Chiral alpha-branched amines are common substructures of bioactive synthetic targets such as alkaloids and amino acids. Direct asymmetric amine synthesis by addition to the C=N bond of carbonyl imino derivatives is promising and efficient to introduce the stereogenic center and carbon-carbon bond in one step. Furthermore, disconnection of either C-C bond at the amine stereogenic center would be the most versatile method to achieve this objective; we could make the choice depending on the different synthetic strategies, such as the availability of precursors and the presence of complicating structural features. In our group, we disclosed that manganese carbonyl mediates stereoselective photolytic radical addition of alkyl iodides to chiral imino acceptors, which is a powerful tool to form a new C-C bond and generate a chiral center. Qualitative mechanistic studies confirm the importance of free radicals, imply that this is a nonchain (or short chain length) free-radical process, and reveal that organomanganese compounds are not a viable source of alkyl radical for the addition reactions under the conditions in our lab. In my thesis, we have extended the application of our methodology. At the beginning of my research, our Mn-mediated addition methodology was first applied to accomplish the couplings of iodides and ketone N-acylhydrazones, generating quaternary carbon stereocenters and offering access to a variety of alpha-alkylated alanine analogs. These radical additions complement enolate alkylation methodologies, as they occur under nonbasic conditions and permit introduction of both primary and secondary alkyl groups with relative ease. The versatility with respect to the iodide is a distinguishing feature of the Mn-mediated coupling that foreshadows application to more complex targets. Secondly, a Mn-mediated radical-ionic annulation strategy was validated as a synthetic route to quinine. Intermolecular radical addition to C=N bonds has rarely been applied as a strategic bond construction in natural product synthesis; this synthesis of quinine offers the strongest demonstration yet of the utility of such reactions in application toward complex multifunctional targets.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Novos protótipos de fármacos estão constantemente a ser sintetizados e muitas estruturas cristalinas de outros ainda são desconhecidas. Tão importante quanto o planejamento e síntese de novos fármacos é a sua caracterização estrutural, uma vez que a sua estrutura (conformação) pode estar diretamente relacionada com a ação terapêutica. O uso da difração de raios X tem sido muito importante na determinação estrutural dos novos compostos sintetizados. Neste trabalho foi feita a determinação da estrutura de LASSBio-1755 com os dados de difração de raios X por policristais. Este composto foi sintetizado no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro. O composto LASSBio-1755 pertence a uma nova série de compostos cicloalquil-N-acilidrazônicos planejados para o desenvolvimento de protótipos com atividades antinociceptiva e anti-inflamatórios. Este composto cristalizou-se num sistema triclínico com grupo espacial (P ), com parâmetros de cela unitária a = 4,86647(9) Å, b = 9,3108(2) Å, c = 11,3402(2) Å, α = 106,649(1), β = 101,958(1), γ = 82,629(2) e V = 480,30(2) Å3. A estrutura cristalina de LASSBio-1755 consiste em duas fórmulas unitárias por cela unitária (Z = 2), acomodando uma molécula na unidade assimétrica (Z' = 1). O Método de Rietveld foi utilizado para refinar a estrutura cristalina e o indicador de qualidade do ajuste, bem como os fatores R foram, respectivamente: χ2 = 1,131, RBragg = 0,856%, Rwp =4,174% e o Rexp= 3,692%. As técnicas de calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria e espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier também foram utilizadas para análise do composto LASSBio-1755 e os seus resultados corroboraram com os obtidos através da técnica de difração de raios X por policristais. / New drug prototypes are constantly being synthesized and many others crystal structures are still unknown. As important as the design and synthesis of new drugs is their structural characterization, since the structure conformation) can be directly related to the therapeutic action. The use of X-ray diffraction has been very important in the structural determination of new synthesized compounds. In this work we determined the crystal structure of LASSBio-1755 with X-ray powder diffraction data. This compound was synthesized in the Laboratory of Evaluation and Synthesis of Bioactive Substances (LASSBio) of the Federal University do Rio de Janeiro. The compound LASSBio-1755 belongs to a new class of cycloalkyl-N-acylhydrazonic compounds planned for the development of derivatives with antinociceptive and anti-inflammatory activities. This compound crystallized in a triclinic system (P ), with unit cell parameters a = 4,86647(9) Å, b = 9,3108(2) Å, c = 11,3402(2) Å, α = 106,649(1), β = 101,958(1), γ = 82,629(2) and V = 480,30(2) Å3. The crystal structure of LASSBio-1755 consists of two formula units per unit cell (Z = 2), thus accommodating one molecule in the asymmetric unit (Z' = 1). The Rietveld method was used to refine the crystal structure and the goodness-of-fit indicator as well as Rfactors were χ2 = 1.131, RBragg = 0,856%, Rwp = 4,174% and Rexp= 3,692%. Differential scanning calorimetry, thermogravimetric analysis and Fourier transform infrared spectroscopy techniques were also used to analyze the compound LASSBio-1755 and their results corroborate those obtained through the technique of X-ray diffraction by polycrystals.

Submitted by ANA KARLA PEREIRA RODRIGUES (anakarla_@hotmail.com) on 2017-08-03T14:38:21Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 14733739 bytes, checksum: 0038b680f5c8c43d5ec591f62505739b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-03T14:38:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 14733739 bytes, checksum: 0038b680f5c8c43d5ec591f62505739b (MD5) Previous issue date: 2016-12-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The Knoevenagel condensation is one of the most important methods to perform new C-C bonds in organic compounds, and it was used at least in one-step on the synthesis of several molecules. The N-acylhydrazones, in turn, are molecules with considerable biological activity, which increased the number of papers involving the synthesis of N-acylhydrazones in the last years. This present work consists of the use of magnetic nanoparticles functionalized as catalysts in the Knoevenagel condensations and the synthesis of N-acylhydrazones. The magnetic nanoparticles, Fe3O4, were prepared by the chemical co-precipitation method, coated with sílica, Fe3O4@SiO2, and functionalized with amino groups (Fe3O4@SiO2-3N, which 3N = N1-(3-trimethoxysilylpropyl)diethylenetriamine) and lanthanide ions (Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+, which 1N = (3-aminopropyl)trimethoxysilane). These materials were characterized by absorption spectroscopy in infrared region, X-ray diffraction (X-RD), thermogravimetric analysis, elemental analysis of carbon, hydrogen and nitrogen, and magnetization measurements. The Fe3O4@SiO2-3N magnetic nanoparticles were used as catalysts in the Knoevenagel condensation, showing good isolated yields (71-100%) and reaction times (10-45 min). The amino groups in the functionalized magnetic nanoparticle act as bases, promoting the desprotonation of methylene group, and as catalyst in the reaction, activating the carbonylic carbon by the iminium ion formation. The Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+ magnetic nanoparticles were used as catalysts in the synthesis of N-acylhydrazones, showing also good isolated yields (65-95%) and reaction times (2-180 min). In conclusion, the magnetic nanoparticles synthetized showed a good catalytic activity, easilly recovered by magnetic separation and reused in subsequent reactions. / A reação de condensação de Knoevenagel é uma das reações mais utilizadas em síntese orgânica para formação de ligação C–C, sendo usada como uma das etapas para a síntese de várias moléculas. As N-acilidrazonas, por sua vez, são moléculas que apresentam considerável atividade biológica, o que impulsionou os trabalhos envolvendo a síntese das mesmas nos últimos anos. O presente trabalho consiste na utilização de nanopartículas magnéticas funcionalizadas como catalisadores nas reações de condensação de Knoevenagel e na síntese de N-acilhidrazonas. As nanopartículas magnéticas (magnetita, Fe3O4) foram sintetizadas pelo método de coprecitação química, revestidas com sílica (Fe3O4@SiO2) e funcionalizadas com grupos aminos (Fe3O4@SiO2-3N, em que 3N = N1-(3-trimetoxisililpropril)dietilenotriamina) e com íons terras raras adsorvidos (Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+, em que 1N = 3-aminopropiltrimetoxissilano). Elas foram caracterizadas por espectroscopia de absorção na região do infravermelho, DR-X, análises termogravimétricas, análise elementar de carbono, hidrogênio e nitrogênio e medidas de magnetização. As nanopartículas magnéticas Fe3O4@SiO2-3N foram usadas como catalisadores nas reações de condensação de Knoevenagel, apresentando bons rendimentos isolados (71-100%) e tempos reacionais (10-45 min). Os grupos aminos presente no material atuam como base, promovendo a desprotonação do metileno, e como catalisador na reação, ativando o carbono carbonílico através da formação do íon imínio. Já as nanopartículas magnéticas Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+ foram utilizadas como catalisadores na síntese das N-acilidrazonas, também apresentando bons rendimentos isolados (65-95%) e tempos reacionais (2-180 min). Em linhas gerais, as nanopartículas magnéticas sintetizadas apresentaram boa atividade catalítica, sendo facilmente recuperada por separação magnética e reutilizada em reações subsequentes.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Novos protótipos de fármacos estão constantemente a ser sintetizados e muitas estruturas cristalinas de outros ainda são desconhecidas. Tão importante quanto o planejamento e síntese de novos fármacos é a sua caracterização estrutural, uma vez que a sua estrutura (conformação) pode estar diretamente relacionada com a ação terapêutica. O uso da difração de raios X tem sido muito importante na determinação estrutural dos novos compostos sintetizados. Neste trabalho foi feita a determinação da estrutura de LASSBio-1755 com os dados de difração de raios X por policristais. Este composto foi sintetizado no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro. O composto LASSBio-1755 pertence a uma nova série de compostos cicloalquil-N-acilidrazônicos planejados para o desenvolvimento de protótipos com atividades antinociceptiva e anti-inflamatórios. Este composto cristalizou-se num sistema triclínico com grupo espacial (P ), com parâmetros de cela unitária a = 4,86647(9) Å, b = 9,3108(2) Å, c = 11,3402(2) Å, α = 106,649(1), β = 101,958(1), γ = 82,629(2) e V = 480,30(2) Å3. A estrutura cristalina de LASSBio-1755 consiste em duas fórmulas unitárias por cela unitária (Z = 2), acomodando uma molécula na unidade assimétrica (Z' = 1). O Método de Rietveld foi utilizado para refinar a estrutura cristalina e o indicador de qualidade do ajuste, bem como os fatores R foram, respectivamente: χ2 = 1,131, RBragg = 0,856%, Rwp =4,174% e o Rexp= 3,692%. As técnicas de calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria e espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier também foram utilizadas para análise do composto LASSBio-1755 e os seus resultados corroboraram com os obtidos através da técnica de difração de raios X por policristais. / New drug prototypes are constantly being synthesized and many others crystal structures are still unknown. As important as the design and synthesis of new drugs is their structural characterization, since the structure conformation) can be directly related to the therapeutic action. The use of X-ray diffraction has been very important in the structural determination of new synthesized compounds. In this work we determined the crystal structure of LASSBio-1755 with X-ray powder diffraction data. This compound was synthesized in the Laboratory of Evaluation and Synthesis of Bioactive Substances (LASSBio) of the Federal University do Rio de Janeiro. The compound LASSBio-1755 belongs to a new class of cycloalkyl-N-acylhydrazonic compounds planned for the development of derivatives with antinociceptive and anti-inflammatory activities. This compound crystallized in a triclinic system (P ), with unit cell parameters a = 4,86647(9) Å, b = 9,3108(2) Å, c = 11,3402(2) Å, α = 106,649(1), β = 101,958(1), γ = 82,629(2) and V = 480,30(2) Å3. The crystal structure of LASSBio-1755 consists of two formula units per unit cell (Z = 2), thus accommodating one molecule in the asymmetric unit (Z' = 1). The Rietveld method was used to refine the crystal structure and the goodness-of-fit indicator as well as Rfactors were χ2 = 1.131, RBragg = 0,856%, Rwp = 4,174% and Rexp= 3,692%. Differential scanning calorimetry, thermogravimetric analysis and Fourier transform infrared spectroscopy techniques were also used to analyze the compound LASSBio-1755 and their results corroborate those obtained through the technique of X-ray diffraction by polycrystals.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 8587505 bytes, checksum: 3dc99b05c6b4e46c71e2ec550261f7cf (MD5) Previous issue date: 2013-01-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Among the heterocyclic compounds, 1,3,4-oxadiazole represents an important unit for the development of new drugs, since compounds containing this unit present a broad spectrum of biological activities such as antibacterial, antifungal, analgesic, anti- inflammatory, antiviral, antitumor, antihypertensive, anticonvulsant, etc. We describe the synthesis, characterization and antimicrobial activity of heterocyclic compounds of class 2,3-dihydro- 1,3,4-oxadiazole, specifically, 3-acetyl-2,5-diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole, that were obtained as racemic mixture from the reaction of cyclization of N-acylhydrazones using acetic anhydride. Compounds were divided into three sets congeners as follows: series 1 (2-aryl-3- acetyl-5-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol), series 2 (2-(5-nitrofuran-2-yl)-3-acetyl- 5-aryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol) and series 3 (2-(4-acetoxyphenyl)-3-acetyl-5- aryl-2,3- dihydro-1,3,4-oxadiazol). All compounds were characterized by spectroscopic techniques IR, 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectrometry. In the evaluation of the in vitro antimicrobial activity, compounds of the series 2 exhibit efficient activity against several strains of Staphylococcus aureus with minimum inhibitory concentration in the range of 8 to 32μg/mL, being more potent than the standard drug chloramphenicol, and good antifungal activity against six Candida strains with minimum inhibitory concentration values ranging from 64 to 512 μg/mL. / Entre os compostos heterocíclicos, 1,3,4-oxadiazol representa uma importante unidade de construção para o desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que compostos que contém esta unidade possuem um amplo espectro de atividades biológicas tais como: antibacteriana, antifúngica, analgésica, anti-inflamatória, antiviral, antitumoral, antihipertensiva, anticonvulsivante, etc. Neste trabalho, descreve-se a síntese, caracterização e atividade antimicrobiana de compostos heterocíclicos da classe 2,3-diidro-1,3,4-oxadiazol, especificamente, 3-acetil-2,5-diaril-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazol, que foram obtidos como mistura racêmica a partir da reação de ciclização de N-acilhidrazonas usando anidrido acético. Os compostos foram divididos em três séries congêneres como: série 1 (2-aril-3-acetil-5- (piridin-4-il)-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazol), série 2 (2-(5-nitrofuranil)-3-acetil-5-aril-2,3-diidro- 1,3,4-oxadiazol) e série 3 (2-(4-acetoxifenil)-3-acetil-5-aril-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazol). Todos os novos compostos foram devidamente caracterizados por técnicas espectroscópicas de IV, RMN de 1H e 13C e espectrometria de massa. Na avaliação da atividade antimicrobiana in vitro, os compostos da série 2 exibiram eficiente atividade frente a diversas linhagens de Staphylococcus aureus ensaiadas com concentração inibitória mínima na faixa de 8-32μg/mL, sendo mais potente do que o fármaco padrão cloranfenicol, e boa atividade antifúngica contra seis linhagens de Candida com concentração inibitória mínima na faixa de 64 a 512μg/mL.

Submitted by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2016-01-15T17:06:54Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Rosane de Paula Castro - 2012.pdf: 7116126 bytes, checksum: d96286a63399d5f5187348a56b34a414 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-01-18T09:12:08Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Rosane de Paula Castro - 2012.pdf: 7116126 bytes, checksum: d96286a63399d5f5187348a56b34a414 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-18T09:12:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Rosane de Paula Castro - 2012.pdf: 7116126 bytes, checksum: d96286a63399d5f5187348a56b34a414 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2012-03-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In this work will be done initially, a review of the fundamentals of crystallography, besides the description of Direct Methods, commonly used in structural determination of small molecules, and the process of refinement of the obtained structure. The techniques for crystal growth will be presented and also a discussion about the process of data collection in the CAD4 diffractometer. Next, the process of obtaining single crystals and the crystallographic analysis of five novel compounds, which were synthesized by the Laborat´orio de Avaliac¸ ˜ao e S´ıntese de Substˆancias Bioativas (LASSBio) of Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), are presented. These compounds are analogues of drugs, derivatives of N-phenylpiperazine and N-acylhydrazones, fragments that have important biological activities. The crystallographic structures of the following derivatives of N-phenylpiperazine were elucidated : LASSBio-1597, very active as anti-inflammatory, and an inclusion complex of the antipsychotic prototype, LASSBio-579, a dopamine receptor agonist, in β- cyclodextrin. The other compounds elucidated by X-ray crystallography are the N-acylhydrazones derivatives LASSBio-1606 analogue of Piroxicam, and compounds LASSBio-1586 polymorph I and LASSBio-1586 polymorph II , combretastatin-A4 analogue having potent anti-cancer activity, whose crystallographic analysis aimed to verify the existence of polymorphism suggested by DSC analysis (Differential scanning calorimetry). / Neste trabalho será feita, inicialmente, uma revisão dos fundamentos de cristalografia, além da descrição dos Métodos Diretos, correntemente utilizados na determinação estrutural de pequenas moléculas, e do processo de refinamento da estrutura obtida. Serão apresentadas técnicas de crescimento de cristais e, também, uma discussão sobre o processo de coleta de dados no Difratômetro CAD4. Posteriormente, serão apresentados o processo de obtenção dos monocristais e as análises cristalográficas de cinco compostos inéditos, que foram sintetizados pelo Laboratório de Avaliação e Síıntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Estes compostos são análogos de fármacos, derivados de N-fenilpiperazina e de N-acilidrazona, fragmentos que apresentam importantes atividades biológicas. Foram elucidadas as estruturas cristalográficas dos seguintes derivados de N-fenilpiperazina: LASSBio-1597, bastante ativo como antiinflamatório, e o complexo de inclusão do protótipo antipsicótico, LASSBio-579, um agonista do receptor de dopamina, em β-ciclodextrina. Os outros compostos elucidados por cristalografia de raios X foram os derivados de N-acilidrazona LASSBio-1606, análogo do medicamento Piroxicam, e os compostos LASSBio-1586 polimorfo I e LASSBio-1586 polimorfo II, análogos da Combretastatina - A4 com potente atividade citotóxica tendo aplicações no tratamento de câncer, cuja análise cristalográfica teve como objetivo verificar a existência do polimorfismo sugerido pela análise de DSC (Differential scanning calorimetry).

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-07-20T14:22:48Z No. of bitstreams: 1 paulovictorpintodossantos.pdf: 2264483 bytes, checksum: d32e0acf15af39bf9bd4b8f4027d8daf (MD5) / Rejected by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br), reason: on 2017-08-04T11:41:19Z (GMT) / Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-08-04T11:43:52Z No. of bitstreams: 1 paulovictorpintodossantos.pdf: 2264483 bytes, checksum: d32e0acf15af39bf9bd4b8f4027d8daf (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-09T14:50:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 paulovictorpintodossantos.pdf: 2264483 bytes, checksum: d32e0acf15af39bf9bd4b8f4027d8daf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T14:50:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 paulovictorpintodossantos.pdf: 2264483 bytes, checksum: d32e0acf15af39bf9bd4b8f4027d8daf (MD5) Previous issue date: 2017-02-23 / No presente trabalho são descritas as sínteses e as caracterizações dos ligantes salizid, o-vanizid, m-vanizid e p-vanizid e de seus respectivos complexos de prata(I), na proporção 1:2 (M:L). Todos os compostos foram analisados por métodos analíticos, técnicas espectroscópicas, como RMN de 1H e de 13C e por difração de raios X, porém somente para o complexo [Ag(o­vanizid)2(NO3)].H2O foi obtida a estrutura cristalina pura, através dos métodos por monocristal e por policristais. Pôde­se concluir que para todos os complexos sintetizados a coordenação ocorre através do átomo de nitrogênio do anel piridínico, e mesmo que os complexos Ag(m-vanizid) e Ag(p-vanizid) não tiveram suas estruturas cristalinas determinadas, os resultados das análises espectroscópicas no IV e RMN de 1H e 13C realizadas para esses compostos corroboram para uma afirmação nesse sentido. Ao comparar­se a estrutura obtida pela difração por policristais com a difração por monocristal do composto Ag(o­vanizid)2(NO3)].H2O, verificou­se que ocorreu empacotamento em sistemas e grupo espaciais diferentes, uma vez que na primeira técnica citada o complexo apresenta­se em um grupo espacial P­1, enquanto que na segunda, o complexo apresenta­se em grupo espacial Pbcn. Isso se deve, possivelmente, pela diferença dos solventes utilizados em cada síntese. Notou­se também que as estruturas obtidas por esses dois métodos de difração se diferenciam pelo tipo de coordenação, uma vez que na forma policristalina há um íon nitrato coordenado à prata. Porém na forma de monocristal, o íon nitrato não se coordena à prata. Assim, pode­se dizer que se trata de um caso de isomeria de coordenação. Foram realizados testes biológicos in vitro para todos os compostos sintetizados, nos quais determinou­se a concentração inibitória mínima (CIM90) dos compostos frente ao Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294). Através dos dados obtidos nesse teste biológico pode­se afirmar que todos os compostos apresentaram atividade antimicobacteriana sobre esta bactéria, sendo que para os compostos com substituições nas posições 1,3 (meta) e 1,4 (para) no anel aromático notou­se CIM90 abaixo de 0,09 mg/L indicando um maior impacto na atividade antimicobacteriana que os compostos com substituintes na posição 1,2 (orto). / In the present work, syntheses and characterizations of the salizid, o­vanizid, m­vanizid and p­vanizid ligands and their respective silver complexes in the ratio 1:2 (M:L) have been described. All compounds were analyzed by analytical methods, spectroscopic techniques, such as 1H and 13C NMR and by X­ray diffraction, All compounds were analyzed by analytical methods, spectroscopic techniques such as 1H and 13C NMR and by X­ray diffraction, but only for the complex [Ag(o­vanizid)2(NO3)].H2O was obtained the pure crystalline structure, through single crystal and polycrystalline methods. The Ag(I) coordination of all the synthesized complexes occurs by the nitrogen atom of the pyridine ring, and even considering the absence of crystallography model for Ag(m­vanizid) and Ag(p­vanizid) complexes the obtained results of IR and 1H and 13C NMR spectroscopic analyzes corroborate the coordination about silver(I) ions through N of the pyridine moiety. The [Ag(o­vanizid)2(NO3)].H2O crystalline structure has been solved by X Ray diffraction in both monocrystal and polycrystalline methods. The structure obtained by powder diffraction belongs to triclinic system and P­1 space group while the single­crystal method provide us a structure in orthorhombic system and Pbcn as space group. However, the basic structure is the same in both models. It was also observed that the structures obtained by these two methods of diffraction are differentiated by the type of coordination, since in the polycrystalline form there is a nitrate ion coordinated to silver. However in monocrystal form, the nitrate ion does not coordinate with silver. Thus, it can be said that this is a coordination isomerism case. Biological assays, in vitro, were performed for all the compounds synthesized, in which the minimum inhibitory concentration (MIC90) of compounds against Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) was determined. Higher antibacterial activities against M. tuberculosis were found when the compounds have substitutions in the 1,3 (meta) and 1,4 (para) positions in comparing with ortho (1,2) position in the aromatic ring, showing MIC90 below than 0.09 mg/L.

[pt] Embora o envelhecimento normal tenha como consequência o acúmulo de cobre, ferro e zinco no cérebro, isso se torna mais relevante na neurodegeneração. Há muito tempo que o dobramento defeituoso de proteínas tem sido associado ao desenvolvimento de algumas doenças degenerativas, chamadas de agregopatias. A ligação a metais geralmente é um fator promotor da agregação de tais proteínas, bem como do estresse oxidativo generalizado quando metais redox-ativos estão envolvidos. Neste sentido, o uso de terapias que têm como alvo a desomeostase metálica tem sido motivo de intensa pesquisa nos últimos anos. Os compostos atenuadores da interação metal-proteína (MPACs, Metal-Protein Attenuating Compounds) são quelantes moderados que visam interromper interações metal-proteína anormais específicas. Nosso grupo de pesquisa já estabeleceu que a classe química das N-acilidrazonas compõe um conjunto de MPACs verdadeiramente promissores para o manejo bioinorgânico de agregopatias exacerbadas por metais. Nosso composto-líder, INHHQ, entretanto, não apresenta parâmetros farmacocinéticos ideais, o que pode constituir um obstáculo em seu caminho para se tornar um fármaco comercial. O presente trabalho consiste no estudo de cinquenta e cinco N-acilidrazonas de estrutura relacionada (INHHQ mais cinquenta e quatro análogos) e na seleção dos melhores candidatos como quelantes moderados, chamados MPACs, no contexto de agregopatias humanas importantes. Os compostos foram projetados por meio de mudanças racionalmente efetuadas na estrutura do INHHQ, que podem reduzir sua taxa de hidrólise, melhorar sua solubilidade em meio aquoso e ajustar sua afinidade de coordenação por cobre. Inicialmente, foram realizadas análises farmacológicas in silico para determinar algumas características dos compostos que são relevantes no desenvolvimento de um novo fármaco. Os valores de referência para permeação da barreira hematoencefálica, em conjunto com a solubilidade em água, foram limitantes para selecionar compostos para a próxima etapa. As hidrazonas com melhor perspectiva farmacológica teórica foram sintetizadas (9 compostos mais INHHQ) e caracterizadas minuciosamente, tanto em solução quanto no estado sólido. Além disso, seus perfis de resistência à hidrólise foram determinados e, quando possível, também seus coeficientes de partição experimental octanol/água. Um total de oito hidrazonas foram selecionadas para as etapas seguintes. Estes compostos foram então novamente avaliados in silico, desta vez com relação ao seu potencial tóxico teórico, o que demonstrou que a presença da porção orto-piridina derivada do aldeído leva a uma moderada toxicidade. Isso foi provado experimentalmente por meio de ensaios de sobrevivência em células H4 de neuroglioma humano. Ademais, a inibição de agregação proteica em um modelo celular de sinucleinopatia foi avaliada para todas os oito compostos selecionados. A N-acilidrazona 1d, contendo o grupamento 1-metilimidazol, superou as expectativas, sendo não só o análogo mais estável e menos tóxico, mas também o que mais interferiu no padrão de inclusões de proteína no modelo celular avaliado, tornando-as menos compactas e, portanto, mais acessíveis para serem clivadas por proteinase-K. Além disso, este composto se liga seletivamente a formas agregadas da proteína (alfa)-Syn, conforme comprovado por meio de experimentos de RMN-STD. Uma série de caracterizações biofísicas in vitro adicionais por RMN foram realizadas com o propósito de avaliar a capacidade de 1d de competir com monômeros de proteína (alfa-sinucleína) pela ligação de íons cobre(I) e cobre(II), que são centrais na patologia da doença de Parkinson. Uma desejada preferência por cobre(I) foi observada. A constante de afinidade aparente desta N-acilidrazona por cobre(II) foi determinada através de cálculos baseados no método de Job e encontra-se na ordem de 5,66. Devido aos promissores resultados apresentados pelo grupo de hidrazonas derivadas do 1-metilimidazol-2-carboxaldeído, quatro compostos da classe foram parte de um pedido de patente depositado junto ao Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), que inclui uma estrutura Markush mais genérica. Além disto, os compostos foram avaliados qualitativamente frente a um modelo de formação de grânulos de estresse (SGs, Stress Granules), para se obter uma perspectiva do efeito dessas N-acilidrazonas sobre essas importantes inclusões. Nesse âmbito, três dos quatro ligantes contendo 1-metilimidazol em sua estrutura apresentaram, mais uma vez, resultados encorajadores, evitando completamente a formação de SGs a uma concentração de 100 (micro)mol L-1. Finalmente, embora as agregopatias exacerbadas por metais apresentem certas características em comum, como por exemplo proteínas que são propensas a se agregar após a interação com íons metálicos, essas doenças são multifatoriais, e pode-se esperar que N-acilidrazonas estruturalmente diferentes tenham atividades distintas em modelos experimentais de diversas patologias. Neste sentido, embora hidrazonas derivadas de piridina-2-carboxaldeído não tenham mostrado resultados significativos na agregação da proteína α-sinucleína, elas atuam como agentes protetores de peptídeos com relação aos efeitos deletérios da oxidação catalisada por cobre em um fragmento mutante da proteína priônica humana. Através da coleta de todos esses dados teóricos, químicos, espectroscópicos e biológicos, foi estabelecida uma relação qualitativa entre estrutura e atividade, a fim de determinar a influência de cada característica estrutural no desempenho de uma hidrazona como MPAC. Acredita-se que o presente trabalho possa constituir uma contribuição significativa para o campo de estudo em questão, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de compostos atenuadores da interação metal-proteína para a terapia de agregopatias exacerbadas por metais. / [en] Although normal aging results in an accumulation of copper, iron and zinc in the brain, this becomes more relevant in neurodegeneration. Protein misfolding has long been linked with the development of some degenerative diseases, called aggregopathies. Metal binding is generally a factor for promoting the aggregation of such proteins, as well as generalized oxidative stress when redox-active metals are involved. In this sense, the use of therapies that target metal dyshomeostasis has been the subject of intense research in recent years. Our research group has already established that N-acylhydrazones compose a set of truly encouraging agents for the bioinorganic management of metal-enhanced aggregopathies. Our lead compound, INHHQ, however, does not present ideal pharmacokinetic parameters, which might constitute an obstacle in its path towards becoming a commercial drug. The present work consists of the study of fifty-five N-acylhydrazones of related structure (INHHQ plus fifty-four analogues) and in the selection of the best candidates as moderate chelators, Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), in the context of important human aggregopathies. The ligands were designed through rationally thought changes in INHHQ s structure. Initially, in silico analyses were conducted. Blood-brain barrier crossing reference values, together with water solubility, were limiting features to select compounds for the next step. The hydrazones with the best theoretical pharmacological prospect (9 compounds plus INHHQ) were synthesized and thoroughly characterized, both in solution and in the solid state. Moreover, their hydrolysis resistance profiles were determined and, when possible, also their experimental octanol/water partition coefficient. A total of eight hydrazones were selected for the next phases, in which their effect on the survival of H4 cells and their ability of inhibiting protein aggregation in a cellular model of synucleinopathy were evaluated. 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazone 1d excelled the expectations, being not only the most stable and least toxic analogue, but the one which interfered the most with protein inclusion patterns in the evaluated model, making them less compact. Furthermore, this compound binds selectively to aggregated forms of the (alpha)-Syn protein, as proven through STD experiments. A series of additional in vitro biophysical characterizations by NMR were carried out with the purpose of evaluating the ability of 1d to compete with monomers of (alpha)-Syn for the binding of copper(I) and copper(II) ions, which are central to Parkinson s disease pathology. A desired preference for copper(I) was observed. The apparent affinity constant of this N-acylhydrazone for copper(II) was determined through calculations based on the Job method and is in the order of 5.66. A qualitative structure-activity relationship was established for the synthesized compounds. We believe that the present work may constitute a significant contribution to the field of study in question, opening new perspectives for the development of MPACs for the therapy of metal-enhanced aggregopathies.

This work was conducted to evaluate the activity anti-inflammatory and antinocieptive two series of derivatives of N-acilidrazonas (NAH) rationally designed and synthesized by LASSBio® UFRJ. The first series consists of four compounds, being two metal complexes generated from the coordination of prototypes LASSBio-1064 and LASSBio-466 and second prototype LASSBio-1064 and LASSBio-466. The second series comprised eight derivatives, designed as structural analogues of piroxicam. Were performed nociception models of functional chemical (writhing induced by acetic acid 0.1 N, formalin test), thermal nociception (hot plate test), cell migration assay (peritonitis induced by zymosan A and / or induced by carrageenin) assay evaluation of inhibition of COX-1/COX-2. All compounds and standards were administered 40 min before starting the test (p.o) at a dose of 100 mmol / kg. In the first series, Animal constriction induced by acetic acid was inhibited by all the compounds studied, highlighting the [Zn(LASSBio-466)H2O]2 and H2LASSBio-1064 that inhibited (p˂0.01) at 82.7 % (p˂0.01) and 81.3% (p˂0.01) the number of writhes, as the standard drug (dipyrone) inhibited 77.7% (p˂0.01). In the first phase of the formalin test H2LASSBio-466 and H2LASSBio-1064 reduced the latency time to lick 53.1% (p ˂ 0.05) and 46.5% (p˂0.01), respectively. In the second phase of the test compounds H2LASSBio-1064 and [Zn(LASSBio-466)H2O]2 reduced the latency time to lick at 48.5% (p˂0.05) and 37.3% (p˂0.05), respectively. All compounds showed levels of inhibition of peritonitis induced by zymosan comparable or superior to indomethacin (drug standard). In the second series, the compounds were active in the assay of writhing induced by acetic acid highlighting the LASSBio-1638, LASSBio-1604 and LASSBio-1639 inhibited the contortions that abdmoniais in 84.0% (p˂0.01), 82.7% (p˂ 0.01) and 90.4% (p˂ 0.01), respectively, whereas piroxicam (drug standard), inhibited by 95.4% (p˂0.01) . In the formalin test, only LASSBio-1617 significantly inhibited the nociceptive activity in the first stage by 58.2% (p<0.01). In the second phase the LASSBio-1637, LASSBio-1638 inhibited the nociceptive activity in 60.0% (p<0.05) and 54.2% (p<0.05), respectively, and piroxicam inhibited 53.9 % (p<0.01). In models of acute inflammation, the compounds showed inhibitory activity against cell migration similar to or greater than the piroxicam. In the trial of carrageenan-induced acute peritonitis compounds LASSBio-1604LASSBio-1637, LASSBio-1638 and LASSBio-1639 inhibited cell migration by 74.2% (p˂ 0.01), 73.2% (p˂0.01), 77.6% (p˂ 0.01) and 81.8% (p ˂ 0.01), respectively, where as piroxicam inhibited by 25.5% (p˂0.01). The compounds LASSBio-1637, LASSBio-1638-1639 and LASSBio highlighted in the testing of acute peritonitis induced by zymosan A, inhibiting cell migration in 78.6% (p˂0.01), 81.2% (p ˂ 0.01) and 82.7% (p ˂ 0.01), showing that, in this essay, more active than piroxicam (57.3%). LASSBio-1604 and LASSBio-1617 inhibited the enzyme COX in vitro, presenting, respectively, IC50 values of 0.22 M and 0.28 M for inhibition of COX-1 and 0.24 M and 0.26 M for inhibition of COX-2. Pharmacological Evaluation results suggest that in the first series, the coordination of zinc (II) is a good strategy to improve the antinociceptive activity of the compound H2LASSBio-466 associated with inflammatory pain, and in the second series, all compounds exhibit antinociceptive and anti-inflammatory similar or superior to piroxicam. / Neste trabalho foi realizado a avaliação da atividade antinocieptiva e anti-inflamatória de duas séries de derivados N-acilidrazonas (NAH) racionalmente planejadas e sintetizados pelo LASSBio® da UFRJ. A primeira serie é formada de 4 compostos, sendo 2 complexos metálicos gerados a partir da coordenação dos protótipos LASSBio-466 e LASSBio-1064 e 2 protótipos LASSBio-466 e LASSBio-1064. A segunda série formada por 8 derivados, desenhados como análogos estruturais do piroxicam. Foram realizados modelos funcionais de nocicepção química (contorção abdominal induzida por ácido acético 0,1N, ensaio de formalina), nocicepção térmica (ensaio da placa quente), ensaio de migração celular (peritonite induzido por zymosan A e/ou induzido por carragenina) ensaio de avaliação de inibição da COX-1/COX-2. Todos os compostos e padrões foram administrados 40 min antes do início ensaio (vo) na dose de 100 μmol/kg. Na primeira série, a constrição animal induzida por ácido acético foi inibida por todos os compostos estudados, destacando-se o [Zn(LASSBio-466)H2O]2 e H2LASSBio-1064 que inibiram (p˂0,01) em 82,7% (p˂0,01) e 81,3% (p˂0,01) o numero de contorções, enquanto o fármaco-padrão (dipirona) inibiu em 77,7% (p˂0,01). Na primeira fase do ensaio de formalina o H2LASSBio-1064 e H2LASSBio-466 reduziram o tempo de latência de lambida em 53,1% (p˂0,05) e 46,5% p˂0,01), respectivamente. Já na segunda fase do ensaio os compostos H2LASSBio-1064 e [Zn(LASSBio-466) H2O]2 reduziram o tempo de latência de lambida em em 48,5% (p˂0,05) e 37,3% (p˂0,05), respectivamente. Todos os compostos mostraram níveis de inibição da peritonite induzida por zymosan comparáveis ou superiores à indometacina (fármaco padrão). Na segunda série, os compostos mostraram-se ativas no ensaio de contorções abdominais induzida por acido acético destacando-se o LASSBio-1638, LASSBio-1639 e LASSBio-1604 que inibiram as contorções abdmoniais em 84,0% (p˂0,01), 82,7% (p˂0,01) e 90,4% (p˂0,01), respectivamente, ao passo que o piroxicam (fármaco padrão) inibiu em 95,4% (p˂0,01). No teste de formalina, apenas LASSBio-1617 inibiu significativamente a atividade nociceptiva na primeira fase em 58,2% (p <0,01). Na segunda fase o LASSBio-1637, LASSBio-1638 inibiram a atividade nociceptiva em 60,0% (p <0,05), e 54,2% (p <0,05), respectivamente, e o piroxicam inibiu em 53,9% (p <0,01). Em modelos de inflamação aguda, os compostos apresentaram atividade inibitória sobre a migração celular semelhante ou maior que o piroxicam. No ensaio de peritonite aguda induzida por carragenina os compostos LASSBio-1604, LASSBio-1637, LASSBio-1638 e LASSBio-1639 inibiram a migração celular em 74,2% (p˂0,01), 73,2% (p˂0,01), 77,6% (p˂0,01) e 81,8% (p˂0,01), respectivamente, ao passo que o piroxicam inibiu 25,5% (p˂0,01). Os compostos LASSBio-1637, LASSBio-1638 e LASSBio-1639 destacaram-se no ensaio de peritonite aguda induzida por zymosan A, inibindo a migração celular em 78,6% (p˂0,01), 81,2% (p˂0,01) e 82,7% (p˂0,01), mostrando-se, nesse ensaio, mais ativos que o piroxicam (57,3%). LASSBio-1604 e LASSBio-1617 inibiram a enzima COX in vitro, apresentando, respectivamente, valores de CI50 de 0,22 M e 0,28 M para inibição de COX-1 e 0,24 M e 0,26 M para inibição de COX-2. Os resultados da avaliação farmacológica sugerem que, na primeira série, a coordenação do zinco (II) é uma boa estratégia para melhorar a atividade antinociceptiva do composto H2LASSBio-466 associada a dor inflamatória, e na segunda série, que todos compostos apresentam atividades antinociceptiva e anti-inflamatória semelhantes ou superiores ao piroxicam.

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O primeiro capítulo descreve a síntese e caracterização de etanolamidas graxas obtidas por aminólise de óleos vegetais ou de ésteres metílicos graxos puros com monoetanolamina e dietanolamina. As propriedades biológicas dos óleos, das misturas de amidas e das amidas puras foram comparadas. O óleo de Buriti foi o que apresentou maior atividade antioxidante (7,70 mg/mL) devido a maior concentração de carotenoides (692,98 μg/g). As amidas derivadas do mesmo óleo também apresentaram maior atividade antioxidante do que as demais etanolamidas sintetizadas. A atividade antibacteriana das misturas de amidas e das amidas puras, avaliada frente a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas não foi significativa. No segundo capítulo é descrita a síntese e caracterização de diaminas N-aciladas lipofílicas e de aldonamidas derivadas da D-glicono-1,5-lactona da D-ribono-1,4- lactona ou do éster galactárico. Para obtenção das aldonamidas as lactonas e o éster galactárico foram tratados com as diaminas N-aciladas, sob refluxo de metanol, em tempos que variaram de 24-48 horas. Os compostos sintetizados foram avaliados frente suas propriedades biológicas in vitro. Foram realizados testes antibacterianos contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e bactérias S. aureus meticilino resistentes; e testes antifúngicos frente quatro espécies diferentes de Candida. A atividade antiinflamatória foi estudada através da capacidade dos compostos de inibirem a produção de óxido nítrico por macrófagos ativados; a viabilidade celular foi investigada através do método do MTT. As aldonamidas em geral não apresentaram atividade, entretanto as diaminas Naciladas mostraram atividade acentuada nos testes antibacterianos e antifúngicos. Os resultados foram comparáveis ou até mesmo superiores aos padrões utilizados como controles positivos (cloranfenicol e itraconazol). Para alguns compostos, foi possível estabelecer uma correlação entre lipofilicidade e a atividade antifúngica. Entretanto, nos testes de viabilidade celular, esses compostos apresentaram-se tóxicos nas concentrações do CIM. No terceiro capítulo é descrita a síntese e caracterização de N-acilidrazonas derivadas da D--glicono-1,5-lactona, D--ribono-1,4-lactona e éster galactárico. Para obtenção das N-acilidrazonas, as hidrazidas derivadas dos carboidratos foram tratadas com aldeídos comerciais aromáticos e alifáticos, utilizando como solvente o metanol a temperatura ambiente. Os tempos de reação variaram de 24-72 horas. Os compostos foram obtidos na forma de misturas de diastereoisômeros, onde o isômero E foi o majoritário para todos os derivados. Os compostos sintetizados também foram submetidos à avaliação de suas propriedades biológicas in vitro. Foram realizados testes antibacterianos contra bactérias Gram-positivas, Gramnegativas e testes antifúngicos frente quatro espécies diferentes de Candida, entretanto os compostos não se mostraram ativos. A atividade anti-inflamatória, bem como a citotoxicidade desses compostos estão sendo avaliadas no ICB-UFJF. Ainda nesse último capítulo, foi realizada uma tentativa de ciclização das Nacilidrazonas para fornecer os seus respectivo, 1,3,4-oxadiazóis. Entretanto os compostos desejados não puderam ser obtidos pelas metodologias utilizadas. / This work was divided into three chapters, in which was discussed the synthesis and characterization of amphiphilic compounds derived from renewable chemical sources (oil Pequi, Buriti and Babassu oil, fatty acids and carbohydrates). The first section describes the synthesis and characterization of fatty ethanolamides obtained by aminolysis of vegetable oils or pure methylic fatty esters with monoethanolamine and diethanolamine. The biological properties of the oils, mixtures of amides and pure amides were compared . Buriti oil showed the highest antioxidant activity (7.70 mg/mL) due to the higher concentration of carotenoids (692.98 mg/g). Amides derived from the same oil also showed higher antioxidant activity than other synthesized ethanolamides. The antibacterial activity of the mixtures of amides and amides pure evaluated against Gram-positive and Gramnegative bacteria was not significant. The second section describes the synthesis and characterization of lipophilic Nacylated diamines and aldonamides derived from D-glicono-1,5- lactone D-ribono-1,4- lactone or ester galactaric. To obtain the aldonamides, lactones and galactaric ester were treated with N-acylated diamines refluxing methanol in time ranging from 24-48 hours. The synthesized compounds had their in vitro biological properties evaluated. Antibacterial test against Gram-positive bacteria, Gram-negative and Methicillin resistant Staphylococcus aureus were performed, and also antifungal test against four species of Candida. The anti-inflammatory activity was investigated by the ability of the compounds to inhibit nitric oxide production by activated macrophages, cell viability was assessed by the MTT method. The aldonamides generally showed no activity, but the N-acylated diamines showed significants activities in antibacterial and antifungal tests. The results were comparable or even superior to those used as positive controls (chloramphenicol and itraconazole). For some compounds, it was possible to establish a correlation between lipophilicity and antifungal activity. However, in the cell viability tests , these compounds proved to be toxic at MIC. The third section describes the synthesis and characterization of N-acylhydrazones derived from D-glicono-1,5-lactone , D-ribono-1,4-lactone and galactaric ester. To obtain the N-acylhydrazones, the hydrazide derivatives of carbohydrates have been treated with aromatic aldehydes, using methanol as solvent at room temperature. The reaction times ranged from 24-72 hours. The compounds were obtained as mixtures of diastereomers, where E was the major isomer for all derivatives. The synthesized compounds were also examined for their in vitro biological properties. Antibacterial test against Gram-positive bacteria, Gram- negative, M. tuberculosis and antifungal test against four species of Candida were made, however the compounds were not active. The anti-inflammatory activity and cytotoxicity of these compounds are being evaluated in ICB-UFJF. Also in this last chapter, an attempt to cyclization of the N-acylhydrazones was performed to provide their respective, 1,3,4-oxadiazoles. However the desired compounds could not be obtained by the methodologies used.