après 3 mois de diète. Puis, nous avons exploré les mécanismes derrière les effets bénéfiques du SPF et du FO en analysant le métabolome plasmatique des acylcarnitines (AC) et l’expression de gènes hépatiques. Les niveaux d’adiponectine ainsi que l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’homéostasie du glucose, des lipides, dans l’inflammation et dans la β-oxydation mitochondriale et peroxisomale étaient modulés par le SPF et le FO. Le profil en AC a démontré plusieurs changements causés par le SPF et le FO autant au niveau des AC à courte chaîne qu’à moyenne et longue chaîne. Troisièmement, nous avons une fois de plus validé les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose, mais sur une période de 6 mois. Nous nous sommes concentrés sur le profil métabolomique des acides aminés (AA) plasmatiques et avons tenté de comprendre les changements importants survenus après 6 mois de diète en faisant l’analyse par immunobavardage des protéines et enzymes régulant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (branched-chain amino acids, BCAA). L’utilisation du plasma obtenu au sacrifice à l’état de jeûne et post prandial de notre cohorte de souris nourries pendant 3 mois nous a permis d’évaluer l’association entre la signature métabolomique des AA et les effets physiologiques du SPF. Ces études démontrent le potentiel du SPF jumelé ou non avec le FO dans la prévention de complications reliées à l’obésité, comme l’intolérance au glucose, l’inflammation de bas degré et la dyslipidémie. / The main objective of this thesis was to evaluate the metabolic and mechanistic effects of a low-molecular-weight salmon peptide fraction (SPF) combined or not with omega-3-rich fish oil (FO) in the context of diet-induced obesity (DIO) in a murine model of the metabolic syndrome (MetS), the LDL-/-/ApoB100/100 mouse. In the first study, we have shown that mice fed the SPF alone or in combination with FO (SPF+FO) were more glucose tolerant and had marked improvements in their plasma lipid profile, adipose tissue inflammation and hepatic insulin signaling pathway. These effects were associated with a small reduction in body weight, liver weight and energy efficiency. These in vivo effects were then validated in 3 cell lines. Secondly, we validated once again the beneficial impact of SPF on glucose tolerance after 3 months of diet. We aimed to explore its mechanisms of action by doing an extensive assessment of the acylcarnitine (AC) plasma metabolome and the hepatic gene expression of the mice. We found that adiponectin levels and many hepatic genes involved in inflammation, in glucose and lipid homeostasis and in mitochondrial and peroxisomal β-oxidation were altered with SPF and FO. The AC profile was modified upon dietary treatment with FO and SPF, with significant changes in short-, medium- and long-chain AC. Thirdly, we validated the beneficial effects of SPF on glucose tolerance over a 6- month period, and decided to concentrate on the metabolomic profile of plasma amino acids (AA). We aimed to understand the important alterations that occured after 6-months on diet in the SPF-fed animals. Then we also looked at changes in the proteins and enzymes regulating branched-chain amino acids (BCAA) catabolism in liver, skeletal muscle and epidydimal adipose tissue by Western blotting. The metabolomic analyses of plasma obtained after 3 months of diet in our other cohort of mice gave us the opportunity to evaluate the association between the AA signature and the physiological effects of SPF. These studies show the potential of SPF combined or not with FO as a nutraceutical for the prevention of obesity-related complications, such as glucose intolerance, low-grade inflammation and dyslipidemia.

L'obésité, en opposition avec la pratique régulière d'activité physique et une bonne condition physique, prédispose au syndrome métabolique ainsi qu'à des perturbations de la fonction et du métabolisme musculaire. Puisque peu d'études ont analysé la condition physique (VO₂max) et ses liens avec la santé chez des gens sédentaires, ce mémoire décrira les déterminants d'une meilleure VO₂max ainsi que les conséquences métaboliques associées. Nos résultats démontrent que le potentiel oxydatif du muscle squelettique ainsi que le faible niveau d'obésité abdominale sont de bons prédicteurs d'une meilleure capacité à l'effort. Également, une VO₂max plus élevée est reliée à un meilleur profil métabolique. Par contre, cette relation est largement déterminée par le niveau d'obésité des sujets. Bien qu'une bonne condition physique soit un élément important à considérer dans l'évaluation de la santé des individus, il faut se méfier des impacts de l'obésité. Ainsi, la pratique régulière d'activité physique est à considérer puisqu'elle entraîne des effets bénéfiques sur la santé.

Le présent projet de recherche a été réalisé dans le but d'évaluer la contribution du tissu adipeux viscéral dans la relation entre la condition cardiorespiratoire (CCR) et certains paramètres du syndrome métabolique Les travaux réalisés ont permis d'évaluer la relation entre la condition cardiorespiratoire, le tissu adipeux viscéral et le profil de risque cardiométabolique dans un groupe de femme d'âge moyen. Il a été démontré que les femmes caractérisées par une faible CCR avaient significativement plus de tissu adipeux viscéral que celles caractérisées par une CCR élevée ainsi qu'un profil métabolique plus détérioré. Toutefois, après appariement sur la base de l'accumulation de tissu adipeux viscéral, plus aucune différence significative n'était observée au sein des femmes caractérisées par une CCR faible ou élevée. En somme, ces travaux suggèrent que l'accumulation de tissu adipeux viscéral pourrait être un élément central expliquant les liens entre la capacité cardiorespiratoire et les éléments du syndrome métabolique.

Le diabète de type-2 et le syndrome métabolique sont associés à une augmentation du stress oxydant et du risque cardiovasculaire. L'hyperactivation plaquettaire et les dyslipoprotéinémies sont deux causes majeures de l'athérothrombose. Nous avons montré que des lipoprotéines de basse densité (LDL) issues du plasma de diabétiques de type-2 activent les plaquettes sanguines. L'objectif principal de notre étude a été d'établir le profil en lipides et peroxydes lipidiques de LDL provenant de volontaires ayant un syndrome métabolique (SM), un diabète de type-1 (DT-1) ou de type-2 (DT-2), comparativement à celui de volontaires sains (V). Un autre objectif a été de déterminer leur impact sur l'activation plaquettaire. Seules les LDL des groupes SM et DT-2 ont des anomalies lipidiques telles que : augmentation des triacylglycérols, diminution des esters de cholestérol et de l'acide linoléique. Les LDL des groupes SM, DT-1 et DT-2 présentent un stress oxydant, démontré par l'augmentation des produits de peroxydation lipidique comme les acides gras hydroxylés et le dialdéhyde malonique, ainsi que par la diminution des plasmalogènes (sous-classe de phospholipides à éthanolamine). Comparativement aux plaquettes incubées avec les LDL de V, les plaquettes incubées avec les LDL des autres groupes sont activées comme le montre une exacerbation de la cascade de l'acide arachidonique (p38 MAPK, phospholipase A2 cytosolique, thromboxane A2). Ainsi, dans les états pré-diabétique et diabétique de type-2, les LDL subissent des modifications lipidiques et oxydatives, puis activent les plaquettes. Nos résultats suggèrent que les peroxydes lipidiques des LDL induisent l'hyperactivation plaquettaire.

Introduction : Peu d’études internationales ont examiné les différences entre les hommes et les femmes dans la prévalence du syndrome métabolique (SM). Objectifs : Comparer les prévalences du syndrome métabolique chez les femmes et les hommes et évaluer le rôle du genre dans les associations entre le SM et les troubles de mobilité (TM). Méthodes : Nous avons utilisé les données repères de l’étude internationale sur la mobilité des personnes âgées de 65-74 ans (n=1995), des villes de Kingston (Ontario), Saint-Hyacinthe (Québec), Tirana (Albanie), Manizales (Colombie), et Natal (Brésil). Parmi les participants, 1728 ont donné un échantillon de sang pour des analyses. Les ratios de prévalence (RP) du SM et des TM ont été dérivés par la régression de Poisson. Résultats : Les prévalences du SM étaient significativement plus élevées chez les femmes dans les villes non canadiennes, cette différence entre sexes n’était pas significative dans les villes canadiennes. Relativement aux femmes de Kingston, les prévalences du SM étaient plus élevées chez les femmes de Tirana (RP= 2,66; 95 % IC = 1,98-3,58) et de Natal (RP= 2,21; 95 % IC = 1,52-3,22) et non significatives chez celles de Manizales et de Saint-Hyacinthe. Chez les hommes, peu de différences significatives étaient observées. Le SM n’était pas associé à la mobilité dans les villes non canadiennes. Conclusion : Nos résultats suggèrent que le genre est un facteur de risque pour le SM. Des recherches sur les relations entre le SM, la mobilité et le genre devraient être entreprises. Mots-clés : Syndrome métabolique, troubles de la mobilité, genre, santé internationale / Background: Few international studies have examined differences in metabolic syndrome (MetS) between men and women. Objectives: To compare the prevalence of MetS in women and men and to assess the role of gender in the association between MetS and mobility disability. Methods: We used baseline data from the International Mobility in Aging Study of community samples aged 65-74 years (n = 1995) of the cities of Kingston (Ontario), Saint- Hyacinthe (Quebec), Tirana (Albania), Manizales (Colombia), Natal (Brazil). Of these, 1,728 people donated a blood sample. Prevalence ratios of MetS and mobility disability were estimated by Poisson regression. Results: In non-Canadian cities the prevalence of MetS was significantly higher in women while in Canadian cities there was no significant sex difference. Among women, comparing with Kingston, MetS prevalence was significantly higher for women in Tirana (PR= 2.66; 95%CI = 1.98 to 3.58) and Natal (PR=2.21; 95%CI =1.52 - 3.22), but no significant differences were observed for women in Manizales and Saint-Hyacinthe. Among men, few significant differences were observed across cities. In non-Canadian sites, MetS was not associated with mobility disability. Conclusion Our results suggest that gender is a risk factor for MetS. Research on the relationship of MetS, mobility and gender need to be initiated. Keywords: Metabolic syndrome, mobility disability, gender, international health.

De nombreuses études indiquent que la prématurité, qui représente 8 % des naissances, estassociée à des indices précoces de dysfonction vasculaire, d’élévation de la pression sanguineet de survenue de diabète de type 2. Les enfants nés prématurément sont plus sujets auxblessures oxydatives de par l’immaturité de leurs défenses antioxydantes et de leur expositionà des situations pro-oxydantes (exposition à l’air ambiant, à un supplément d’oxygène, ou àune exposition aux infections). Cependant, les conséquences à long terme des blessuresoxydatives induites par une exposition à l’oxygène en période périnatale restent méconnues.Le but de ce doctorat a été de mettre en évidence certains mécanismes pouvant relier lesdommages de la prématurité induits par l’oxygène, et le risque à long terme de développer desmaladies cardiovasculaires et métaboliques dans le concept global d’une programmationdéveloppementale de l’hypertension et des pathologies reliées au syndrome métabolique. Des ratons Sprague-Dawley (SD) ont été exposés à 80 % O2 (O2) vs air ambiant (AA) du 3èmeau 10ème jour de vie. Concernant les paramètres cardiovasculaires, nous avons mesuré aucours de la croissance, la pression sanguine à la queue (de la 4ème semaine à la 15ème semaine)et à l’âge adulte : la réactivité vasculaire à l’angiotensine II (AngII) et au carbachol (ex vivo,carotides) avec ou sans le tempol; la production d’oxyde nitrique (NO) en présence ou non Larginineet de L-sépiaptérine (aorte, immunohistochimie) ainsi que l’expression de la nitricoxyde synthase endothéliale (eNOS) (aorte, immunohistochimie et western blot); le stressoxydant vasculaire (aorte, chemiluminescence) par la mesure de la production d’anionssuperoxide en présence ou non des inhibiteurs de la nicotinamide-adenine-dinucleotide-phosphate (NADPH oxydase) et de la nitric oxyde synthase endotheliale (eNOS), l’apocynine,et N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) respectivement, ainsi que le stress oxydantcirculant par la mesure des niveaux plasmatiques de malondialdéhyde (MDA, HPLC); ladensité microvasculaire a été évaluée au niveau du muscle tibial antérieur,immunohistochimie); la vitesse d’onde pulsée (VOP) (entre la valve aortique et juste avant labifurcation ilio-fémorale) a été mesurée par ultrason; le nombre de néphrons a été compté pardigestion acide. L’ontogenèse de la plupart de ces mécanismes a été regardée à l’âge de 4semaines.Concernant les paramètres métaboliques, le poids a été mesuré au cours de la croissance. Àl’âge adulte, la composition corporelle et la tolérance au glucose ont été évaluées. À l’âge de 4 semaines, aucune différence n’a été observée dans la pression sanguine, laréactivité vasculaire et le stress oxydant, mais chez les rats O2 vs AA, la densitémicrovasculaire est moindre, et des changements histologiques suggèrent la présence d’unerigidité artérielle augmentée.À l’âge adulte chez les rats O2 vs AA (n = 6-8 /groupe) : i) les pressions sanguines systoliqueset diastoliques sont augmentées; ii) la réactivité vasculaire à l’AngII est augmentée et celle aucarbachol est diminuée, le tempol prévient ces dysfonctions; iii) la production de NO est plusfaible au niveau basal et après stimulation par le carbachol, mais est restaurée après la préincubationavec L-arginine et L-sépiaptérine; iv) l’expression d’eNOS est diminuée parimmunohistochimie et augmentée par western blot; v) les niveaux d’anions superoxide, auniveau basal et en réponse à l’AngII, sont augmentés et sont induits par la NADPH oxydase etle non-couplage d’eNOS; vi) les niveaux plasmatiques de MDA sont augmentés; vii) Ladensité microvasculaire est moindre; viii) la VOP est augmentée; ix) le nombre de néphrons par rein est réduit; x) le poids est plus faible au cours de la croissance et un catch up estobservé à l’âge adulte; la composition corporelle n’est pas différente entre les groupes; xi) latolérance au glucose est diminuée. Ces résultats supportent l’hypothèse d’une programmation développementale des maladiescardiovasculaires et métaboliques à l’âge adulte à la suite d’un stress hyperoxique néonatal. / Many studies showed that prematurity, which represents 8 % of birth, is associated with earlyindices of vascular dysfunction, increased blood pressure and Type 2 diabetes. Prematuritybabies are more susceptible to oxidative injury, consequence of the immaturity of theirantioxidant defences, and exposure to pro-oxidant situations (oxygen supplementation,infection). However, the long-term consequences of oxidative injury induced by oxygenexposure in the neonatal period are unknown.The aim of these PhD studies was to unravel some mechanisms that might underlie thedamage induced by oxygen and the long-term risk of developing vascular and metabolicdiseases in the overall concept of developmental programming of hypertension and metabolicsyndrome-related diseases. Sprague-Dawley pups were kept with their mother in 80 % O2 (O2) or room air (RA) from day3 to 10 of life. Cardiovascular parameters, tail blood pressure was measured between 4 and15 weeks of life. In adulthood : vascular reactivity (ex vivo carotid rings) to angiotensine II(AngII) and carbachol with and without tempol was studied; studies of nitric oxide (NO)production with and without L-arginine and L-sépiaptérine (aorta, immunohistochemistry)and endothelial nitric oxide synthase expression (eNOS; aorta, immunohistochemistry,western blot) were performed; vascular oxidative stress (aorta, using chemiluminescence) bymeasuring superoxide anion production with and without inhibitors of nicotinamide-adeninedinucleotide-phosphate (NADPH oxydase) and nitric oxyde synthase endotheliale (eNOS),apocynin and N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) respectively, and circulating oxidative stress by measuring the plasma levels of malondialdéhyde (MDA, HPLC) wereevaluated; microvascular density was assessed on tibialis anterior muscle sections; pulse wavevelocity (PWV) was measured by ultrasound, between aortic valve and ilio-femoralbifurcation; nephrons were counted after hydrochloric acid digestion. The main observationswere also evaluated at 4 weeks of age. Metabolic parameters: body weight has beenmeasured during the growth. In adulthood, body composition, glucose tolerance wereevaluated. A 4 weeks of age, no difference was observed regarding blood pressure, vascular reactivity,and oxidative stress indices, but in rats O2 vs. RA (n = 6-8 /group), microvascular rarefactionand histological changes suggesting enhanced vascular stiffness were present.To adulthood, rats O2 vs. RA (n = 6-8/group) : i) systolic and diastolic blood pressures areincreased; ii) vascular reactivity to Ang II is increased and to carbachol is decreased, thesedysfunction were totally abolished by co-incubation of the vessel rings with tempol; iii) NOproductionis decreased in basal condition and after carbachol stimulation, but is restored afterpre-incubation of aorta sections with L- arginine and L-sépiaptérine; iv) eNOS expression isdecreased by immunohistochemistry but increased by western blot; v) vascular superoxideanion levels are increased in basal condition, after AngII stimulation and this is mediated byNADPH oxydase and eNOS uncoupling; vi) the plasma levels of MDA are increased; vii)microvascular density is decreased; viii) PWV is increased; ix) nephron count per kidney isdecreased; x) body weight is less during growth, but a catch up is observed in adulthood,body composition is similar; xi) the glucose tolerance is decreased in adults. These results support the hypothesis of developmental programming of vascular andmetabolic diseases in adulthood, after exposure to hyperoxic stress in the neonatal period.

Le récepteur X des farnésoïdes (FXR) fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et agit comme un facteur de transcription suite à la liaison d’un ligand spécifique. Le récepteur FXR, activé par les acides biliaires, joue un rôle essentiel dans le métabolisme des lipides et du glucose en plus de réguler l’homéostasie des acides biliaires. Notre laboratoire a récemment mis en évidence une nouvelle voie de régulation du récepteur PPARγ en réponse au récepteur de la ghréline. En effet, la ghréline induit l’activation transcriptionnelle de PPARγ via une cascade de signalisation impliquant les kinases Erk1/2 et Akt, supportant un rôle périphérique de la ghréline dans les pathologies associées au syndrome métabolique. Il est de plus en plus reconnu que la cascade métabolique impliquant PPARγ fait également intervenir un autre récepteur nucléaire, FXR. Dans ce travail, nous montrons que la ghréline induit l’activation transcriptionnelle de FXR de manière dose-dépendante et induit également la phosphorylation du récepteur sur ses résidus sérine. En utilisant des constructions tronquées ABC et CDEF de FXR, nous avons démontré que la ghréline régule l’activité de FXR via les domaines d’activation AF-1 et AF-2. L’effet de la ghréline et du ligand sélectif GW4064 sur l’induction de FXR est additif. De plus, nous avons démontré que FXR est la cible d’une autre modification post-traductionnelle, soit la sumoylation. En effet, FXR est un substrat cellulaire des protéines SUMO-1 et SUMO-3 et la sumoylation du récepteur est ligand-indépendante. SUMO-1 et SUMO-3 induisent l’activation transcriptionnelle de FXR de façon dose-dépendante. Nos résultats indiquent que la lysine 122 est le site prédominant de sumoylation par SUMO-1, quoiqu’un mécanisme de coopération semble exister entre les différents sites de sumoylation de FXR. Avec son rôle émergeant dans plusieurs voies du métabolisme lipidique, l’identification de modulateurs de FXR s’avère être une approche fort prometteuse pour faire face à plusieurs pathologies associées au syndrome métabolique et au diabète de type 2. / The farnesoid X receptor (FXR) is a ligand-activated transcription factor within the nuclear receptor superfamily. FXR is activated by bile acids and plays a crucial role in the regulation of glucose and lipid metabolism and in bile acid homeostasis. Our group has recently identified the contribution of the ghrelin receptor in the regulation of the nuclear receptor PPARγ. Indeed, ghrelin triggers transcriptional activation of PPARγ through a concerted signaling cascade involving Erk1/2 and Akt kinases. These results support the peripheral actions of ghrelin in diseases associated with the metabolic syndrome. It is recognized that there is interplay between PPARγ metabolic cascade and FXR. Here, we demonstrate that ghrelin promotes FXR transcriptional activity in a dose-dependent manner and also promotes its phosphorylation on serine residues. By using truncated ABC and CDEF constructs of FXR, we found that ghrelin induces FXR activity through the AF-1 and AF-2 activation domains. The ghrelin-induced FXR activity is additive to the induction by the selective agonist GW4064. Also, we demonstrate that FXR is the target of sumoylation, another post-translational modification. In particular, FXR is modified by SUMO-1 and SUMO-3 in a ligand-independent manner. SUMO-1 and SUMO-3 promote dose-dependent transcriptional activity of FXR. Our results show that lysine 122 is the prevalent site of sumoylation by SUMO-1, though a compensation mechanism seems to exist between the various sumoylation sites of FXR. With its emerging role in several metabolic cascades, identification of FXR modulators represents a promising approach for the treatment of the metabolic syndrome and type 2 diabetes.

Résumé Objectifs : Le syndrome métabolique (MetS) est un ensemble de composantes (obésité, résistance à l'insuline, intolérance au glucose, dyslipidémie, hypertension) qui sont associées à une augmentation du risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Aux États-Unis, la fréquence du MetS atteint des proportions épidémiques avec une prévalence de 25% de la population. Les études nutritionnelles traditionnelles se sont concentrées sur l’effet d’un nutriment alors que les études plus récentes ont déterminé l’effet global de la qualité alimentaire sur les facteurs de risque. Cependant, peu d'études ont examiné la relation entre la qualité alimentaire et le MetS. Objectif: Déterminer l'association entre la qualité alimentaire et le MetS et ses composantes. Méthodes: La présence du MetS a été déterminée chez 88 femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, selon la définition du National Cholesterol Education Program Adult treatment Panel III alors que la qualité alimentaire a été évaluée selon le Healthy Eating Index (HEI). La sensibilité à l’insuline, la composition corporelle et le métabolisme énergétique ont été mesurés. Résultats: Le HEI corrélait négativement avec la plupart des mesures de masse grasse et du poids mais pas avec la sensibilité à l'insuline, l’hypertension et la plupart des marqueurs lipidiques. Cependant, l’HEI corrélait positivement avec LDL-C/ApoB et négativement avec le métabolisme énergétique. Conclusion: Les résultats démontrent que l’HEI est associé avec les mesures de gras corporel et la grosseur des LDL. Mots clés: Obésité, qualité alimentaire, métabolisme lipidique, syndrome métabolique. / Abstract Background: The metabolic syndrome (MetS) is a constellation of different metabolic components including central obesity, insulin resistance, abnormal glucose homeostasis, dyslipidemia and high blood pressure which identify individuals at high risk of type 2 diabetes and cardiovascular events. In the US, the prevalence of MetS has reached epidemic proportion and up to 25% of the population is affected. Traditional nutritional studies have focused on a single nutrient. Recently, measures of overall diet quality have been proposed as an alternative to assess diet-related diseases. However, few studies have addressed the relationship between diet quality and the MetS. Objective: To investigate the association of diet quality with the MetS and its components. Methods: The presence of the MetS was determined in 88 postmenopausal overweight or obese women using the National Cholesterol Education Program Adult treatment Panel III definition while diet quality was assessed with the Healthy Eating Index (HEI). We also measured insulin sensitivity, body composition and energy metabolism. Results: The HEI correlated negatively with most measures of body fat and body weight but not with insulin sensitivity, blood pressure and most markers of lipid metabolism. However, HEI correlated positively with LDL-C/ApoB and negatively with energy metabolism. Conclusion: Our results demonstrated that HEI is associated with fat distribution and LDL size. Key words: Obesity, diet quality, lipid metabolism, metabolic syndrome.