L'auteur n'a pas fourni de résumé en français / Nowadays in medicine and biotechnology a wide range of applications involves magnetic micro/nano-object manipulation including remote control of magnetic beads, trapping of drug vectors, magnetic separation of labelled cells and so on. Handling and positioning magnetic particles and elements functionalized with these particles has greatly benefited from advances in microfabrication. Indeed reduction in size of the magnet while maintaining its field strength increases the field gradient. In this context, arrays made of permanent micromagnets are good candidates for magnetic handling devices. They are autonomous, suitable for integration into complex systems and their magnetic action is restricted to the region of interest.In this thesis we have elaborated an original approach based on AFM and MFM for quantitative study of the magnetic force and associated force gradients induced by TMP micromagnet array on an individual magnetic micro/nano-object. For this purpose, we have fabricated smart MFM probes where a single magnetic (sub)micronic sphere was fixed at the tip apex of a non-magnetic probe thanks to a dual beam FIB/SEM machine equipped with a micromanipulator.Scanning Force Microscopy conducted with such probes, the so-called Magnetic Particle Scanning Force Microscopy (MPSFM) was employed for 3D mapping of TMP micromagnets. This procedure involves two main aspects: (i) the quantification of magnetic interaction between micromagnet array and attached microsphere according to the distance between them and (ii) the complementary information about micromagnet array structure. The main advantage of MPSFM is the use of a probe with known magnetization and magnetic volume that in combination with modelling allows interpreting the results ably.We conducted MPSFM on TMP sample with two types of microparticle probes: with superparamagnetic and NdFeB microspheres. The measurements carried out with superparamagnetic microsphere probes reveal attractive forces (up to few tens of nN) while MFM maps obtained with NdFeB microsphere probes reveal attractive and repulsive forces (up to one hundred of nN) for which the nature of interaction is defined by superposition of microsphere and micromagnet array magnetizations. The derived force and its gradient from MFM measurements are in agreement with experiments on microparticle trapping confirming that the strongest magnetic interaction is observed above the TMP sample interfaces, between the areas with opposite magnetization. Thanks to 3D MFM maps, we demonstrated that intensity of magnetic signal decays fast with the distance and depends on micromagnet array and microsphere properties.Besides the magnetic interaction quantification, we obtained new information relevant to TMP sample structure: we observed and quantified the local magnetic roughness and associated fluctuations, in particular in zones of reversed magnetization. The variation of detected signal can reach the same order of magnitude as the signal above the micromagnet interfaces. These results complete the experiments on particle trapping explaining why magnetic microparticles are captured not only above the interfaces, but also inside the zones of reversed magnetization.Quantitative measurements of the force acting on a single (sub)microsphere associated to the modelling approach improve the understanding of processes involved in handling of magnetic objects in microfluidic devices. This could be employed to optimize the parameters of sorting devices and to define the quantity of magnetic nanoparticles required for labelling of biological cells according to their size. More generally these experimental and modelling approaches of magnetic interaction can meet a high interest in all sorts of applications where a well-known and controlled non-contact interaction is required at micro and nano-scale.

La SRM proton constitue un outil non invasif unique pour l'exploration biochimique quantitative des tissus vivants. Les deux études présentées dans cette thèse visent à maîtriser chacune des phases impliquées depuis l’acquisition des données jusqu’à l’estimation fiable et précise des profils métaboliques des tissus explorés. Des protocoles expérimentaux d’acquisition des signaux de spectrométrie de résonance magnétique proton in vivo à temps d’écho courts ont été définis puis optimisés pour une application pré-clinique (souris) sur un imageur 4.7T et pour une étude en environnement clinique menée à 1.5T. La première étude a permis de mesurer longitudinalement les altérations des métabolites cérébraux (N-acétyl-aspartate, choline, créatine, taurine) chez un modèle murin de neuro-inflammation sur un imageur 4.7T, et la seconde étude avait pour objectif la mesure de la quantité totale et la composition lipidique hépatique en environnement clinique à 1.5T chez des sujets stéatosiques. Des méthodes d’estimation des contributions métaboliques et lipidiques adaptées aux propriétés physiques de signaux ont été validées pour chacune de ces applications. Ces méthodes sont fondées sur des algorithmes de moindres carrés non linéaires. Des stratégies multi-tirages des valeurs initiales et des contraintes ont été favorablement validées. Les atouts et les originalités de ce projet reposent sur les développements synergiques des protocoles d’acquisitions et des méthodes de traitement du signal associées. Ces développements ont pour vocation d’enrichir la palette des informations biochimiques collectées pour l’aide au pronostic et diagnostic médical / The proton MRS is a unique non-invasive method to quantitative biochemical exploration of living tissues. The studies presented in this thesis aim to handle each one of the involved steps, from data acquisition to reliable and precise metabolic profile estimation of explored tissues. Protocols for experimental acquisition of in vivo, short echo-time magnetic resonance signals were defined, and optimized for a pre-clinical application (mice) on a 4.7T scanner and for a clinical study at 1.5T. The first study allowed yo measuring cerebral metabolite (N-acetyl-aspartate, choline, creatine, taurine) alterations along time in a murine model of neuro-inflammation on a 4.7T scanner and the second study aimed to measure the total quantity and the composition of liver fat in patients with hepatic steatosis in a clinical environment at 1.5T. Signal processing methods for metabolite and fat contribution estimates, coping with physical signal properties were validated for both studies. These methods are based on non-linear least squares algorithms. Multiple starting values and constraints strategies were successfully validated. The assets and the originality of this project are based on the synergic developments of acquisition protocols and the associated signal processing methods. These developments were designed to enrich the list of the biochemical information non-invasively measured, in order to help medical prognostic and diagnostic

En spectroscopie de résonance magnétique (SRM) in vivo, les principales méthodes utilisées permettent la quantification des concentrations de métabolites en utilisant des signaux à une dimension spectrale. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse portent sur le développement de méthodes de SRM à deux dimensions spectrales (SRM 2D) de corrélation localisée afin d’accroître le pouvoir de résolution spectrale et la précision de la quantification de la SRM in vivo. Le premier axe de cette thèse concerne le développement d’une méthode fondée sur la spectroscopie 2D de corrélation localisée pour l’exploration des métabolites cérébraux. La séquence L-COSY (spectroscopie de corrélation localisée) est implantée sur imageur petit animal et étudiée. Une procédure de quantification dédiée aux signaux de corrélation acquis est développée. Cette dernière opère dans le domaine d’acquisition du signal, et s’appuie sur : 1) une connaissance a priori forte obtenue par simulation de l’effet quantique des séquences sur les spins des composés présents dans le spectre 2) un modèle de pondération lié aux effets de relaxation agissant sur le signal de SRM 2D. 3) une contrainte sur la relaxation liée aux effets d’inhomogénéités supposés toucher tous les spins de la même manière. Les résultats présentés s’attachent à étudier les performances quantitatives de la SRM 2D de corrélation, en comparaison à la SRM 2D dite J-résolue (avec la séquence JPRESS), de manière expérimentale, sur fantômes de métabolites mais aussi à travers la théorie des bornes de Cramér-Rao (CRBs). La quantification des signaux L-COSY, bien que défavorisée par une perte théorique du rapport signal sur bruit par unité de temps, présente des CRBs théoriques relatives du même ordre de grandeurs voire, pour certains métabolites couplés (e.g la glutamine, le GABA) plus petites que celles correspondantes à la spectroscopie J-résolue pour un même temps d’acquisition. Le second axe de cette thèse porte sur l’adaptation la SRM 2D de corrélation pour l’étude in vivo du métabolisme lipidique du foie et des tissus adipeux sous-cutanés sur un modèle de souris obèse à 7T. Cette application inédite montre la faisabilité de la SRM 2D de corrélation à être acquise sur un tel organe mouvant et sa capacité à être quantitative pour l’étude et la caractérisation des triglycérides hépatiques et sous-cutanées. / In in vivo Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS), the main methods used allow metabolite concentration quantification using signals having one spectral dimension. This work focuses on the development of in vivo two dimensional correlated MRS in order to increase spectral resolution and quantification precision. The first axis is about the development of a method based on a 2D localized correlation MRS (L-COSY) for brain metabolite exploration. The L-COSY is implemented and studied on a small animal scanner. A dedicated quantification procedure operating in the acquisition domain is described. This latter is based on 1) a strong prior knowledge obtained by quantum mechanically simulate the effect of sequence on metabolite spin systems 2) a model function taking into account the relaxation weighting 3) constraints on the relaxation term linked to the field inhomogeneity effects which are assumed to act the same way on all the spins. Results are given experimentally using metabolites phantoms and through a comparison to other existing 2D MRS method, namely the J-resolved MRS (with the JPRESS sequence) using the Cramer Rao Lower Bounds (CRBs) theory. Although its inherent loss of signal to noise ratio is a disadvantage compared to J-PRESS, L-COSY quantification shows theoretically competitive relative CRBs, and even smaller CRBs for some coupled metabolites (e.g Glutamine or GABA), for an acquisition time similar to JPRESS. Second axis is about the adaptation of the 2D correlation MRS for the in vivo lipid metabolism study in the liver and subcutaneous adipose tissues of obese mice at 7T. This application shows the feasibility of 2D correlated MRS to be acquired on a moving organ and its quantitative relevance for triglyceride quantification and characterization in fatty liver and subcutaneous tissue.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) présente un taux de mortalité élevé, près de 40%, dans des unités de soins intensifs. Il est défini comme un ensemble de manifestations cliniques, radiologiques et physiologiques qui traduisent une intense inflammation pulmonaire et une hyperperméabilité pulmonaire, correspondant aux différentes agressions aiguës du poumon. Le prise en charge des patients atteints du SDRA nécessite une ventilation assistée qui, en cas de mauvaise adaptation des paramètres de ventilation, notamment, pression et volume, peut aggraver l'état du patient. Le réglage de ces paramètres est basé sur l'analyse de l'aération pulmonaire en réponse à la ventilation assistée. Cette analyse peut être faite sur des images tomodensitométriques (CT en anglais) après y avoir segmenté le parenchyme pulmonaire. Néanmoins, cette segmentation est entravée par l'augmentation de la densité du parenchyme, qui réduit le contraste entre le poumon et les structures voisines. Cette thèse cherche à fournir des outils de traitement d'images qui permettent aux experts l'analyse de l'aération pulmonaire dans des images CT acquises dans le cadre d'un projet sur le SDRA utilisant un modèle animal / Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a life threatening disease presenting a high mortality of about 40% in intensive care units. It is the consequence of different pulmonary aggressions generating hypoxemia and pulmonary edema, which are radiologically expressed as infiltrations observable as opaque regions in the lung. The treatment of ARDS requires mechanical ventilation, which may deteriorate the state of the patient if the ventilation parameters, namely volume and pressure, are not correctly adjusted. To adjust the parameter settings to each individual case, lung aeration - in response to ventilation - needs to be assessed. This assessment can be done using computed tomography (CT) images. However, it requires the segmentation of the lung-parenchymal tissue, which is a challenging task in ARDS images due the opacities that hinder the image contrast. In this thesis we aim to provide the required tools for the experts to analyze the aeration in the images acquired within an ARDS project using an animal model

We study the properties of a number of algorithms proposed to explore the computational space generated by a very simple and general idea: the notion of a mathematical definition and a number of suggested formal interpretations ofthis idea. Theories of partial inductive definitions (PID) constitute a class of logics based on the notion of an inductive definition. Formal systems based on this notion can be used to generalize Horn-logic and naturally allow and suggest extensions which differ in interesting ways from generalizations based on first order predicate calculus. E.g. the notion of completion generated by a calculus of PID and the resulting notion of negation is completely natural and does not require externally motivated procedures such as "negation as failure". For this reason, computational issues arising in these calculi deserve closer inspection. This work discuss a number of finitary theories of PID and analyzethe algorithmic and semantical issues that arise in each of them. There has been significant work on implementing logic programming languages in this setting and we briefly present the programming language and knowledge modelling tool GCLA II in which many of the computational prob-lems discussed arise naturally in practice. / <p>Also published as SICS Dissertation no. SICS-D-19</p>

L’Annexine A5 (AnxA5) est une protéine soluble se liant aux membranes contenant de la phosphatidylsérine (PS) en présence de calcium (Ca2+). Le rôle central joué par l’AnxA5 dans les processus de réparation membranaire a été récemment mis en évidence. L’AnxA5 possède une très forte affinité pour les membranes biologiques contenant de la PS, cependant son mode de liaison aux membranes n’est pas encore élucidé.La première partie de mon travail de thèse a concerné le développement d’une approche originale d’étude de la liaison de l’AnxA5 à des microsphères de silice fonctionnalisées par une bicouche lipidique (µPSiO2@SLB pour supported lipid bilayer), par cytométrie en flux (FCM). Cette approche m’a permis d’étudier la liaison à l’équilibre et en cinétique à très faible concentration en AnxA5, de l’ordre du picomolaire. Cette approche représente une des méthodes les plus sensibles d’étude de liaison à l’équilibre et la première permettant d’accéder aux constantes cinétiques d’interaction pour l’AnxA5. Cette étude m’a également permis de mettre au point une stratégie de dosage indirect de liposomes contenant de la PS avec une sensibilité de l’ordre du nanogramme de lipides par millilitre.La seconde partie de ma thèse a concerné l’étude de microparticules (MP), fragments de membranes cellulaires présents dans les fluides biologiques. Dans le plasma sanguin la majorité des MP sont d’origine plaquettaire et exposent de la PS. Il existe une corrélation entre la concentration en MP plasmatiques exposant de la PS et le développement de pathologies thrombotiques. La FCM est la méthode de référence dans l’étude des MP cependant leur détection est rendue difficile par leur petite taille. J’ai appliqué aux MP plasmatiques le test de dosage développé pour les liposomes. Les résultats obtenus sont prometteurs et permettent d’envisager le développement d’un test de dosage de l’ensemble des MP exposant de la PS. / Annexin-A5 (AnxA5) is a soluble membrane binding protein that binds to phosphatidylserine (PS) containing membranes in a calcium dependent manner and plays a central role in cell membrane repair processes. AnxA5 has a remarkably high affinity for PS containing membranes, but its binding mechanism remains unclear.The first part of my PhD work was to develop a new method for studying AnxA5 binding using supported lipid bilayer functionalized silica microspheres (µPSiO2@SLB) and Flow Cytometry (FCM). This approach allowed me to describe in details both equilibrium and kinetics of AnxA5 binding at picomolar concentrations in AnxA5. This study is one of the most sensitive for equilibrium binding studies and the first allowing to measure binding kinetics constants for AnxA5. This study also led to the development of a new strategy for determination of liposome concentration with sensitivity in the range of one nanogram of lipid per milliliter. The second part of my work focused on microparticles (MP) that are cell membrane fragments found in biological fluids. In plasma, the vast majority of MP originates from platelets and expresses PS at their surface. There is a correlation between MP concentration in plasma and thrombotic risk. FCM is the “golden standard” of hæmatologic analysis but the majority of MPs are too small to be detected. I have applied the test developed with liposomes for the quantification of MP. The results are promising and allow foreseeing the development of a test able to give the absolute quantity of PS exposing MPs in plasma samples.

La sécurité, la sûreté et l’efficacité de la chaîne logistique internationale revêtent une importance capitale pour le gouvernement, pour ses intérêts financiers et économiques et pour la sécurité de ses résidents. À cet égard, la société est confrontée à des multiples menaces, telles que le trafic illicite de drogues, d’armes ou autre type de contrebande, ainsi que la contrefaçon et la fraude commerciale. Pour contrer (détecter, prévenir, enquêter et atténuer) ces menaces, le rôle des douanes se pose en tant que gardiens du commerce international et acteurs principaux de la sécurisation de la chaîne logistique internationale. Les douanes interviennent à tous les stades de l'acheminement des marchandises ; toutes les transactions en provenance ou à destination des pays doivent être traitées par leurs services douaniers. Dans un tel environnement, les douanes deviennent un élément essentiel de la chaîne logistique. Nous adoptons ce point de vue, avec un accent particulier sur les opérations douanières et, pour souligner cet objectif, nous appelons cette analyse "chaîne logistique douanière". Dans cette thèse, nous avons tout d’abord mis en place le concept de chaîne logistique douanière, en identifiant les acteurs et les liens structurels entre eux, puis en établissant la cartographie des processus, l’approche d’intégration et le modèle de mesure de performance du concept proposé. Deuxièmement, nous développons une nouvelle approche de gestion de risques dans la chaîne logistique douanière basée sur une approche qualitative. Une telle approche conduit à identifier les classes de risques et à recommander les meilleures solutions afin de réduire le niveau de risque. Notre approche est appliquée dans la douane Marocaine en considérant la criticité comme un indicateur de risque en premier temps, en appliquant la méthode AMDEC (Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité) et la méthode ABC croisée et le poids prioritaire en deuxième temps, en utilisant la méthode AHP (Analytic Hierarchy Process) et la méthode AHP floue (c.-à-d. Évaluation de risques sous incertitude); puis une analyse comparative des deux indicateurs est effectuée afin d’examiner l’efficacité des résultats obtenus. Enfin, nous développons des modèles stochastiques pour les séries chronologiques de risques qui abordent le défi le plus important de la modélisation de risques dans le contexte douanier : la Saisonnalité. Plus précisément, nous proposons d’une part des modèles basés sur la quantification des incertitudes pour décrire les comportements mensuels. Les différents modèles sont ajustés en utilisant la méthode de coïncidence des moments sur des séries temporelles de quantités saisies du trafic illicite dans cinq sites. D'autre part, des modèles de Markov cachés sont ajustés à l'aide de l'algorithme EM sur les mêmes séquences d’observations. Nous montrons que nos modèles permettent avec précision de gérer et de décrire les composantes saisonnières des séries chronologiques de risques dans le contexte douanier. On montre également que les modèles ajustés sont interprétables et fournissent une bonne description des propriétés importantes des données, telles que la structure du second ordre et les densités de probabilité par saison et par site. / The security, safety and efficiency of the international supply chain are of central importance for the governments, for their financial and economic interests and for the security of its residents. In this regard, the society faces multiple threats, such as illicit traffic of drugs, arms and other contraband, as well as counterfeiting and commercial fraud. For countering (detecting, preventing, investigating and mitigating) such threats, the role of customs arises as the gatekeepers of international trade and the main actor in securing the international supply chain. Customs intervene in all stages along the routing of cargo; all transactions leaving or entering the country must be processed by the custom agencies. In such an environment, customs become an integral thread within the supply chain. We adopt this point of view, with a particular focus on customs operations and, in order to underline this focus, we refer to this analysis as “customs supply chain”. In this thesis, we firstly set up the concept of customs supply chain, identify the actors and structural links between them, then establish the process mapping, integration approach and performance model. Secondly, we develop a new approach for managing risks in customs supply chain based on qualitative analysis. Such an approach leads to identify the risk classes as well as recommend best possible solutions to reduce the risk level. Our approach is applied in Moroccan customs by considering the criticality as a risk indicator. In a first time we use Failure Modes Effects Criticality Analysis (FMECA) and Cross Activity Based Costing (ABC) Method and priority weight; in the second time we use Analytic Hierarchy Process (AHP) and Fuzzy AHP (i.e., risk assessment under uncertainty); then a benchmarking of the two indicators is conducted in order to examine the effectiveness of the obtained results. Finally, we develop stochastic models for risk time series that address the most important challenge of risk modeling in the customs context: Seasonality. To be more specific, we propose on the one hand, models based on uncertainty quantification to describe monthly components. The different models are fitted using Moment Matching method to the time series of seized quantities of the illicit traffic on five sites. On the other hand, Hidden Markov Models which are fitted using the EM-algorithm on the same observation sequences. We show that these models allow to accurately handle and describe the seasonal components of risk time series in customs context. It is also shown that the fitted models can be easily interpreted and provide a good description of important properties of the data such as the second-order structure and Probability Density Function (PDFs) per season per site.

L’application de la photoluminescence suscite un intérêt croissant de la part des chercheurs et ceci dans de nombreux domaines. Dans notre cas, différents complexes à base de lanthanide seront détectés par une méthode spectrophotométrique avancée, la fluorescence résolue en temps. Ces derniers peuvent être ainsi détectés même à l’état de traces au sein des milieux complexes tel que ceux rencontrés dans l’industrie pétrolière (saumures, traces de pétrole, éléments solides en suspension, etc.). L'utilisation de la détection de fluorescence résolue en temps combinée à des complexes de lanthanides a été démontrée comme une stratégie simple et efficace pour éliminer la fluorescence de fond des matrices présentes dans le milieu étudié et fournir un rapport signal sur bruit élevé. Le sujet de cette thèse consiste à répondre avec les outils précédents à différentes problématique existants au sein de l’industrie pétrolière, de l’extraction du pétrole au processus de marquage de différents produits raffinés à des fins commerciales. Dans la première partie du manuscrit décrira différents protocoles capables d’extraire de l’information de différents additifs chimiques employés sur les champs pétrolifères lors de l’extraction de pétrole et de gaz. Les additifs en questions peuvent être des inhibiteurs de dépôts minéraux, des inhibiteurs de corrosion, des polymères viscoélastiques, dans différentes eaux de synthèse et de production issues de différentes plateformes. Les impacts de certains facteurs ont été analysés afin d’améliorer la sensibilité et les performances. Nous démontrerons la possibilité de quantifier avec succès la teneur résiduelle de différents types d'additifs chimiques. L'effet de matrice de l’échantillon a été limité par le développement de deux stratégies d'addition standard. Nous montrerons par ailleurs qu’il est possible de quantifier la présence non seulement d’un additif mais encore, dans certaines situations optimisées, de deux additifs en mélange. Outre la détermination de la concentration en additifs chimiques, nous présenterons également une méthode permettant de déterminer l’anionicité d’un polymère en milieu complexe. Dans la deuxième partie du document, nous détaillerons le développement de complexes de lanthanides utilisés en tant que marqueurs ainsi que la méthode de détection par fluorescence résolue en temps visant à la lutte contre la contrefaçon de différents pétroles bruts et de carburants raffinés. La synthèse et le processus d’incorporation de trois types de marqueurs de photoluminescence et leur stabilité dans différents carburants seront ensuite discutés. Les résultats obtenus démontrent qu’il est possible, à l’aide de cette technologie de marquage, de détecter efficacement les fraudes à la taxe dans les carburants, même à haute dilution. Ces travaux présente potentiellement un fort impact dans les domaines académiques comme industriels. Toutes les études se concentrent sur la mise au point d’une procédure simple, qui fournit une sensibilité élevée permettant de réduire le coût de production et qui repose sur l’emploi du fluorimètre résolu en temps Inibox™ développé pendant ma thèse pour porter sur le terrain les technologies développé au laboratoire / The application of photoluminescence is receiving an increasing interest from researchers coming from many fields. The previous laboratory works introduced a time-resolved fluorescence (TRF) detection method for the quantification of chemicals in complex medium (petroleum, production brine, and synthetic sea water) tagged with lanthanides, the additives form complexes that exhibit specific TRF signal which overcomes autofluorescence of sample and provide a high signal to noise ratio. The subject of this thesis concerns the development of specific methods based on patented technique to answer problematics arising in the oil industry from the extraction of crude product to the distribution of fuels. In the first part of the document, we focus on the monitoring of residual amount of chemical additives such as scale inhibitors, corrosion inhibitors, viscoelastic polymers in different synthetic and production waters. The impacts of some key factors were analyzed in order to improve the sensitivity and performance, also proves that under optimized conditions it is possible to quantify simultaneously two products in the same matrix. We successfully quantified various types of chemical additives with satisfying precision. Furthermore, the matrix effect was controlled by the development of two standard addition strategies. In addition to the determination of the concentration of chemical additives, we will also introduce a method to determine the anionicity of a polymer in difficult conditions. In the second part of the manuscript we follow the development of lanthanide complex markers and their detection for anti-counterfeiting on different crude oils and refined fuels. The synthesis, incorporation process and stability of three types of photoluminescence markers in different fuels have been discussed. The obtained results will prove that the technology can be used to detect fraud on fuels. This work has a potential great impact for both the academic and industrial domains. All studies focus on the creation of a simple procedure, with high sensitivity and low cost. All method are relying in the end on a specific field apparatus developed during my thesis to support the exportation of the technologies from the laboratory to the industry: The Inibox™

Le microbiote humain est défini par l’ensemble des microbes habitant un site corporel en particulier. Les différents microbiotes de l’Homme, notamment le microbiote intestinal qui est le plus étudié, peuvent moduler de nombreux mécanismes biologiques dont le métabolisme et la réponse immunitaire. Un débalancement du microbiote au niveau des espèces qui le composent, ou dysbiose, a été associé à plusieurs maladies inflammatoires comme le diabète, l’obésité, mais aussi divers types de cancer. De plus, il a été démontré que les bactéries pouvaient avoir un impact sur la réponse des patients aux thérapies contre le cancer. Le cancer du sein est le cancer le plus mortel chez la femme. Or, l’étiologie de la maladie reste incertaine. Récemment, il a été montré que des bactéries pouvaient infiltrer les tissus plus profonds comme le tissu mammaire, formant un microbiote local. Considérant l’impact que la dysbiose peut avoir sur la réponse immunitaire antitumorale et la réponse aux traitements, nous avons émis comme hypothèse qu’une présence bactérienne intratumorale similaire, en composition et en quantité, à celle du tissu normal non-cancéreux affecte la progression du cancer du sein ainsi que le devenir clinique des patientes. La présence du microbiote intratumoral du sein a donc été validée par la détection de plusieurs composants bactériens sur des coupes tumorales à l’aide de marquages moléculaires. Puis, nous avons évalué le rôle potentiel de ce microbiote en quantifiant et identifiant les espèces bactériennes présentes dans les tumeurs et les tissus normaux adjacents des patientes de notre cohorte du cancer du sein. Nos résultats montrent une abondance moins élevée de l’ADN bactérien dans les tumeurs du sein comparativement aux tissus normaux adjacents appariés, suggérant qu’une altération du microbiote mammaire est associée au cancer. De plus, les patientes ayant un signal bactérien très faible dans leur tumeur avaient un nombre de récidives plus élevé. Cette influence de la quantité apparente de bactéries sur le devenir clinique a été observée principalement chez les patientes ayant une tumeur avancée, soit un grade ou un stade élevé, et de sous-types moléculaires Luminal HER2+, HER2+ (non-luminal) et Luminal B. Aucune relation n’a été observée entre la composition bactérienne du microbiote intratumoral mammaire et la récidive. Nos travaux suggèrent une implication pronostique et thérapeutique de la charge bactérienne du microbiote associé aux tumeurs mammaires. / The human microbiota is defined by all the microbes inhabiting a specific body site. The different human microbiota, and in particular the intestinal microbiota which is the most studied, can modulate many biological mechanisms, including metabolism and the immune response. An imbalance in the bacterial species that compose the microbiota, or dysbiosis, has been associated with several inflammatory diseases such as diabetes, obesity, but also various types of cancer. Additionally, bacteria have been shown to impact the response of patients to cancer therapy. Breast cancer is the deadliest cancer in women. However, the etiology of the disease remains uncertain. Recently, it has been shown that bacteria can infiltrate deeper tissues like breast tissue, forming a local microbiota. Considering the impact that dysbiosis can have on the anti-tumor immune response and the response to treatments, we hypothesized that an intratumoral bacterial presence similar in composition and quantity to that of normal non-cancerous tissue affects the progression of breast cancer, as well as the clinical outcomes of patients. The presence of the intratumoral breast microbiota was therefore validated by the detection of several bacterial components on whole tumor sections using molecular staining. Then, we evaluated the potential role of this microbiota by quantifying and identifying the bacterial species present in tumors and adjacent normal tissues of patients in our breast cancer cohort. Our results show a lower abundance of bacterial DNA in breast tumors compared to adjacent paired normal tissues, suggesting that an alteration of the mammary microbiota is associated with breast cancer. In addition, patients with a very low bacterial signal in their tumor had a higher number of recurrences. This influence of the apparent quantity of bacteria on the clinical outcomes has been observed mainly in patients with an advanced tumor, either a high grade or a high stage, and of the Luminal HER2+, HER2+ (non-luminal) and Luminal B molecular subtype. No relationship has been observed between the bacterial composition of the breast intratumoral microbiota and the recurrence. Our work suggests a prognostic and therapeutic implication of the bacterial load of the microbiota associated with breast tumors.

Recent progress in the modelling of the dynamics of the Antarctic ice sheet has led to a paradigm shift in the perception of the Antarctic ice sheet in a changing climate. New understanding of the dynamics of the Antarctic ice sheet now suggests that the response of the Antarctic ice sheet to climate change will be driven by instability mechanisms in marine sectors. As concerns have grown about the response of the Antarctic ice sheet in a warming climate, interest has grown simultaneously in predicting with quantified uncertainty the evolution of the Antarctic ice sheet and in clarifying the role played by uncertainties in predicting the response of the Antarctic ice sheet to climate change. Essential ice-sheet models have recently emerged as computationally efficient ice-sheet models for large-scale and long-term simulations of the ice-sheet dynamics and integration into Earth system models. Essential ice-sheet models, such as the fast Elementary Thermomechanical Ice Sheet (f.ETISh) model developed at the Université Libre de Bruxelles, achieve computational tractability by representing essential mechanisms and feedbacks of ice-sheet thermodynamics through reduced-order models and appropriate parameterisations. Given their computational tractability, essential ice-sheet models combined with methods from the field of uncertainty quantification provide opportunities for more comprehensive analyses of the impact of uncertainty in ice-sheet models and for expanding the range of uncertainty quantification methods employed in ice-sheet modelling. The main contributions of this thesis are twofold. On the one hand, we contribute a new assessment and new understanding of the impact of uncertainties on the multicentennial response of the Antarctic ice sheet. On the other hand, we contribute new methods for uncertainty quantification of geometrical characteristics of the spatial response of physics-based computational models, with, as a motivation in glaciology, a focus on predicting with quantified uncertainty the retreat of the grounded region of the Antarctic ice sheet. For the first contribution, we carry out new probabilistic projections of the multicentennial response of the Antarctic ice sheet to climate change using the f.ETISh model. We apply methods from the field of uncertainty quantification to the f.ETISh model to investigate the influence of several sources of uncertainty, namely sources of uncertainty in atmospheric forcing, basal sliding, grounding-line flux parameterisation, calving, sub-shelf melting, ice-shelf rheology, and bedrock relation, on the continental response on the Antarctic ice sheet. We provide new probabilistic projections of the contribution of the Antarctic ice sheet to future sea-level rise; we carry out stochastic sensitivity analysis to determine the most influential sources of uncertainty; and we provide new probabilistic projections of the retreat of the grounded portion of the Antarctic ice sheet. For the second contribution, we propose to address uncertainty quantification of geometrical characteristics of the spatial response of physics-based computational models within the probabilistic context of the random set theory. We contribute to the development of the concept of confidence sets that either contain or are contained within an excursion set of the spatial response with a specified probability level. We propose a new multifidelity quantile-based method for the estimation of such confidence sets and we demonstrate the performance of the proposed method on an application concerned with predicting with quantified uncertainty the retreat of the Antarctic ice sheet. In addition to these two main contributions, we contribute to two additional pieces of research pertaining to the computation of Sobol indices in global sensitivity analysis in small-data settings using the recently introduced probabilistic learning on manifolds (PLoM) and to a multi-model comparison of the projections of the contribution of the Antarctic ice sheet to global mean sea-level rise. / Les progrès récents effectués dans la modélisation de la dynamique de la calotte polaire de l'Antarctique ont donné lieu à un changement de paradigme vis-à-vis de la perception de la calotte polaire de l'Antarctique face au changement climatique. Une meilleure compréhension de la dynamique de la calotte polaire de l'Antarctique suggère désormais que la réponse de la calotte polaire de l'Antarctique au changement climatique sera déterminée par des mécanismes d'instabilité dans les régions marines. Tandis qu'un nouvel engouement se porte sur une meilleure compréhension de la réponse de la calotte polaire de l'Antarctique au changement climatique, un intérêt particulier se porte simultanément vers le besoin de quantifier les incertitudes sur l'évolution de la calotte polaire de l'Antarctique ainsi que de clarifier le rôle joué par les incertitudes sur le comportement de la calotte polaire de l'Antarctique en réponse au changement climatique. D'un point de vue numérique, les modèles glaciologiques dits essentiels ont récemment été développés afin de fournir des modèles numériques efficaces en temps de calcul dans le but de réaliser des simulations à grande échelle et sur le long terme de la dynamique des calottes polaires ainsi que dans l'optique de coupler le comportement des calottes polaires avec des modèles globaux du sytème terrestre. L'efficacité en temps de calcul de ces modèles glaciologiques essentiels, tels que le modèle f.ETISh (fast Elementary Thermomechanical Ice Sheet) développé à l'Université Libre de Bruxelles, repose sur une modélisation des mécanismes et des rétroactions essentiels gouvernant la thermodynamique des calottes polaires au travers de modèles d'ordre réduit et de paramétrisations. Vu l'efficacité en temps de calcul des modèles glaciologiques essentiels, l'utilisation de ces modèles en complément des méthodes du domaine de la quantification des incertitudes offrent de nombreuses opportunités afin de mener des analyses plus complètes de l'impact des incertitudes dans les modèles glaciologiques ainsi que de développer de nouvelles méthodes du domaine de la quantification des incertitudes dans le cadre de la modélisation glaciologique. Les contributions de cette thèse sont doubles. D'une part, nous contribuons à une nouvelle estimation et une nouvelle compréhension de l'impact des incertitudes sur la réponse de la calotte polaire de l'Antarctique dans les prochains siècles. D'autre part, nous contribuons au développement de nouvelles méthodes pour la quantification des incertitudes sur les caractéristiques géométriques de la réponse spatiale de modèles physiques numériques avec, comme motivation en glaciologie, un intérêt particulier vers la prédiction sous incertitudes du retrait de la région de la calotte polaire de l'Antarctique en contact avec le lit rocheux. Dans le cadre de la première contribution, nous réalisons de nouvelles projections probabilistes de la réponse de la calotte polaire de l'Antarctique au changement climatique au cours des prochains siècles à l'aide du modèle numérique f.ETISh. Nous appliquons des méthodes du domaine de la quantification des incertitudes au modèle numérique f.ETISh afin d'étudier l'impact de différentes sources d'incertitude sur la réponse continentale de la calotte polaire de l'Antarctique. Les sources d'incertitude étudiées sont relatives au forçage atmosphérique, au glissement basal, à la paramétrisation du flux à la ligne d'ancrage, au vêlage, à la fonte sous les barrières de glace, à la rhéologie des barrières de glace et à la relaxation du lit rocheux. Nous réalisons de nouvelles projections probabilistes de la contribution de la calotte polaire de l'Antarctique à l'augmentation future du niveau des mers; nous réalisons une analyse de sensibilité afin de déterminer les sources d'incertitude les plus influentes; et nous réalisons de nouvelles projections probabilistes du retrait de la région de la calotte polaire de l'Antarctique en contact avec le lit rocheux.Dans le cadre de la seconde contribution, nous étudions la quantification des incertitudes sur les caractéristiques géométriques de la réponse spatiale de modèles physiques numériques dans le cadre de la théorie des ensembles aléatoires. Dans le cadre de la théorie des ensembles aléatoires, nous développons le concept de régions de confiance qui contiennent ou bien sont inclus dans un ensemble d'excursion de la réponse spatiale du modèle numérique avec un niveau donné de probabilité. Afin d'estimer ces régions de confiance, nous proposons de formuler l'estimation de ces régions de confiance dans une famille d'ensembles paramétrés comme un problème d'estimation de quantiles d'une variable aléatoire et nous proposons une nouvelle méthode de type multifidélité pour estimer ces quantiles. Finalement, nous démontrons l'efficacité de cette nouvelle méthode dans le cadre d'une application relative au retrait de la région de la calotte polaire de l'Antarctique en contact avec le lit rocheux. En plus de ces deux contributions principales, nous contribuons à deux travaux de recherche additionnels. D'une part, nous contribuons à un travail de recherche relatif au calcul des indices de Sobol en analyse de sensibilité dans le cadre de petits ensembles de données à l'aide d'une nouvelle méthode d'apprentissage probabiliste sur des variétés géométriques. D'autre part, nous fournissons une comparaison multimodèle de différentes projections de la contribution de la calotte polaire de l'Antarctique à l'augmentation du niveau des mers. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished