CONTEXTE : La France est caractérisée par l'existence de fortes disparités socioéconomiques et géographiquesde l'état de santé, le plus souvent objectivées par des indicateurs objectifs de morbidité et de mortalité. Ladistribution territoriale des mesures de santé perçue comme la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) reste malconnue en population générale. Une meilleure connaissance de la répartition et des déterminants - en particuliercontextuels - de ces indicateurs subjectifs permettrait de mieux comprendre leur signification par rapport auxindicateurs objectifs et d'apprécier l'intérêt spécifique de leur suivi en population générale.OBJECTIFS : Les objectifs de cette recherche étaient [1] d'étudier l'existence de disparités spatiales de QdVLSdans la population française et d'analyser leur évolution dans le temps, [2] d'étudier les déterminants de laQdVLS à la fois individuels et contextuels dans le cadre d'une analyse multiniveau, et [3] d'évaluer lesassociations écologiques entre QdVLS et mortalité ultérieure à cinq ans d'intervalle.MATERIEL ET METHODES : Les données issues de deux enquêtes transversales nationales représentatives ont étéexploitées : l'enquête Décennale 2003 de l'Insee pour l'ensemble des travaux menés (N=22 743 [1 et 3] ; N=16 732 [2]) et l'enquête Sofres 1995 pour l'analyse de l'évolution temporelle de la QdVLS (N=3 243 [1]). Lequestionnaire utilisé dans les deux enquêtes était le SF-36. [1] Des modèles de régression linéaire multiple àeffets fixes avec recherche d'interactions ont été réalisés pour l'analyse de l'évolution temporelle. [2] L'analysemultiniveau des déterminants contextuels de la QdVLS s'appuyait sur des modèles à effets mixtes, afind'explorer une chaine causale incluant des déterminants aux niveaux individuel, du ménage, de l'unité urbaine etrégional, d'ordre démographique, socioéconomique ou intégrant la notion contextuelle plus complexed'attractivité (taux migratoire, désindustrialisation). [3] Les données de mortalité étaient issues de la statistiquenationale des décès élaborée annuellement par le CépiDc. Des modèles de régression binomiale négative ont étéréalisés pour l'analyse des associations écologiques au niveau régional entre QdVLS en 2003 et mortalitéultérieure (court terme [2003-2005] ; à 5 ans [2007-2009]) et en stratifiant sur le sexe, l'âge et les causesspécifiques de décès.RESULTATS PRINCIPAUX : [1] Une diminution significative de la QdVLS était observée entre 1995 et 2003affectant tous les groupes sociodémographiques et suggérant la possibilité d'un accroissement des disparités pourles catégories les plus fragiles de la population. [2] De fortes disparités régionales de QdVLS étaient retrouvées,persistant après ajustement sur les caractéristiques socioéconomiques individuelles. L'analyse multiniveaupermettait d'identifier des processus de médiation impliquant les variables contextuelles de désindustrialisation,le taux d'accroissement migratoire, le taux d'abstention aux élections, et les comportements liés à la santé. Desinteractions inter-niveaux et intra-régionales étaient identifiées. [3] Des associations écologiques significativesétaient retrouvées au niveau régional entre QdVLS et mortalité à cinq ans d'intervalle, persistant aprèsajustement sur le niveau socioéconomique. Des relations spécifiques étaient observées après stratification surl'âge, le genre, les causes spécifiques de décès ; le caractère prédictif de la QdVLS variait selon le délai plus oumoins court entre mesure de la QdVLS et mortalité.

L’essor continu de l’économie canadienne repose grandement sur l’immigration. Toutefois, le Canada a encore du chemin à faire pour assurer l’intégration des nouveaux arrivants sur le marché du travail. Notre recherche porte sur un moyen souvent considéré comme essentiel pour accomplir cette intégration : la formation liée à l’emploi. L’expression « formation liée à l’emploi » fait référence aux activités d’apprentissage en lien avec un emploi et parrainées par l’employeur. Nous avons deux objectifs. Le premier est de déterminer si les immigrants et les Canadiens de naissance ont les mêmes chances de participer à des activités de formation liée à l’emploi. Le deuxième est d’examiner l’effet du sexe et de la durée depuis l’immigration sur la probabilité qu’un immigrant participe à la formation liée à l’emploi. Notre analyse est de type quantitatif et utilise les données de l’Enquête sur l’éducation et la formation des adultes de l’année 2003, menée par Statistiques Canada. Concernant le premier objectif, il ressort de nos analyses que les travailleurs immigrants sont moins susceptibles que les Canadiens de naissance de participer à la formation liée à l’emploi. Même si d'autres études ont remarqué un écart semblable entre ces deux groupes, notre recherche a la particularité de contrôler l'impact de six variables qui, selon la littérature, affectent le niveau de participation à la formation liée à l’emploi. Cette particularité réduit la probabilité que la différence observée entre les immigrants et les Canadiens de naissance puisse être le résultat d'un facteur autre que le statut d'immigrant. Quant au deuxième objectif, notre étude montre que la durée depuis l'immigration augmente les chances qu'un immigrant participe à la formation liée à l’emploi. Néanmoins, la question concernant l'impact du sexe de l’immigrant demeure ouverte. En effet, à l’encontre de nos attentes, nous n’avons pas observé d’effet statistiquement significatif du sexe sur la relation entre le statut d’immigrant et la participation à la formation liée à l’emploi. Notre recherche permet d'attirer le regard sur un possible facteur modérateur qui mérite plus de réflexion de la part des chercheurs. / Abstract The continuous growth of the Canadian economy depends considerably on immigration. However, Canada has still work to do in order to ensure that new immigrants successfully integrate its labour market. Our research focuses on a means that is often considered critical to ensure this integration: job-related training. In this study, the expression “job-related training” refers to employer-sponsored learning activities related to a specific job. We have two goals. The first is to determine whether immigrants and Canadian-born persons have similar opportunities to participate to job-related training activities. The second is to examine the effect of gender and time since immigration on an immigrant’s likelihood to participate to job-related-training. Our quantitative empirical analysis relies on data from Statistics Canada’s 2003 Adult Education and Training Survey. Our study enables us to reach our first objective. Indeed, it reveals that immigrant workers are less likely than Canadian-born persons to participate in job-related training activities. Although other studies have reported a similar gap between these two groups, our study is special in that it controls the effect of six variables, which, according to the literature, influence participation to job-related training. This characteristic reduces the likelihood that the observed gap between immigrants and Canadian-born persons be the result of a factor other than immigration status. Our empirical study also allows us to reach our second objective, though only partially. Our study shows that time since immigration is positively related to the likelihood that an immigrant participates to job-related training. However, it leaves unanswered the question regarding the impact of the immigrant’s gender. Against our expectations, we do not observe that gender has a statistically significant effect on the relationship between immigration status and the level of job-related training. Our study brings nonetheless attention to a possible moderating factor that deserves further attention from researchers.Abstract The continuous growth of the Canadian economy depends considerably on immigration. However, Canada has still work to do in order to ensure that new immigrants successfully integrate its labour market. Our research focuses on a means that is often considered critical to ensure this integration: job-related training. In this study, the expression “job-related training” refers to employer-sponsored learning activities related to a specific job. We have two goals. The first is to determine whether immigrants and Canadian-born persons have similar opportunities to participate to job-related training activities. The second is to examine the effect of gender and time since immigration on an immigrant’s likelihood to participate to job-related-training. Our quantitative empirical analysis relies on data from Statistics Canada’s 2003 Adult Education and Training Survey. Our study enables us to reach our first objective. Indeed, it reveals that immigrant workers are less likely than Canadian-born persons to participate in job-related training activities. Although other studies have reported a similar gap between these two groups, our study is special in that it controls the effect of six variables, which, according to the literature, influence participation to job-related training. This characteristic reduces the likelihood that the observed gap between immigrants and Canadian-born persons be the result of a factor other than immigration status. Our empirical study also allows us to reach our second objective, though only partially. Our study shows that time since immigration is positively related to the likelihood that an immigrant participates to job-related training. However, it leaves unanswered the question regarding the impact of the immigrant’s gender. Against our expectations, we do not observe that gender has a statistically significant effect on the relationship between immigration status and the level of job-related training. Our study brings nonetheless attention to a possible moderating factor that deserves further attention from researchers.

La rétinopathie diabétique est la cause principale de cécité dans la population en âge de travailler. Une détection précoce et un traitement adapté permettent de réduire considérablement le risque de perte de vue. Les autorités médicales recommandent un examen annuel pour les patients diabétiques. Plusieurs programmes de dépistage de la rétinopathie diabétique ont été déployés pour appliquer cette recommandation. L'objectif du projet TeleOphta était de détecter automatiquement des examens normaux dans un système de dépistage du diabète, afin de réduire le fardeau des lecteurs, et donc servir plus de patients. Cette thèse propose plusieurs méthodes pour extraire des informations liées à des lésions provoquées par la rétinopathie diabétique dans des images en couleurs du fond d'œil.La détection des exsudats, microanévrismes et hémorragies est discutée en détail. L'un des principaux défis de ce travail est de traiter des images cliniques, acquises avec différents types de caméras de fond d'œil, par des personnes différentes. Par conséquent, l'hétérogénéité de la base de données est élevé. Des nouvelles méthodes de pré-traitement, qui effectuent non seulement des tâches de normalisation et de débruitage, mais aussi de détection de réflexions et d'artefacts optiques, sont proposées. Des méthodes de segmentation des candidats basées sur la morphologie mathématique, et de nouveaux descripteurs de texture et de contexte sont proposées pour la caractérisation des lésions. Un algorithme de forêts aléatoires est utilisé pour choisir les lésions parmi les candidats. Les méthodes proposées utilisent largement des nouvelles méthodes d'analyse des résidus.En outre, trois nouvelles bases de données publiques d'images de la rétine, e-ophtha EX, e-ophtha MA et e-ophtha HM, respectivement conçues pour développer et évaluer les méthodes de détection d' exsudats,de microanévrismes et d'hémorragies, sont proposées dans ce travail. Les images ont été extraites du réseau de télémédecine OPHDIAT pour le dépistage de la rétinopathie diabétique. Des annotations manuelles détaillées des lésions sont fournies avec ces bases de données. Les algorithmes proposés sont évalués sur ces bases.Les méthodes proposées ont été intégrées dans le système TeleOphta , qui est présentée et évaluée sur deux grandes bases de données. Chaque dossier du patient est classé en deux catégories: “Pour avis” ou “Normal". La classification est basée non seulement sur les résultats des méthodes présentées, mais aussi sur les signatures d'image fournies par d'autres partenaires, ainsi que sur l'information médicale du patient, et les données liées à l'acquisition. L'évaluation montre que le système TeleOphta permet de traiter deux fois plus de patients dans un réseau de dépistage, à moyens constants. / Diabetic retinopathy is the main cause of blindness among the middle-aged population. An early detection and adapted treatment considerably reduce the risk of sight loss. Medical authorities recommend an annual examination to diabetic patients. Several diabetic retinopathy screening programs have been deployed to enforce this recommendation. The aim of the TeleOphta project was to automatically detect normal examinations in a diabetic screening system, in order to reduce the burden on readers, and therefore serve more patients. This thesis proposes several methods to extract information linked to diabetic retinopathy lesions from color eye fundus images.The detection of exudates, microaneurysms and hemorrhages is discussed in detail. One of the main challenges of this work is to deal with clinical images, acquired by different types of eye fundus cameras, by different persons. Therefore the data base heterogeneity is high. New pre-processing methods, which perform not only normalization and denoising tasks, but also detect reflections and artifacts in the images, are proposed. Novel candidate segmentation methods based on mathematical morphology, and new textural and contextual features for lesion characterization, are proposed. A random forest algorithm is used to detect lesions among the candidates. The proposed methods make extensive use of new residue analysis methods.Moreover, three new publicly available retinal image databases, e-ophtha EX, e-ophtha MA and e-ophtha HM, respectively designed to develop and evaluate exudate, microaneurysms and hemorrhages detections methods, are proposed in this work. The images are extracted from the OPHDIAT telemedicine network for diabetic retinopathy screening. Manual annotations of the lesions are given in detail in these databases. The proposed algorithms are evaluated on these databases.The proposed methods have been integrated within the TeleOphta system, which is presented and evaluated on two large databases. Each patient record is classified into two categories: “To be referred” or “Normal”. The classification is based not only on the results of the presented methods, but also on image signatures provided by other partners, as well as on medical and acquisition-related information. The evaluation shows that the TeleOphta system can make about 2 times more patients benefit from the diagnosis service.

Les rétinopathies ischémiques et la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) sont la principale cause de malvoyance respectivement chez les personnes en âge de travailler et les personnes agées. Les néovascularisations choroïdiennes (NVC) et rétiniennes et l’œdème maculaire associés à ces pathologies sont traités à l’aide de biomolécules qui ciblent uniquement la voie de signalisation des VEGF. Le développement de thérapies indépendantes de cette voie permettrait d’offrir aux patients résistants aux anti-VEGF une alternative thérapeutique pour préserver leur vision. Les intégrines αvβ3 et αvβ5, impliquées dans la néovascularisation oculaire, apparaissent ainsi comme une cible alternative intéressante. La Lébécetine (LCT), une lectine de type-C, de 30 kDa et de structure hétérodimèrique issue de venin de serpent Macrovipera lebetina interagit spécifiquement avec les intégrines α5β1 et αvβ3, αvβ5. La LCT a une activité anti-angiogénique in vitro sur des cellules endothéliales microvasculaire du cerveau humain (HBMEC) et in vivo sur le modèle de la membrane chorioallantoïde du poulet (CAM). Afin d’étudier son effet sur la néovascularisation oculaire, nous avons eu recours aux modèles d’angiogenèse ex vivo utilisant des explants aortique ou choroïdien cultivés en présence de LCT, puis son effet a été évalué in vivo dans un modèle de NVC chez la souris et également sur la néovascularisation rétinienne dans le modèle de rétinopathie induite par l’oxygène (RIO). Nos données démontrent qu’une injection unique de LCT est capable de réduire la NVC et rétinienne dans ces modèles sans affecter les vaisseaux quiescents matures indiquant un bon profil d’innocuité. / Ischemic retinopathies and the wet form of age-related macular degeneration (AMD) are characterized by devastating angiogenesis responsible for the majority of irreversible blindness. Current therapies include use of anti-VEGF agents to reduce choroidal neovascularization and edema. These treatments are effective in most cases, but spontaneous or acquired resistance to anti-VEGF highlight a need for additional alternative therapies. In recent years, pharmacological inhibition of αvβ3 and αvβ5, which regulate endothelial cell proliferation and stabilization, have emerged as new therapeutic tools for the treatment of these diseases. Lebecetin (LCT), a 30-kDa heterodimeric C-type lectin that is isolated from Macrovipera lebetina venom, interacts with α5β1 and αv-containing integrins (αvβ3, αvβ5). We previously showed that LCT has an anti-angiogenic effect in vitro on human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) and in vivo in a chick chorioallontoic membrane assay (CAM). To evaluate the inhibitory effect of LCT on ocular angiogenesis, we cultured aortic and choroidal explants in the presence of LCT and analyzed the effect of LCT on choroidal neovascularization in the mouse CNV model and on retinal neovascularization in the oxygen induced retinopathy (OIR) model. Our data demonstrated that a single injection of LCT efficiently reduced choroidal and retinal neovascularization in these models with no significant effect on mature blood vessels predicting a good safety profile.

La qualité de vie (QV) liée à la sclérose en plaques (SEP) a été très étudiée lors de ces dernières années et plusieurs échelles d'évaluation ont ainsi été élaborées. Cependant, peu d'échelles de QV liée à la SEP validées sont disponibles en version française, et aucune ne s'attache à évaluer spécifiquement les périodes de poussées ni les perspectives temporelles. C'est l'objet de ce travail. La première étape a permis d'élaborer une première version d'une échelle d'évaluation de la perception de la QV liée à la SEP et à ses poussées (PERSEPP) en se basant sur la réalisation d'entretiens semi-directifs auprès de patients atteints de formes rémittentes de SEP et de soignants. A partir d'une analyse de contenu thématique de l'ensemble des entretiens individuels et de groupes réalisés, des items spécifiques du concept de QV liée à la SEP et à ses poussées ont ainsi été sélectionnés afin d'élaborer l'échelle PERSEPP constituée d'un questionnaire principal et de modules complémentaires. Une étude pilote a ensuite été réalisée afin d'évaluer différents critères d'acceptabilité et de faisabilité de l'échelle PERSEPP auprès de 40 patients. A la suite de cette étape, une étude multicentrique a permis d'inclure des patients atteints de forme rémittente de SEP, en poussée ou hors poussée, et suivis à l'hôpital ou chez des neurologues libéraux. L'analyse des données recueillies auprès de 305 patients a permis de compléter plusieurs étapes nécessaires à la validation d'une échelle de QV liée à la santé et d'obtenir une version définitive de l'échelle PERSEPP. De par sa méthodologie d'élaboration, cette échelle est spécifique de la forme rémittente de SEP. / Quality of life (QoL) related to multiple sclerosis (MS) has been widely studied in recent years and several rating scales have been developed. However, few QoL scales validated in MS are available in French, and none specifically focuses on assessing periods of relapses or time perspective. This is the purpose of this work. The first step consisted in establishing a first version of a rating scale of QoL perceived in MS and its relapses (PERSEPP) based on semi-structured interviews with patients affected by relapsing-remitting forms of MS and with health care providers. From a thematic content analysis of ail individual interviews and focus groups conducted, specific items of the concept of QoL related to MS and its relapses were selected to develop the PERSEPP scale consisting of a main questionnaire and additional modules. A pilot study with 40 patients was then conducted to evaluate various criteria for acceptability and feasibility of the PERSEPP scale. Following this step, a multicenter study included patients with a relapsing-remitting form of MS, in relapse or not in relapse, and followed by hospital or private practice neurologists. Analysis of the data collected from 305 patients has enabled us to complete several steps necessary for the validation of a health­related QoL scale and obtain a final version of the PERSEPP scale. This scale is specific for relapsing­remitting form of MS due to the methodology used.

Analyse probabiliste est l'un des domaines de recherche les plus attractives en langage naturel En traitement. Analyseurs probabilistes succès actuels nécessitent de grandes treebanks qui Il est difficile, prend du temps et coûteux à produire. Par conséquent, nous avons concentré notre l'attention sur des approches moins supervisés. Nous avons proposé deux catégories de solution: l'apprentissage actif et l'algorithme semi-supervisé. Stratégies d'apprentissage actives permettent de sélectionner les échantillons les plus informatives pour annotation. La plupart des stratégies d'apprentissage actives existantes pour l'analyse reposent sur la sélection phrases incertaines pour l'annotation. Nous montrons dans notre recherche, sur quatre différents langues (français, anglais, persan, arabe), que la sélection des phrases complètes ne sont pas une solution optimale et de proposer un moyen de sélectionner uniquement les sous-parties de phrases. Comme nos expériences ont montré, certaines parties des phrases ne contiennent aucune utiles information pour la formation d'un analyseur, et en se concentrant sur les sous-parties incertains des phrases est une solution plus efficace dans l'apprentissage actif. / Probabilistic parsing is one of the most attractive research areas in natural language processing. Current successful probabilistic parsers require large treebanks which are difficult, time consuming, and expensive to produce. Therefore, we focused our attention on less-supervised approaches. We suggested two categories of solution: active learning and semi-supervised algorithm. Active learning strategies allow one to select the most informative samples for annotation. Most existing active learning strategies for parsing rely on selecting uncertain sentences for annotation. We show in our research, on four different languages (French, English, Persian, and Arabic), that selecting full sentences is not an optimal solution and propose a way to select only subparts of sentences. As our experiments have shown, some parts of the sentences do not contain any useful information for training a parser, and focusing on uncertain subparts of the sentences is a more effective solution in active learning.

Le vieillissement des populations dans les économies développées apparaît comme un enjeu majeur dans lequel l’emploi est au centre de toutes les préoccupations. Il influence, également, l’équilibre de leur système de protection sociale. Cette thèse s’intéresse à la faiblesse du taux d’emploi des séniors français, représentés par les plus de 50 ans, comparativement à celui des autres pays européens. L’inflexion des politiques publiques à l’égard des séniors, d’une logique d’exclusion à une logique d’inclusion du marché du travail, dans les années 2000, ne permet qu’une amélioration lente et limitée de leur taux d’emploi. Alors que les autres pays européens ont aussi été concernés par le changement de politiques, il est légitime de s’interroger sur les raisons de leur impact modéré en France.Cette thèse s’organise autour de deux parties complémentaires. La première partie fait état du constat de la faiblesse du taux d’emploi des séniors, en France comparativement à ses voisins européens (chapitre un). Cette faiblesse se traduit par une ségrégation professionnelle augmentant avec l’âge qui aboutit à une difficulté d’orientation des hommes âgés, dans certains secteurs et certaines professions au sein de ces secteurs. D’autres pistes de réflexion sur les raisons supposées de cette faiblesse des taux d’emploi des séniors sont également envisagées dans une revue de littérature (chapitre deux). Ces raisons proviennent de plusieurs champs : du champ structurel et des caractéristiques de l’offre et de la demande de travail, ce qui illustre la complexité de la problématique pour les pouvoirs publics. La deuxième partie s’attache à mesurer un facteur de sous-emploi des séniors persistant alors même qu’on neutralise toutes les raisons objectives pour lesquelles les préférences des recruteurs, à l’embauche, se portent moins sur les séniors : la discrimination à l’embauche liée à l’âge (et au sexe pour quelques cas particuliers). Deux types de méthodes et de données sont utilisés pour mesurer la partie résiduelle des écarts de probabilité d’être en emploi ou d’accès à l’emploi (dont la discrimination est un des composants) : les méthodes de décomposition sur des données d’enquête, donnant une mesure qualifiée d’objective (chapitre trois) avec une extension analysant le lien entre cette partie résiduelle et la conjoncture économique et la méthodologie des tests de correspondance, ou testing, sur des données expérimentales collectées sur une sélection de professions en tension (chapitre quatre). La première méthode démontre une partie résiduelle de l’écart de probabilité importante, laissant présager des risques élevés de discrimination liée à l’âge et au genre. La comparaison des taux d’accès à l’emploi de la deuxième méthode conduite sur près de 6 000 candidatures illustrent ces risques selon lesquels les séniors ont moins de chances d’accéder à un entretien d’embauche comparativement aux plus jeunes à caractéristiques semblables. Nous verrons les différentes hypothèses explicatives du sous-emploi des séniors, documentées par la littérature, comme la distance courte à la retraite, l’obsolescence des compétences en situation de chocs technologiques, les normes sociales de sexe (par la reconversion professionnelle) et d’âge (par les préférences exogènes des recruteurs).L’un des fils directeurs de la thèse est de distinguer la situation des hommes et des femmes séniors en matière d’emploi. On observe des différences manifestes sur l’ensemble de cette thèse avec une situation des hommes plus problématique que celle de leurs homologues féminines en termes d’écart de taux d’emploi, de ségrégation professionnelle et de discrimination à l’embauche. / The ageing of populations in developed economies appears as a major issue in which employment is at the centre of all concerns. It also influences the balance of their social protection system. This thesis is interested in the weakness employment rate of French older workers, considered as the population over 50 years old, compared to other European countries. The inflection of public policies for them, from logic of exclusion to logic of inclusion in the labour market, in the 2000s, allows only slow and limited improvements in the employment rate. While other European countries have also been affected by the policy change, it is legitimate to wonder about the reasons for their moderate impact on France.This thesis is organized into two complementary parts. The first part reports the finding of the low employment rate of older workers, in France compared to its European neighbours (chapter one) This weakness is reflected in occupational segregation increases with age, resulting in difficulties in terms of orientation of men, with age in some sectors and occupations within these sectors. Other subjects of reflection on why this supposed weakness of older workers employment rates are also considered in a literature review (chapter two). Those reasons come from many fields: both the structural field and the characteristics of labour supply and labour demand, which illustrates the complexity of the issue for the government. The second part attempts to measure a factor of persistent underemployment of older workers even as we neutralize all objective reasons why the hiring preferences of recruiters, move on less to seniors: the hiring age-related discrimination (and gender for some particular cases). Two types of methods and data are used to measure the residual part of the probability gaps of being in employment and access to employment (including discrimination is a component): decomposition methods on data of survey, giving a measure qualified objective (chapter three) with an extension analysing the link between this residual part and business cycle, and methodology of correspondence tests or testing on experimental data collected on a selection of occupations in tension (chapter four). The first method finds a significant residual part of the probability gap, suggesting high risk of related-age and gender discrimination. The comparison of access to employment rates of the second method made on around 6,000 applications illustrates these risks according to which the senior applicant have less chances to get a job interview, compared with younger having similar characteristics. We shall see the different explanatory assumptions of underemployment of older workers supported by the literature as the short distance from retirement, the obsolescence of skills in situation of technological shocks, the social norms of gender (by the vocational training) and of age (by exogenous preferences of employers).One of the recurring threads in the thesis is to distinguish the situation of older men of the senior women in employment. There are clear differences in this whole thesis with a situation more problematic men than their female counterparts in terms of employment rates gap, occupational segregation and employment discrimination.

Les interférons de type I (IFN-I) peuvent être produits par toutes les cellules mais les rares cellules dendritiques plasmacytoïdes en sont les principales cellules productrices. L’IFNa orchestre de nombreux mécanismes pathogéniques dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’étude de modèles physiologiques et pathophysiologiques peut fournir des informations cruciales sur les moyens d’exploiter la signalisation de l’IFNa dans un but thérapeutique. Les pDCs de femmes produisent plus d’IFNa en réponse à la stimulation du récepteur Toll-like 7 (TLR7) que les pDCs d’hommes. Les mécanismes impliqués dans cette différence n’ont été que partiellement identifiés. Nous démontrons ici un mécanisme par lequel la plus forte expression d’IRF5 dans les pDCs chez les sujets sains féminins, sous le contrôle d’ERa, participe à leur production plus élevée d’IFNa en réponse à TLR7. La co-infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est aujourd’hui l’une des principales causes de mortalité parmi les individus infectés par le VIH-1. Nous avons émis l’hypothèse que l’activation immunitaire chronique plus élevée rapportée chez des individus co-infectés par le VIH-1 et VHC pourrait être due à un dysfonctionnement de la voie de TLR7/IFN-I dans les pDCs. Nos données montrent que le VHC entraîne, chez des individus infectés par le VIH-1, des altérations associées aux pDCs et à l’IFNa, qui sont associées ˆ la sévérité de la maladie hépatique. Nos résultats suggèrent que les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC, même à fibrose minime, pourraient bénéficier d’un traitement plus précoce. / Type I interferons (IFN) can be produce by any cell type but plasmacytoid dendritic cells (pDC) are the main producers. IFNa orchestrates multiple pathogenic mechanisms in human immunodeficiency virus 1 (HIV-1). Studying physiological and pathophysiological model scan provide critical informations on how to harness IFNa signaling for therapeutic purposes. pDCs from females produce more IFNa upon Toll-like receptor (TLR) 7 stimulation than pDCs from males. The mechanisms underlying such difference have only been partially identified. We demonstrate here a mechanism by which increased IRF5 expression in females, under the control of the esrogen receptor a, contribute to increased IFN? production upon TLR7 stimulation. HCV co-infection is one of the major cause of mortality among HIV-1 infected individuals. We hypothesized that increased chronic immune activation observed in HCV-HIV-1 co-infected individuals may be related to altered TLR7/IFNa signaling in pDCs. Our data show that HCV triggers alterations in pDCs and IFNa signaling in HIV-1 co-infected individuals, which are associated to hepatic disease severity. Our results suggest that HCV-HIV-1 co-infected individuals, even with minimal fibrosis, may benefit from ealier treatment initiation.

Objectif:La recherche en matière de qualité de vie va croissant. Cependant, il n'existe pas de consensus sur la définition de la qualité de vie. Le concept de qualité de vie fait l'objet d'un débat scientifique et philosophique. L'objectif de cette étude est de se demander comment une approche philosophique peut nous aider à renouveler notre compréhension du concept de Qualité de vie. Méthodes: Un état des lieux de la littérature pluridisciplinaire (philosophie [Antiquité-Epoque contemporaine] et santé publique [1977-2011]) a été conduit. Puis, nous nous sommes intéressés aux théories se rapportant aux mesures de la qualité de vie, au bonheur, satisfaction, préférences et autonomie, en identifiant les théories sous-jacentes. A l'issue de cette analyse, des attentes morales fondamentales des enfants ont été identifiées. Ces attentes morales sont des valeurs formalisées correspondant à quatre principes éthiques reconnus à l'échelle internationale, élaborés par Beauchamp et Childress, dans Les principes de l'éthique biomédicale. Ces principes constituent une plateforme consensuelle; basés sur ces principes: autonomie, bienfaisance, non-malfaisance et justice. Resultats:Les notions avec lesquelles la qualité de vie entre en interaction dans le domaine de la santé publique ne mettent pas assez l'accent sur les attentes morales des enfants. Afin d'évaluer l'applicabilité des principes éthiques dans le champ de la santé, nous avons sélectionné vingt-huit instruments de mesure de la qualité de vie. Ensuite, nous avons confronté ces instruments aux principes éthiques, afin de déterminer comment les instruments de mesures de qualité de vie explorent les attentes morales. / Aims: The number of researches on QOL is increasing. However, the QOL concept is characterized by lack of agreement and showed conceptual problems. The objective of our study is to understand how philosophy can help to renew our understanding of the QOL concept. Methods: Analytical process started with a literature review in Philosophy (Antiquity to contemporary) and Public Health (in Medline-1990-2010). Conceptualization and measurement theories of happiness, preference, satisfaction, and autonomy have been also studied in order to reveal the underlying theories. Through these concepts we have isolated patient's moral expectations. These moral expectations are formalized as values corresponding to the four ethical principles developed by Beauchamp and Childress, in The principles of biomedical ethics. These principles constitute a recognized consensual platform, based on the four international principles: autonomy, beneficence, non-maleficence and justice. Results: The Public Health approaches of QOL don't focus enough on the moral expectations of children. To assess the applicability of the principles in the field of health, we are chosen twenty-eight QOL's measurement instruments. Then, we confront these instruments to ethical principles, in order to determine how the moral expectations of children are explored. This confrontation has showed that all the instruments don't tackle the four fundamental moral expectations. Nevertheless, a change in perspective has taken place during these four decades: questionnaires made since the late 1990s put more emphasis on the four ethical principles.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), une maladie neurodégénérative de la rétine, est considérée comme la principale cause de perte de vision chez les personnes âgées. Le CD36 est un récepteur éboueur (scavenger) exprimé à la surface des phagocytes mononucléés et de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), qui agit également comme corécepteur de l’hétérodimère des récepteurs de type Toll-like (TLR) 2/6 dans l’induction de l’inflammation. Dans la DMLA, l’activation du CD36 favorise l’internalisation des lipides oxydés par les cellules de l’EPR, le recrutement et l’accumulation des phagocytes mononucléés (microglie, monocytes/macrophages), ainsi que l’induction de la réponse inflammatoire au niveau sous-rétinien. L’identification du CD36 comme récepteur de peptides synthétiques de la famille des sécrétines de l’hormone de croissance (GHRPs) par notre laboratoire, nous a conduit au développement de ligands plus sélectifs pour ce récepteur, qui ont été étudiés dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques liées aux macrophages telle que l’athérosclérose. Étant donné les similitudes observées entre la pathologie de l’athérosclérose et de la DMLA, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle les azapeptides, comme ligands du CD36, auraient des effets protecteurs contre la DMLA en modulant la réponse inflammatoire. Ainsi, l’objectif général de ce projet de doctorat était d’évaluer les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs des azapeptides, comme ligands du CD36, et d’élucider leurs mécanismes d’action au niveau des macrophages ainsi que dans des modèles murins de DMLA. Le premier objectif spécifique de cette thèse était de déterminer l’effet de l’azapeptide MPE-001 dans la modulation de la réponse inflammatoire cellulaire médiée par le TLR2 et les voies de signalisation associées. Pour ce faire, des macrophages péritonéaux de souris C57BL/6 ou déficientes en Cd36 (Cd36-/-) ont été stimulés avec des agonistes du TLR2. Le traitement avec le MPE-001 a induit une diminution significative de la production de cytokines pro-inflammatoires, tels que le TNFa, l’IL-6, l’IL-12 et l’IL-1b et la chimiokine CCL2, de même qu’une inhibition des voies de signalisation nuclear factor kB (NFkB), c-Jun N-terminal kinase (JNK) et P38. Ce premier objectif nous a permis de mettre en évidence les effets anti-inflammatoires du MPE-001 et son mécanisme d’action, en modulant la réponse inflammatoire médiée par l’hétérodimère TLR2/6. Afin de déterminer les effets du MPE-001 sur la modulation de la réponse inflammatoire chez un modèle murin de DMLA, les souris C57BL/6, Cd36-/-, Cx3Cr1-/- et Cx3Cr1-/-/Cd36-/- ont été soumises à un stress photo-oxydatif induit par la lumière bleue pendant 5 jours. Une journée après le début de l’illumination, les souris ont reçu une injection s.c. de MPE-001 répétée pendant 7 jours. Le modèle murin de Cx3Cr1-/- est connue pour exacerber la réponse inflammatoire et induire l’accumulation de phagocytes mononucléés, plus particulièrement les microglies dans la rétine. Les montages à plat des coupes des yeux prélevés ont montré que le traitement au MPE-001 a engendré une diminution importante de 60% de l’accumulation de phagocytes mononucléés dans l’espace sous-rétinien, de même qu’une diminution des marqueurs inflammatoires (iNOS, IL-12), ainsi que la préservation de l’intégrité et de la fonction des photorécepteurs. Ce deuxième objectif nous a permis de démontrer les effets in vivo du MPE-001, en entraînant une diminution de l’accumulation de phagocytes mononucléés sous-rétiniens et la préservation des photorécepteurs. Étant donné les effets inhibiteurs du MPE-001 sur la sécrétion d’IL-1b, notre troisième objectif était d’investiguer l’effet du MPE-001 sur la régulation de l’inflammasome au niveau des macrophages. Nous avons montré que le MPE-001 entraînait une diminution de la réponse inflammatoire en inhibant la sécrétion d’IL-1b au niveau des macrophages, tout en diminuant l’expression de nucleotide-binding domain leucin-rich repeat and pyrin-containing receptor 3 (NLRP3) et de la caspase-1. Ce troisième objectif nous a permis de montrer que le MPE-001 a modulé le profil inflammatoire des macrophages en atténuant l’inflammasome NLRP3. Étant donné que le phénotype des macrophages est régulé par leur métabolisme, notre 4e et dernier objectif était de déterminer si les effets anti-inflammatoires du MPE-001 pouvaient influencer la polarisation des macrophages. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de bone marrow-derived macrophages (BMDM) induits en phénotype pro-inflammatoire M1 ou anti-inflammatoire M2. Bien que le MPE-001 n’ait eu aucune influence sur les marqueurs de surfaces phénotypiques, nous avons montré que ce dernier induisait un changement métabolique des macrophages pro-inflammatoires M1, en inhibant la glycolyse et en favorisant la phosphorylation oxydative, de façon dépendante du récepteur nucléaire peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ). En conclusion, les travaux de cette thèse ont montré que l’azapeptide MPE-001 possède de puissants effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs au niveau des macrophages dans un contexte d’inflammation rétinienne, pouvant constituer une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de la DMLA. / Age-related macular degeneration (AMD), a neurodegenerative disease of the retina, is considered to be the main cause of vision loss in the elderly. CD36 is a scavenger receptor expressed on the surface of mononuclear phagocytes and retinal pigment epithelium (RPE), which also acts as a co-receptor for the Toll-like receptor (TLR)-2/6 heterodimer in the induction of inflammation. In AMD, CD36 activation promotes the internalization of oxidized lipids by RPE cells, the recruitment and accumulation of mononuclear phagocytes (microglia, monocytes / macrophages), as well as the induction of the inflammatory response at the subretinal level. The identification of CD36 as a receptor for synthetic peptides of the growth hormone releasing-peptides (GHRP) by our laboratory, led us to the development of more selective ligands for this receptor, which have been studied in the context of chronic inflammatory diseases related to macrophages such as atherosclerosis. Given the similarities observed between the pathology of atherosclerosis and AMD, we hypothesized that azapeptides, as CD36 ligands, protect against AMD by modulating the inflammatory response. Thus, the general objective of this doctoral project was to characterize the anti-inflammatory and immunomodulatory effects of azapeptides, as CD36 ligands, and to elucidate their mechanisms of action on macrophages as well as in murine models of AMD. The first specific objective of this thesis was to determine the effect of the azapeptide MPE-001 in the modulation of the cellular TLR2-mediated inflammatory response and the associated signaling pathways. To do so, peritoneal macrophages from C57BL/6 or Cd36-deficient (Cd36-/-) mice were stimulated with TLR2 agonists. Treatment with MPE-001 induced a significant decrease in the production of pro-inflammatory cytokines, such as TNFa, IL-6, IL-12 and IL-1b and the chemokine CCL2, as well as inhibition of the nuclear factor k B (NF kB), N-terminal c-Jun kinase (JNK) and P38 signaling pathways. This first objective allows us to highlight the anti-inflammatory effects of MPE-001 and its mechanism of action, by modulating the inflammatory response mediated by the TLR2/6 heterodimer. In order to determine the effects of MPE-001 on the modulation of the inflammatory response in a mouse model of AMD, the murine models C57BL/6, Cd36-/-, Cx3Cr1-/- and Cx3xr1-/-/Cd36-/- were subjected to photo-oxidative stress induced by blue light for 5 days. One day after the start of illumination, the mice received a repeated s.c. injection of MPE-001 for 7 days. The mouse model of Cx3Cr1-/- is known to exacerbate the inflammatory response and induce the accumulation of mononuclear phagocytes, more specifically microglia, in the retina. Flat mounts from collected eyes showed that MPE-001 treatment caused a significant 60% decrease in the accumulation of mononuclear phagocytes in the subretinal space, as well as a reduction in inflammatory markers (iNOS, IL-12), with the preservation of photoreceptor integrity and function. This second objective allows us to demonstrate the in vivo effects of MPE-001, leading to a decrease in the accumulation of sub-retinal mononuclear phagocytes and the preservation of photoreceptors. Given the inhibitory effects of MPE-001 on IL-1b secretion, our third objective was to investigate the effect of MPE-001 on inflammasome regulation in macrophages. We have shown that MPE-001 decreases the inflammatory response by inhibiting the secretion of IL-1b in macrophages, while decreasing the expression of nucleotide-binding domain leucin-rich repeat and pyrin-containing receptor 3 (NLRP3) and caspase-1. This third objective allows us to show that MPE-001 modulates the inflammatory profile of macrophages by attenuating the NLRP3 inflammasome. Since macrophage phenotypes are regulated by their metabolism, our fourth and final objective was to determine whether the anti-inflammatory effects of MPE-001 could influence the polarization of macrophages. To do so, we used a bone marrow-derived macrophages (BMDM) model induced to pro-inflammatory M1 or anti-inflammatory M2 phenotype. Although MPE-001 had no influence on phenotypic markers, we have shown that the latter induces a metabolic shift of the pro-inflammatory M1 macrophages, by inhibiting glycolysis and promoting oxidative phosphorylation of macrophages, in a peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-g)-dependent manner. In conclusion, the work conducted in this thesis showed that the azapeptide MPE-001 has powerful anti-inflammatory and immunomodulatory effects on macrophages in a context of retinal inflammation, which could constitute a promising new therapeutic approach for the treatment of AMD.