Inférer des paramètres épidémiologiques à partir de phylogénies ou de données d'incidence est toujours un enjeu.D'une part, les approches basées sur les données d'incidence donnent souvent des estimations erronées du fait du biais d'échantillonnage important sur ce type de données.D'autre part, les approches utilisant les phylogénies reposent généralement sur des fonctions de vraisemblance exprimées à partir de modèles démographiques relativement simples et peu pertinents au regard des dynamiques épidémiologiques.A notre connaissance, il n'existe aucune méthode d'inférence utilisant les deux types de données, qui se base sur des modèles épidémiologiques.Ce travail de thèse a donc conduit au développement de méthodes de calcul bayésien approché qui ne nécessitent aucune fonction de vraisemblance.Ces approches sont basées sur des simulations à partir de modèles épidémiologiques, des techniques de régression et un grand nombre de statistiques de résumé qui permettent de capturer l'information épidémiologique des phylogénies et des données d'incidence.Nous avons comparé ces nouvelles méthodes de calcul bayésien approché à diverses approches existantes permettant d'inferer des paramètres épidémiologiques à partir de phylogénies ou de données d'incidence et obtenu des résultats tout au moins similaires.Ces approches nous ont ensuite permis d'étudier la dynamique de l'épidémie de virus Ebola de 2013-2016 en Sierra Leone et celle de l'épidémie de VIH-O au Cameroun.Ce travail est un premier pas vers l'application de méthodes sans-vraisemblance à des modèles complexes, de façon à aider les organismes de santé publique à établir des mesures de contrôle plus efficaces. / Inferring epidemiological parameters from phylogenies or incidence data is still challenging.In one hand, approaches based on incidence data give regularly erroneous estimates, because sampling bias is usually important on that type of data.In the other hand, approaches based on phylogenies generally rely on likelihood functions that are expressed from relatively simple demographic models.These demographic models are usually not appropriate to properly describe the epidemiological dynamics.To our knowledge, there is no inference method that uses both types of data and that is based on epidemiological models.This thesis work thus led to the development of approximate Bayesian computation methods, which do not require a likelihood function.These approaches rely on simulations from epidemiological models, regression techniques and a large number of summary statistics, which capture the epidemiological information from phylogenies and incidence data.We compared these new methods of approximate Bayesian computation to diverse existing approaches that infer epidemiological parameters from phylogenies or incidence data, and we obtained at least similar accuracies.These approaches enabled us to study the dynamics of the 2013-2016 Ebola epidemic in Sierra Leone and the dynamics of the HIV-O epidemic in Cameroon.This works is a first step towards the application of likelihood-free approaches to complex epidemiological models in order to help public health organisms to establish more efficient control measures.

Anaplasma phagocytophilum est une alpha-protéobactérie, parasite intracellulaire stricte, à localisation intra-granulocytaire et principalement vectorisée par des tiques du genre Ixodes. Elle est notamment l'agent de l'anaplasmose granulocytaire bovine, ou Tick-borne fever, une maladie provoquant d'importantes pertes économiques chez les bovins en Europe. Cette bactérie, peut également infecter un large spectre d'hôtes, tels que des ruminants sauvages ou des rongeurs. Cependant, l'épidémiologie de l'infection par A. phagocytophilum est encore mal connue. Le(s) réservoir(s) des souches de ruminants domestiques en Europe n'est/ne sont notamment pas identifié(s) à l'heure actuelle. Il est donc nécessaire d'approfondir nos connaissances dans ce domaine, notamment afin de lutter plus efficacement contre l'atteinte des bovins. L'objectif de cette thèse était de caractériser la diversité génétique des variants d'A. phagocytophilum circulant chez les ruminants en France. Pour cela, nous avons, dans un premier temps, étudié la circulation des souches d'A. phagocytophilum au sein des ruminants sauvages et domestiques en développant et en utilisant une technique MLVA (Multiple-Locus Variable-number tandem repeat Analysis). Cela nous a permis de suspecter fortement l'existence d'au moins deux cycles épidémiologiques impliquant des variants d'A. phagocytophilum présents chez les ruminants en France. Le premier pourrait impliquer le cerf comme espèce réservoir et les ruminants domestiques (entre autres) comme espèces sensibles, alors que le second impliquerait le chevreuil comme réservoir, sans impact significatif chez les bovins. Dans un deuxième temps, après avoir développé une technique de séquence capture pour A. phagocytophilum, nous avons séquencé et caractérisé le premier génome de cette bactérie issu d'un bovin. La comparaison de ce génome aux neuf autres génomes actuellement disponibles a permis d'identifier quatre protéines uniquement présentes chez la souche bovine, et neuf uniquement chez les deux souches de ruminants domestiques étudiés, ce qui amène à envisager leur implication potentielle dans le tropisme d'hôte de ces souches / Anaplasma phagocytophilum is an obligate intracellular alpha-proteobacterium mainly transmitted by Ixodes ticks. In domestic ruminants, it is the causative agent of tick-borne fever, which causes significant economic losses in Europe. It also infects a large range of hosts, including wild ruminants and rodents. The epidemiology of A. phagocytophilum is not yet fully understood. For example, the reservoir host(s) for European domestic ruminant strains has/have not been identified to date, which doesn't facilitate control of cattle infection. Our objective was to explore the genetic diversity of A. phagocytophilum obtained from ruminants in France. For this purpose, we first studied the circulation of this pathogen in domestic and wild ruminants, using a new MLVA technique. Our results potentially reveal the existence of at least two different epidemiological transmission cycles of A. phagocytophilum. The first cycle may involve red deer as reservoir hosts, and possibly domestic ruminants, as either accidental or longer-term hosts, whereas the second might involve roe deer. In a second study, we have sequenced and characterized the genome of A. phagocytophilum obtained from a cow. Following comparison with nine available genomes, we identified four genes specific to the A. phagocytophilum bovine genome, and nine common to both genomes from domestic ruminants (i.e. a cow and a sheep). These genes could be involved in host tropism of ruminant strains

L’objectif est de tester les associations de marqueurs inflammatoires et lipidiques avec la survenue de cardiopathies ischémiques chez la personne âgée non institutionnalisée. Les analyses sont menées dans une étude cas cohorte dans le cadre de l’étude des 3 Cités. Elle inclut 199 sujets ayant développé un premier évènement coronaire sur 4 ans de suivi et 1086 sujets sans antécédents cardiovasculaires (sous cohorte). Un premier travail suggère que la protéine C-réactive (CRP-US) est un marqueur de risque indépendant des évènements coronaires (risque relatif standardisé du log de la CRP-US=1,27 ; IC95%=1,08-1,64) mais n’améliore pas la prédiction du risque coronaire. Le second travail démontre une hétérogénéité dans l’association des lipides classiques et des apolipoprotéines avec les évènements coronaires selon la prise et la nature du traitement hypolipémiant à l’inclusion. Le troisième travail indique que les apolipoprotéines AI et B100 mais pas le non-HDL cholestérol améliorent significativement la prédiction du risque coronaire sur la base d’indice de reclassification. / The aim was investigate associations of inflammatory and lipids markers with occurrence of ischaemic heart disease (IHD) in community dwelling elderly subjects. Within the Three City Study, a case cohort study was used including 199 subjects with first coronary events over 4 years and 1086 participants free from prevalent cardiovascular disease (random sample). The first paper showed that C-reactive protein was independently associated with IHD (standardized hazard ratio of log CRP-US=1.27; CI95%=1.08-1.64) but did not improve IHD risk prediction beyond usual risk factors. The second paper showed heterogeneity in the association between lipids and apolipoproteins with IHD depending on the use and the type of lipid-lowering therapy (statins or fibrates). Using imputations and reclassification metrics, the third paper suggests that apolipoproteins AI and B100 added significant predictive information beyond usual risk factors for IHD risk prediction.

La tuberculose est une maladie ancienne et ré-émergente qui constitue un véritable problème de santé publique dans le monde. L’émergence de la tuberculose à souches de M. tuberculosis multirésistantes et ultrarésistantes aux antituberculeux en plus de la pandémie du VIH/Sida, représentent un défi majeur dans la lutte contre la tuberculose pour son contrôle et son élimination. Ce contrôle de la tuberculose nécessite des mesures en santé publique et au niveau de l’individu. Ces mesures concernent la disponibilité et l’accessibilité à des tests de diagnostic rapides, des traitements efficaces et des outils de surveillance et de contrôle.Nos travaux concernent la recherche, le développement et la validation de méthodes moléculaires multiplexées, souvent basées sur le polymorphisme des loci CRISPR (Clustered Regularly Interspersed Palindromic Repeats). Elles sont rapides, à haut débit, moins onéreuses et applicables pour la santé publique (transmission de la tuberculose sensible et multirésistante, évaluation des programmes nationaux de tuberculose) mais aussi pour un meilleur diagnostic dans l’intérêt du patient (antibiogramme moléculaire, identification infra-spécifique). C’est ainsi que nous avons développé et validé le spoligoriftyping (méthode de génotypage combiné à la détection moléculaire de la résistance de M. tuberculosis à la rifampicine), le “TB-SPRINT” (Spoligoriftyping plus la détection moléculaire de la résistance à l’isoniazide) et le sous-typage de M. africanum. Ces différentes méthodes, aux performances (sensibilité/spécificité) satisfaisantes (99/100% pour le spoligoriftyping, 95/100% en moyenne pour le “TB-SPRINT”) ont servi à des études d’épidémiologie moléculaire dans des pays comme le Pakistan, le Nigéria et le Brésil. D’autres travaux en cours portent sur le génotypage basé sur les CRISPR d’autres espèces (Salmonella enterica, Legionella pneumophila) et sur des études de génomique comparative. Nos tests, utilisés en routine, replacent le laboratoire au cœur de la lutte anti-tuberculeuse et permettront d’importantes avancées en Santé Publique et Microbiologie médicale et environnementale. / Tuberculosis (TB) remains a major public health concern worldwide despite all the efforts to fight this disease. The emergence of multi drug and extensively drug resistant TB and the pandemic of HIV/AIDS constitute major threats and challenge for the TB control and eradication. TB control requires measures in public health and in individual level as accessibility to tests for early diagnostic, effective treatment and tools for tuberculosis surveillance and control.The goals of this work were research, development and validation of new molecular multiplexed methods based on polymorphism of the CRISPR (Clustered Regularly Interspersed Palindromic Repeats) loci and single nucleotides polymorphisms. These methods are rapid, high throughput, cheap and can be applied both for public health purposes (transmission of susceptible and multi-drug resistant tuberculosis, evaluation of national TB programs) as for interest of TB patient (drug resistance testing, infra-specific identification). Thus we developed spoligoriftyping and “TB-SPRINT” tests that allow genotyping and rifampicin or rifampicin and isoniazide resistance detection. Another test was developed for subtyping of M. africanum. All these methods had high performances (sensitivity/specificity), 99/100% for the spoligoriftyping and about 95/100% for the “TB-SPRINT” and were applied for molecular epidemiology studies of countries as Nigeria, Brazil and Pakistan. Other ongoing work and developments of genotyping methods are the spoligotyping of L. pneumophila and S. enterica and comparative genomics projects.Used in routine, our methods may play key roles in TB control and would allow important advances in Public Health, in medical and environmental Microbiology.

Ce travail de recherche porte sur la compréhension du traumatisme crânien (TC) dans les sports de glisse alpins dans l’objectif d’améliorer et d’encadrer la conception et l’évaluation des casques de ski. Il s’est décomposé en quatre étapes :Etudier les accidents de ski conduisant au TC en identifiant des typologies d’accidents de ski et de snowboard conduisant fréquemment à l’apparition de TC. A partir d’un questionnaire rempli dans 10 cabinets médicaux et 3 hôpitaux, dix scénarios d’accident ont été identifiés ainsi que les zones de la tête les plus impactées. Cette analyse est complétée par des mesures de vitesse des skieurs.Identifier les conditions d’impact de la tête en reproduisant numériquement la cinématique de ces accidents avec un modèle multicorps de skieur. Deux types d’impact ressortent de cette analyse: les impacts sur neige, majoritaires (70%) et plutôt de faibles gravités et les impacts lors de collisions, plus rares, mais souvent plus graves.Évaluer la capacité des casques à réduire le TC en combinant approches expérimentales (impact de tête instrumentée sur neige) et simulations par éléments finis (reproduction d’impacts réalistes avec un modèle d’humain virtuel). Le casque réduit efficacement le risque de TC grave lors d’impact contre un obstacle rigide, mais son efficacité reste limitée lors d’impacts contre de la neige.Explorer des pistes d’amélioration du casque. Trois solutions ont été proposées, évaluées expérimentalement et numériquement et optimisées au regard des deux impacts cibles « neige » et « obstacle ». Le prototype proposé réduit de 30% les niveaux d’accélération de la tête lors de ces impacts par rapport aux casques traditionnels. / The aim of the project was to better understand traumatic brain injury (TBI) in alpine sports in order to improve the design and the evaluation of helmets. The work was divided in four main steps: Study skiing and snowboarding accidents leading to TBI: Ten scenarios were identified with a survey available in 10 medical centers and in 3 hospitals. The frontal and occipital zones were the most impacted parts of the head. Speed measurements were performed on ski slopes to complete the accident conditions analysis.Identify head impact conditions during these accidents: We reproduced the kinematics of these accidents using a numerical model of skier and snowboarder (multibody model). We identified two types of impact: impacts against the snow are the most frequent (70%) and are associated with mild TBI whereas impacts during collision are less frequent but are more likely to induce severe TBI. Evaluate helmet effectiveness in reducing the TBI combining experimental approach (Impacts of an instrumented head against the snow) and finite element simulations (Realistic head impacts reproduced numerically using a human model). Helmets were good at reducing the risk of severe TBI during an impact against a rigid obstacle. However the effectiveness of the helmets at reducing injury risk during an impact against the snow was limited. Improve helmet design: Three solutions were studied. These solutions were proposed, evaluated experimentally and numerically and optimized regarding the two targeted impacts “snow” and “obstacle”. The prototype of the optimized helmet reduces by 30% the acceleration of the head during these impacts compared to traditional helmets.

Les comorbidités de l'autisme constituent une composante essentielle de son hétérogénéité clinique et étiologique. Nous faisons l'hypothèse qu'elles sont un meilleur indice étiologique que la clinique comportementale du syndrome autistique. Notre première étude explore ainsi les premiers signes d'inquiétude spontanée des parents d'enfants autistes, à partir de 459 questionnaires ouverts. Elle indique que ceux-Ci repèrent très précocement un ensemble de symptômes non spécifiques des interactions sociales qui devraient être inclus dans la description d'un phénotype autistique complexe. La seconde étude liste l'ensemble des facteurs de risque pré, péri, néonatals auxquels on assigne un effet significatif, bien que modéré, sur l'autisme. La troisième étude a permis de réaliser un descriptif détaillé de l'ensemble des causes majeures, dans un échantillon clinique épidémiologique de 183 enfants présentant un autisme typique. Les 36 diagnostics génétiques retrouvés représentent 58% de l'ensemble des causes ce qui laisse proportion significative de troubles neurodéveloppementaux d'origine environnementale ou cryptogènique. La plupart des diagnostics sont rares et reflètent bien l'hétérogénéité étiologique de l'autisme, sans qu'il soit exclu que certaines causes ne convergent vers des mécanismes physiopathologiques communs. Les différences cliniques, génétiques et environnementales que nous identifions entre un autisme syndromique (avec comorbidités) et non syndromique valident l'hypothèse que les comorbidités contribuent à distinguer les étiologies et fournissent des informations pratiques sur le pronostique, une thérapeutique ciblée ou un diagnostic plus précoce. / Successive definitions of autism did not reduce the extent of its clinical heterogeneity. This limits progress in understanding its etiological basis and the implementation of targeted therapeutic strategies. Comorbid disorders with autism are a complex issue because their frequency is one of the core features of clinical heterogeneity. We hypothesize that they are a better etiological clue than behavioral clinical syndromes. Our first study explores the initial instinctive concerns of parents of autistic children based on 459 open-Labelled questionnaires. Parents identify a set of symptoms comorbid to autism at a very early stage in their child's development The second study lists all the pre, peri and neonatal risk factors which have a significant, although moderate, effect on autism. .The third study lists in great detail all of the major causes of autism in a clinical epidemiological sample of 183 children with a typical autism. The 36 genetic diagnoses represent 58% of all causes which leaves a significant proportion of neurodevelopmental disorders of environmental or cryptogenic origin. The clinical, genetic and environmental differences that we identified between a non-Syndromic and syndromic autism (with comorbidities) validate the hypothesis that comorbidities are linked to a more general dysfunction and contribute to distinguishing the etiologies and provide practical information on the prognosis. A dimensional approach which includes comorbid disorders is prone to establish a fine-Grained taxonomy that point to distinct etiopathological processes.

Toxoplasma gondii est un protozoaire zoonotique ubiquiste capable d’infecter tous les homéothermes dont l’homme. Un contraste géographique marqué a été relevé à l’échelle globale concernant la diversité génétique et la pathogénicité chez l’homme des souches de ce parasite. Un nombre croissant d’études montre l’importance de considérer l’influence du facteur souche parasitaire dans l’étude de l’épidémiologie de la toxoplasmose humaine. Cependant, les données de diversité génétique demeurent très limitées pour de larges régions du monde dont l’Asie et l’Afrique. Egalement, les déterminants de la structure spatiale des populations de T. gondii dans le monde demeurent mal compris. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’influence des échanges humains sur l’évolution des populations du parasite en Afrique, et plus particulièrement au Sénégal. Nos résultats soutiennent un rôle important des rongeurs invasifs qui accompagnent les échanges humains dans l’introduction de souches au niveau des zones portuaires du pays par voie maritime.Nos résultats suggèrent également un rôle de la souris invasive Mus musculus domesticus dans la contre-sélection de la lignée clonale Africa 1, la lignée prédominante de T. gondii en Afrique de l’Ouest. Ces nouveaux éléments éclairent sur une partie des mécanismes qui régissent le fonctionnement des populations de T. gondii. D’autres études réalisées dans différents contextes épidémiologiques, alliées à des études expérimentales, seront nécessaires pour donner une juste mesure de l’influence de ces interactions hôtes-parasites sur l’épidémiologie de la toxoplasmose. / Toxoplasma gondii is a ubiquitous zoonotic protozoan capable of infecting all homeotherms including humans. A marked geographical contrast has been noted at the global scale concerning the genetic diversity and pathogenicity in humans of strains of this parasite. A growing number of studies show the importance of considering the influence of strain factor in the study of the epidemiology of human toxoplasmosis. However, genetic diversity data remain very limited for large regions of the world including Asia and Africa. Also, the determinants of the spatial structure of T. gondii populations worldwide remain poorly understood. During this work, we were interested in the influence of human exchanges on the evolution of parasite populations in Africa, and more particularly in Senegal. Our results support an important role of invasive rodents that accompany human exchanges in the introduction of strains at the port areas of the country through maritime trade. Our results also suggest a role of the invasive mouse Mus musculus domesticus in the counterselection of the clonal lineage Africa 1, the predominant lineage of T. gondii in West Africa. These new elements shed light on some of the mechanisms that shape T. gondii populations. Further studies in different epidemiological situations, combined with experimental studies, will be needed to accurately measure the influence of these host parasite interactions on the epidemiology of toxoplasmosis.

Les entérovirus (EV) sont des Picornavirus (virus nus à génome ARN positif), caractérisés par une grande diversité génétique et antigénique (116 types classés en 4 espèces taxonomiques EV-A à D) et une évolution rapide. Les infections humaines sont très fréquentes, hautement contagieuses à partir des selles et épidémiques. La plupart des infections sont asymptomatiques ou bénignes ; elles peuvent être graves voire mortelles, en particulier chez les jeunes enfants. La poliomyélite, modèle d’infection à EV, est en voie d’éradication grâce aux programmes de vaccination et de surveillance sous l’égide de l’OMS. La détection de poliovirus sauvages dans des pays déclarés exempts de polio depuis plusieurs années et l’émergence récente de plusieurs EV non poliomyélitiques (EV-A71, EV-D68) associés à des manifestations cliniques sévères dans plusieurs régions du monde montrent l’importance de surveiller la circulation des EV dans la population humaine. Le but de la thèse était de rechercher et caractériser les EV dans les eaux usées de l’agglomération de Clermont-Ferrand et de comparer les données à celles de la surveillance clinique pour avoir une image plus complète de la circulation virale dans la population générale. Une méthode de concentration virale à partir des eaux usées prélevées en entrée (eaux usées brutes) et sortie (eaux usées traitées) de station d’épuration a été mise au point, permettant la détection moléculaire des EV et de 6 autres virus entériques humains. La présence de génomes viraux a été détectée dans tous les échantillons d’octobre 2014 à octobre 2015, avec une médiane de 6 virus différents en entrée de station et de 4 virus en sortie. L’analyse phylogénétique des séquences d’EV et des virus des hépatites A et E présents dans les eaux usées et les prélèvements cliniques des patients hospitalisés au CHU de Clermont-Ferrand pendant la même période, a validé l’approche mise en place pour surveiller la circulation communautaire d’un virus entérique. La diversité des EV présents dans les eaux usées brutes a été analysée par séquençage d’amplicons avec une technique haut débit Illumina (metabarcoding). Les résultats montrent la présence d’une grande diversité d’EV et la circulation silencieuse de 25 types (notamment 9 EV-C, dont des séquences de poliovirus 1 vaccinal) dans la population générale. L’analyse phylogénétique des variants intra-typiques a mis en évidence plusieurs profils épidémiques parmi les principaux types ayant circulé pendant la période d’étude. Les données obtenues montrent la faisabilité et la sensibilité de la stratégie développée pour détecter et caractériser les EV présents dans les eaux usées. Ils permettent de discuter la place de la surveillance environnementale dans la surveillance des infections à EV non polio (études épidémiologiques, prévention des épidémies, alertes sanitaires). Surveiller conjointement les virus entériques dans l’environnement et chez les patients permet une meilleure compréhension de leur prévalence. Cette approche globale de la circulation virale et de l’écologie de la santé représente un engagement important de la part des laboratoires et nécessitera une intégration dans des réseaux structurés de collaboration nationales et internationales dépassant la seule surveillance des EV. / Enterovirus (EV) are Picornaviruses (non-enveloped, positive-sense RNA viruses), characterized by a large genetic and antigenic diversity (116 types classified within 4 taxonomic species EV-A to D) and rapid evolution. Human infections are frequent, highly contagious from stools and occur as outbreaks. The infections are mainly asymptomatic or benign but severe or fatal cases can be reported in young children. Poliomyelitis is the model EV infection. Combined with clinical and virological surveillance, mass vaccination is closer than ever to achieve the WHO program of the Global Polio Eradication Initiative. However, the detection of wild type polioviruses in polio-free countries and the recent worldwide emergence of non-polio enteroviruses (EV-A71, EV-D68) associated with severe clinical manifestations underscore the importance of surveilling EV circulation in the general population. The aim of the PhD thesis was the detection and identification of EV strains in wastewater treated in the sewage treatment plant at Clermont-Ferrand (France). The viral data were compared with those reported through clinical surveillance to obtain a comprehensive picture of the viral circulation in the local population. A method was developed to concentrate viruses from raw and treated wastewater and molecular assays were used to detect EVs and 6 other human enteric viruses. The viral genomes were detected in all samples from October 2014 to October 2015, with a median of 6 and 4 different viruses in raw and treated wastewater respectively. Phylogenetic analysis of viral sequences (EV, hepatitis A and E viruses) determined in wastewater and reported in patients during the sampling period, showed the efficiency of the method for surveilling enteric viruses in the community. The EV diversity in raw wastewater was analyzed by sequencing of amplicons with the Illumina high throughput technology (metabarcoding). The analysis revealed a large viral diversity and the silent circulation of 25 types not detected from hospital data (in particular 9 EV-C, of which sequences of vaccine poliovirus 1). The phylogenetic analyses of intra-typic variants showed different epidemic patterns in the predominant EV types circulating over the study period. The data demonstrate the feasibility and sensitivity of the strategy developed for the detection and characterization of EV in wastewater and provide a future prospect for the implementation of environmental surveillance of non-polio EV infections in epidemiological studies, epidemic prevention, and for health alert. Combining the surveillance of enteric viruses in the environment and in the clinical setting allows a better understanding of their prevalence. This global approach of virus circulation and ecological health represents an important investment for laboratories, which will require integration in national and international collaboration networks beyond the scope of enterovirus surveillance.

L'analyse multivariée des données chez 7138 sujets a montré que l'âge, dans tous les cas, prévenirle contact des mouches avec les aliments, chez les éleveurs, le nombre de chiens par famille, résider dans le Comté de Ganzi et posséder des peaux de renards, chez les agriculteurs, le sexe féminin, l'habitude de jouer avec les chiens et de boire de l'eau des ruisseaux, chez les urbains, étaient des facteurs de risque. Par des questionnaires sur les pratiques d'élevage, des transects pour détecter les indices de présence de petits mammifères et mesurer les surfaces encloses, et la recherche du parasite dansles fèces des chiens, l'hypothèse de travail a été confirmée: le surpâturage des communaux était significativement associé à la surface des pâtures encloses ainsi qu'aux densités élevées de petits mammifères dans les communaux, elles-mêmes corrélées au niveau d'infection des chiens, susceptible d'expliquer les hautes prévalences de la maladie dans ces communautés pastoralesTibétaines

La menace du bioterrorisme, l'émergence de nouveaux pathogènes et la crainte d'une pandémie grippale ont favorisé, ces dix dernières années, la recherche de nouveaux outils et de nouvelles données pour la surveillance des maladies infectieuses. Dans cette thèse, ce problème est abordé d'une part avec des modèles statistiques pour la détection des épidémies à partir de données temporelles de surveillance (modèles de régression périodique), puis par l'évaluation de deux sources de données non cliniques (ventes de médicaments et recherches sur Internet) potentiellement intéressantes pour la surveillance des maladies infectieuses. Les modèles de régression périodique permettent la détection et la quantification des épidémies à partir de séries temporelles de surveillance, pour des maladies telles que la grippe ou la gastroentérite, où l'enjeu est d'extraire un signal en présence d'un niveau de base périodique. Nous avons déterminé les paramètres clés de ces modèles en effectuant une revue de la littérature. Une interface Internet autorisant la modification de ces paramètres clés a été construite pour permettre l'analyse de données temporelles et la comparaison de modèles. Ainsi, ce site Internet permet de tester rapidement des hypothèses d'analyse, de comparer des modèles et d'en choisir un, pour mettre en place une surveillance ou évaluer l'impact des épidémies. Nous avons ensuite construit et évalué un indicateur basé sur les ventes de médicaments pour la détection des épidémies de gastroentérite. Pour déterminer les classes thérapeutiques les plus informatives pour cette surveillance, une large base de ventes pharmaceutiques a été analysée par classification hiérarchique. L'indicateur obtenu a permis de détecter avec de très bonnes sensibilité, spécificité et rapidité, les épidémies de gastroentérite déclarées par le Réseau Sentinelles sur la base de la surveillance des diarrhées aiguës en médecine générale. Enfin, le nombre de requêtes effectuées sur le moteur de recherche Google au sujet de trois maladies infectieuses a été comparé aux données cliniques de surveillance fournies par le Réseau Sentinelles. Une corrélation élevée a été mise en évidence entre certaines requêtes et l'incidence des syndromes grippaux, des diarrhées aiguës et de la varicelle entre 2004 et 2008. Des modèles de régression multiple construits sur ces requêtes ont permis d'estimer, avec une bonne précision, les incidences de ces trois maladies sur cette période. Toutefois, ces mêmes modèles ont donné des prédictions erronées pour les syndromes grippaux durant la pandémie de grippe A/H1N1 de 2009.