O óleo de copaíba é um produto natural encontrado principalmente na região amazônica, onde é utilizado na medicina popular como tratamento para inflamações e como cicatrizante. A espécie Copaifera multijuga Hayne demonstrou um potencial efeito anti-inflamatório em relação a outras espécies de Copaífera L., tendo como principal responsável o composto majoritário β-cariofileno. Nosso grupo de pesquisa vem estudando a veiculação deste óleo em nanoemulsões e desenvolveu uma formulação que contém uma elevada proporção de óleo de copaíba no núcleo oleoso (20 % w/v), sem prejuízo da estabilidade do sistema. A partir desta formulação, seguiram-se os estudos de avaliação da permeação cutânea, de otimização da formulação e de avaliação de atividade anti-inflamatória, apresentados neste trabalho. Um método em cromatógrafo a gás acoplado à espectrômetro de massas no modo headspace (HS-CG/EM) foi validado a fim de analisar β-cariofileno em mostras de pele provenientes do teste de permeação cutânea com nanoemulsões de óleo de copaíba. O método mostrou-se específico, linear, preciso e exato. O teste de permeação cutânea demonstrou que apenas com a nanoemulsão é possível detectar β-cariofileno na camada da derme, enquanto que, com o óleo, somente no estrato córneo. A seguir, foram testados dois tensoativos catiônicos na formulação da nanoemulsão para verificar se a carga positiva na interface da gotícula poderia promover a permeação cutânea do β-cariofileno. O tensoativo brometo de cetiltrimetilamônio provou ser mais eficiente em concentrações consideradas seguras para o uso tópico, revertendo o potencial zeta para valores adequados, sem interferir no tamanho de gotícula e índice de polidispersão. O tensoativo oleilamina também reverteu o potencial zeta, porém somente em concentrações muito elevadas, podendo ser consideradas tóxicas. O teste de permeação cutânea demonstrou que a incorporação de tensoativos catiônicos aumenta a retenção de β-cariofileno na epiderme em três vezes, enquanto que, na derme, não há diferença estatística entre as formulações aniônica e catiônica. Após, as nanoemulsões escolhidas foram incorporadas em hidrogéis de Carbopol®, Natrosol® e quitosana com vistas ao espessamento e adequação da viscosidade ao uso tópico. O hidrogel com quitosana 8 apresentou-se instável, com aumento de tamanho de gotícula e índice de polidispersão, apesar de não ter afetado o potencial zeta. Os hidrogéis de Carbopol® e Natrosol® apresentaram bons resultados de caracterização físico-química, porém somente o hidrogel de Natrosol® foi escolhido para os estudos de permeação cutânea e atividade anti-inflamatória in vivo, devido ao seu caráter neutro. No estudo de permeação cutânea das nanoemulsões incorporadas em hidrogel, houve um aumento na retenção de β-cariofileno na derme em relação às nanoemulsões, e houve a facilitação de permeação até o fluido receptor. Por fim, o estudo da atividade in vivo das formulações selecionadas demonstrou que o óleo de copaíba apresenta atividade anti-inflamatória e que a sua incorporação em nanoemulsões aumenta este efeito. No entanto, ambas nanoemulsões, tanto negativamente quanto positivamente carregadas, apresentaram resultado semelhante para a inibição do edema. Quando compara-se a permeação cutânea das formulações verifica-se que na derme não há diferença estatística, o que pode justificar a semelhança do grau de inibição da inflamação no teste in vivo. Em relação à atividade das nanoemulsões incorporadas em hidrogéis, pode-se verificar que no teste de edema de pata apenas a formulação carregada positivamente teve um efeito mais pronunciado, enquanto no edema de orelha as formulações obtiveram um perfil equivalente ao controle cetoprofeno, porém não potencializaram o efeito do óleo. Quanto ao estudo com os parasitos causadores da Leishmaniose, os testes in vitro mostraram que os tratamentos (óleo de copaíba, β-cariofileno e suas nanoemulsões) foram mais eficazes contra as espécies L. major e L. donovani em comparação às espécies L. amazonensis e L. braziliensis. O teste in vivo mostrou que todos os tratamentos foram capazes de reduzir a área da ferida dos camundongos infectados com L. major. No entanto, eles não conseguiram recuperar totalmente os animais. / Copaiba oil is a natural product found especially in the Amazon region, where it is used as treatment for inflammations and as wound healer in the popular medicin. The species Copaifera multijuga Hayne showed a potential anti-inflammatory effect in relation to other Copaifera L. species, mainly due to its major compound, β-caryophyllene. Our research group studied the oil incorporation in nanoemulsions and developed a formulation containing a high copaiba oil proportion in the oil core (20% w/v) without loss of system stability. Based in this nanoemulsion, we present in this study the skin permeation, the formulation optimization and the anti-inflammatory activity. A method in gas chromatograph coupled with mass spectrometer in headspace mode (HS-GC/MS) was validated to analyze β-caryophyllene in skin samples from the skin permeation assay. The method proved to be specific, linear, precise and accurate. Skin permeation test showed that only with the nanoemulsion is possible to detect β-caryophyllene in the dermis layer, while with the oil, only in the stratum corneum. After, two cationic surfactants were tested in the nanoemulsion to prove if the positive charge on the droplet interface could promote β-caryophyllene permeation. Cetyltrimethylammonium bromide proved to be more effective at concentrations considered safe for topical use, reversing the zeta potential to suitable values, without interfering with droplet size and polydispersity index. Oleylamine also reversed the zeta potential, but only at very high concentrations, that may be considered toxic. Skin permeation test showed that the incorporation of cationic surfactants increases β-caryophyllene retention in the epidermis by three fold, whereas in the dermis, there is no statistical difference between the cationic and anionic nanoemulsions. Afterward, the chosen nanoemulsions were incorporated in Carbopol®, Natrosol® and chitosan hydrogels in order to adjust the viscosity for topical use. Chitosan hydrogel presented instability, with an increase in droplet size and polydispersity index, although it has not affected the zeta potential. Carbopol® and Natrosol® hydrogels showed good results in physicochemical characterization, but only Natrosol® hydrogel was chosen for the following skin permeation 10 and anti-inflammatory activity in vivo studies due to its neutral character. In nanoemulsions thickened-hydrogel skin permeation study, there was an increase in the β-caryophyllene retention in the dermis compared to nanoemulsions, and promoted permeation to the receptor fluid. Finally, in vivo anti-inflammatory activity from selected formulations showed that the copaiba oil has anti-inflammatory activity and that its incorporation into nanoemulsions increases this effect. However, both negative and positively charged nanoemulsions, showed similar results for inhibition of edema. When the nanoemulsions’ skin permeation is compared, it is found that in the dermis there is no statistical difference, which may explain the similarity degree of inflammation inhibition in the in vivo test. Regarding to the activity of the nanoemulsions incorporated in hydrogels, it can be verified that in paw edema assay, only the positively charged formulation had a more pronounced effect, whereas in the ear edema the formulations obtained a profile equivalent to the control, ketoprofen, but did not potentiate the effect of the oil. As for the study with the parasites causing Leishmaniasis, in vitro tests showed that the treatments (copaiba oil, β-caryophyllene and their nanoemulsions) were more effective against L. major and L. donovani compared to L. amazonensis and L. braziliensis. In vivo assay showed that all treatments were able to reduce the wound area of mice infected with L. major. However, they were unable to fully recover the animals from the disease.

O óleo de copaíba é largamente utilizado na medicina popular da região amazônica, principalmente para tratar enfermidades relacionadas a inflamações. Estudos prévios demonstraram que o óleo extraído da espécie Copaifera multijuga Hayne tem uma promissora atividade anti-inflamatória, assim como seu componente majoritário, o β-cariofileno. Entretanto, o caráter untuoso deste óleo torna pouco aceitável sua aplicação direta na pele. Nosso grupo de pesquisa propôs a formulação de nanoemulsões contendo o óleo, uma vez que estes sistemas, além de hidrofílicos, possuem pequeno tamanho de gotícula e alta área de superfície, o que pode melhorar a penetração de substâncias através da pele. O único inconveniente destes é a sua baixa viscosidade, que pode ser contornado por sua incorporação em um hidrogel. No presente estudo, foi desenvolvida uma formulação de hidrogel contendo a nanoemulsão de óleo de copaíba (Copaifera multijuga Hayne) e avaliado seu perfil de permeação/retenção cutânea no modelo de pele de orelha suína. A viabilidade de incorporação da nanoemulsão em dois agentes geleificantes (Carbopol 980® e quitosana) foi testada. No período de sete dias, a formulação de quitosana, ao contrário da formulação de Carbopol 980® (CARB-NE) que permaneceu estável por 60 dias, apresentou visível instabilidade e aumento dos valores de tamanho de gotícula e índice de polidispersão. Devido a isto, a formulação CARB-NE foi escolhida para dar continuidade aos estudos de perfil reológico e de permeação/retenção cutânea. O perfil reológico de CARB-NE foi caracterizado como pseudoplástico, assim como o do hidrogel controle, o que indica que a nanoemulsão não interferiu na matriz polimérica do hidrogel. A formulação CARB-NE aumentou significativamente a penetração do componente β-cariofileno na derme comparada com a nanoemulsão não incorporada em hidrogel. Não houve um aumento da penetração na epiderme, e os valores não foram significativamente diferentes para as duas formulações. Portanto, o hidrogel de Carbopol 980® demonstrou ser o melhor agente geleificante para a nanoemulsão de copaíba, já que permaneceu estável durante o tempo testado e aumentou a penetração de β-cariofileno na pele, especialmente na derme, camada de interesse no tratamento da inflamação pela via tópica. / Copaiba oil is a natural product widely used in folk medicine of the Amazon region mostly to treat diseases related to inflammation. Previous studies have shown that the oil extracted from Copaifera multijuga Hayne has a promising anti-inflammatory activity, as well as its major component, β-caryophyllene. However, the unctuous nature of this oil makes it slightly acceptable to apply directly to the skin. Our research group has proposed the formulation of nanoemulsions containing copaiba oil, since these systems are hydrophilic, have a small droplet size and high surface area, which can improve the penetration of substances through the skin. The only disadvantage of these systems is their low viscosity that can be modified by incorporating it into a hydrogel. In the present study, we developed a hydrogel formulation containing the nanoemulsion of copaiba oil (Copaifera multijuga Hayne) and evaluated its skin permeation/retention profile in porcine ear skin model. The feasibility of incorporating the nanoemulsion into two gelling agents (Carbopol® 980 and chitosan) was assessed. Within seven days, chitosan formulation had increased values for droplet size and polydispersity index, in opposite to Carbopol® 980 formulation (CARB-NE), which continued stable for 60 days. Due to this, the formulation CARB-NE was chosen to continue studies of the rheological profile and skin permeation/retention profile. The rheological profile of CARB-NE was characterized as pseudoplastic, the same was observed for the control hydrogel, which indicates that the nanoemulsion had no effect on the hydrogel polymer matrix. The CARB-NE formulation significantly increased the penetration of β-caryophyllene in the dermis compared to the nanoemulsion not incorporated. There was no increase in the epidermis permeation, nor the values were significantly different for the two formulations. Therefore, the hydrogel Carbopol® 980 proved to be the best gelling agent for copaiba nanoemulsion since it remained stable over the tested time and increased β-caryophyllene penetration in the skin, especially in the dermis, the layer of interest in the treatment of topical inflammation.

A resistência bacteriana aos antibióticos tem se disseminado mais rapidamente do que a introdução de novos compostos, portanto, a investigação e desenvolvimento de novas moléculas para o controle microbiano é necessário. O presente estudo teve como objetivo avaliar a atividade antimicrobiana de diferentes óleos de copaíba OC(S), OC(C) e OC(E), do gel de quitosana/gelatina (QG) e de emulsões de quitosana/gelatina/óleo de copaíba (QGOC) frente às linhagens de Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922 e Pseudomonas aeruginosa ATCC 27873. A quitosana foi obtida a partir de gládios de lula por desmineralização, desproteinização e desacetilação e uma solução a 2% foi preparada em ácido acético 1%. O gel de gelatina 2% foi obtido por dissolução de gelatina comercial (Sigma) em água, sendo gelatinizada a 60ºC por 30 min. O gel QG e as emulsões QGOC(S), QGOC(C) e QGOC(E) foram preparadas pela mistura dos géis de quitosana e gelatina na proporção 2:1 sob agitação constante. A concentração das emulsões QGOC foi ajustada de acordo com a concentração inibitória mínima (CIM) encontrada para o gel QG e para os óleos individualmente. Os ensaios de atividade antimicrobiana foram realizados utilizando-se a técnica de microdiluição em caldo para a determinação da CIM e da concentração bactericida mínima (CBM). O efeito citotóxico dos compostos também foi investigado sobre células VERO. Os valores de CIM e CBM para o gel QG sobre S. aureus, E. coli e P. aeruginosa foram de 31, 2; 62,5 e 31, 2 &#956g/mL, respectivamente, no entanto para P. aeruginosa observou-se que o gel mostrou atividade bacteriostática. Os óleos de copaíba apresentaram atividade apenas para S. aureus, com CIM e CBM de 2000 &#956g/mL para OC(S), 500 &#956g/mL para OC(C) e 62,5 &#956g/mL para OC(E), com caráter bactericida. A interação entre os antimicrobianos na forma da emulsão QGOC(E) sugere efeito sinérgico para S. aureus. As demais emulsões não apresentaram efeito sinérgico, entretanto, a atividade antimicrobiana e o efeito bactericida foram mantidos com a adição dos óleos no gel QG, com exceção da bactéria P. aeruginosa em que a adição dos óleos reduziu a eficácia do gel QG. Os óleos de copaíba apresentaram efeito citotóxico sobre as células VERO, enquanto o gel QG e a combinação na forma de emulsões não mostraram citotoxicidade. Os resultados desse estudo evidenciam que a combinação QGOC pode ser uma fonte em potencial para o desenvolvimento de um novo agente antimicrobiano seletivo no controle de infecções bacterianas. / Antibiotic resistance increases faster than the introduction of new compounds thus, the research and development of new drugs and antimicrobial systems is required. This study aimed to evaluate the antimicrobial activity of different copaiba oils CO(S), CO(C) and CO(E), chitosan/gelatin gel (CG) and chitosan/gelatin/copaiba oil (CGCO) emulsions against the strains of Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922 and Pseudomonas aeruginosa ATCC 27873. Chitosan was obtained from squid pens by desmineralization, desproteinization and deacetylation and a 2% solution was prepared in 1% acetic acid. A 2% gelatin gel was obtained by dissolution of commercial gelatin (Sigma) in water and gelatinized at 60ºC for 30 min. CQ gel and CQCO emulsions were prepared by mixing chitosan and gelatin gels at 2:1 (w/w) ratio under constant stirring. The concentration of CGCO emulsions were adjusted according to the minimum inhibitory concentration (MIC) for CG gel and oils separately. MIC and minimum bactericidal concentrations (MBC) with oils, CG gel and CGCO emulsions were determined using the micro-broth dilution technique. The cytotoxicity effect of compounds on VERO cell line was also evaluated using the MTT assay. CG gel inhibited S. aureus, E. coli and P. aeruginosa growth showing a MIC and a MBC of 31.2; 62.5 and 31.2 &#956g/mL, respectively except for P. aeruginosa, that showed bacteriostatic effect. Copaiba oils inhibited only S. aureus with MIC and MBC of 2,000 &#956g/mL to CO(S), 500 &#956g/mL to CO(C) and 62.5 &#956g/mL to CO(E). The combined emulsion CGCO(E) suggesting synergistic effect to S. aureus. However, the other emulsions showed not synergistic effect, but showed the same MIC and MBC values as those obtained for the isolated compounds, except for P. aeruginosa where the addition of oils reduced the effectiveness of CQ gel. The copaiba oils showed toxicity to VERO cells, while the CG gel and the CGCO were not cytotoxic. The results of this study demonstrated that the combination of CGCO may be a potential source for the development of a new selective agent to control these important bacterial pathogens.

O óleo de copaíba é largamente utilizado na medicina popular da região amazônica, principalmente para tratar enfermidades relacionadas a inflamações. Estudos prévios demonstraram que o óleo extraído da espécie Copaifera multijuga Hayne tem uma promissora atividade anti-inflamatória, assim como seu componente majoritário, o β-cariofileno. Entretanto, o caráter untuoso deste óleo torna pouco aceitável sua aplicação direta na pele. Nosso grupo de pesquisa propôs a formulação de nanoemulsões contendo o óleo, uma vez que estes sistemas, além de hidrofílicos, possuem pequeno tamanho de gotícula e alta área de superfície, o que pode melhorar a penetração de substâncias através da pele. O único inconveniente destes é a sua baixa viscosidade, que pode ser contornado por sua incorporação em um hidrogel. No presente estudo, foi desenvolvida uma formulação de hidrogel contendo a nanoemulsão de óleo de copaíba (Copaifera multijuga Hayne) e avaliado seu perfil de permeação/retenção cutânea no modelo de pele de orelha suína. A viabilidade de incorporação da nanoemulsão em dois agentes geleificantes (Carbopol 980® e quitosana) foi testada. No período de sete dias, a formulação de quitosana, ao contrário da formulação de Carbopol 980® (CARB-NE) que permaneceu estável por 60 dias, apresentou visível instabilidade e aumento dos valores de tamanho de gotícula e índice de polidispersão. Devido a isto, a formulação CARB-NE foi escolhida para dar continuidade aos estudos de perfil reológico e de permeação/retenção cutânea. O perfil reológico de CARB-NE foi caracterizado como pseudoplástico, assim como o do hidrogel controle, o que indica que a nanoemulsão não interferiu na matriz polimérica do hidrogel. A formulação CARB-NE aumentou significativamente a penetração do componente β-cariofileno na derme comparada com a nanoemulsão não incorporada em hidrogel. Não houve um aumento da penetração na epiderme, e os valores não foram significativamente diferentes para as duas formulações. Portanto, o hidrogel de Carbopol 980® demonstrou ser o melhor agente geleificante para a nanoemulsão de copaíba, já que permaneceu estável durante o tempo testado e aumentou a penetração de β-cariofileno na pele, especialmente na derme, camada de interesse no tratamento da inflamação pela via tópica. / Copaiba oil is a natural product widely used in folk medicine of the Amazon region mostly to treat diseases related to inflammation. Previous studies have shown that the oil extracted from Copaifera multijuga Hayne has a promising anti-inflammatory activity, as well as its major component, β-caryophyllene. However, the unctuous nature of this oil makes it slightly acceptable to apply directly to the skin. Our research group has proposed the formulation of nanoemulsions containing copaiba oil, since these systems are hydrophilic, have a small droplet size and high surface area, which can improve the penetration of substances through the skin. The only disadvantage of these systems is their low viscosity that can be modified by incorporating it into a hydrogel. In the present study, we developed a hydrogel formulation containing the nanoemulsion of copaiba oil (Copaifera multijuga Hayne) and evaluated its skin permeation/retention profile in porcine ear skin model. The feasibility of incorporating the nanoemulsion into two gelling agents (Carbopol® 980 and chitosan) was assessed. Within seven days, chitosan formulation had increased values for droplet size and polydispersity index, in opposite to Carbopol® 980 formulation (CARB-NE), which continued stable for 60 days. Due to this, the formulation CARB-NE was chosen to continue studies of the rheological profile and skin permeation/retention profile. The rheological profile of CARB-NE was characterized as pseudoplastic, the same was observed for the control hydrogel, which indicates that the nanoemulsion had no effect on the hydrogel polymer matrix. The CARB-NE formulation significantly increased the penetration of β-caryophyllene in the dermis compared to the nanoemulsion not incorporated. There was no increase in the epidermis permeation, nor the values were significantly different for the two formulations. Therefore, the hydrogel Carbopol® 980 proved to be the best gelling agent for copaiba nanoemulsion since it remained stable over the tested time and increased β-caryophyllene penetration in the skin, especially in the dermis, the layer of interest in the treatment of topical inflammation.

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No. of bitstreams: 1 rodrigojoselupatininogueira.pdf: 2876267 bytes, checksum: bdc1dc017b1978a2518a09845b329662 (MD5) Previous issue date: 2014-08-22 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A administração de medicamentos na pele através da via transcutânea é uma prática que tem sido utilizada pela humanidade ao longo de milênios. Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) apresentam-se como uma classe de fármacos de interesse para o desenvolvimento de formulações transcutâneas já que apresentam efeitos gastrointestinais graves ao serem utilizados para o tratamento crônico de doenças, como por exemplo artrite reumatóide. Entre os fármacos desta classe, o ibuprofeno (IBU) representa um bom candidato para a permeação cutânea, já que apresenta baixo peso molecular (206,28), coeficiente de partição (log P) inferior a 4 e curta meia vida plasmática. Uma estratégia efetiva para facilitar a passagem de fármacos pela pele é o emprego de promotores de permeação na pele. Recentemente, alguns trabalhos vem relacionando o uso de terpenos e óleos naturais ricos em terpenos na promoção de permeação cutânea de fármacos. O óleo de copaíba, devido ao seu rico conteúdo em terpenos, apresenta-se como uma ótima escolha de promotor de permeação de fármacos administrados na pele. Neste trabalho foram desenvolvidas duas formulações em creme contendo IBU 5% com duas concentrações diferentes de óleo de copaíba: IBOC5, contendo 5% de óleo de copaíba e IBOC10, com 10% do mesmo óleo. Os ensaios de permeação e penetração in vitro do IBU foram realizados utilizando-se pele de orelha suína como membrana biológica no aparelho de células de difusão vertical do tipo Franz. Já a avaliação da permeação in vivo foi realizada através do teste de atividade anti-inflamatória induzida pelo óleo de cróton em orelhas de camundongos. O fluxo de permeação (J) do IBU nas amostras IBOC5 (35,72 ± 6,35) e IBOC10 (29,78 ±2,41) foram superiores (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente) ao creme controle, sem óleo de copaíba (10,32 ± 1,52) e produto comercial (14,44 ± 2,39). Na análise de penetração, a quantidade de IBU nas amostras IBOC5 e IBOC10 foi maior (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente) na derme quando comparada à epiderme. No ensaio in vivo, as amostras IBOC5 e IBOC10 reduziram (p < 0,05 e p < 0,001, respectivamente) o processo inflamatório quando comparadas ao controle negativo, entretanto, não foram diferentes (p > 0,05) do controle positivo. Face aos resultados, pode-se concluir que a adição do óleo de copaíba apresentou capacidade de promoção de permeação e penetração cutânea do ibuprofeno nas amostras em creme para o teste de células de difusão in vitro. Já o modelo in vivo de edema de orelha em camundongos, sugere-se que este não foi o teste mais adequado para avaliação da permeação do ibuprofeno nas amostras analisadas. / The administration of medications on the skin through transcutaneous routeis a practice that has been used by mankind for millennia. The non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been shown to be a class of drugs of interest for transcutaneous formulation development, since they present severe gastro-intestinal effects when used for treatment of chronic diseases such as rheumatoid arthritis. Among drugs of this class, Ibuprofen (IBU) is considered a good candidate for skin permeation, since it has a low molecular weight (206.28), partition coefficient (log P) lower than 4 and short plasma half-life. Therefore, an effective strategy to facilitate the drug diffusion through the skin is the use of permeation enhancers. Recently, some studies have been reporting the use of terpenes and natural oils rich in terpenes and their roles in promoting cutaneous drug penetration. Copaiba oil, due to its rich content of terpenes, presents itself as a great choice of penetration enhancer for drugs administered on the skin. In this study, two cream formulations containing 5% of IBU were developed: IBOC5 with 5% of Copaiba oil and IBOC10 with 10% of the same oil. In vitro cutaneous penetration/permeation studies of IBU were performed using pig ear skin as biological membrane in the Franz-type diffusion cells. In vivo permeation tests were also performed through anti-inflammatory activity evaluation using Croton oil-induced mouse ear edema test. The permeation flux (J) of IBU samples, IBOC5 (35.72 + 6.35) and IBOC10 (29.78 + 2.41) were significantly higher (p < 0.01 and p < 0.05, respectively) when compared to control cream, without Copaiba oil (10.32 + 1.52) and to commercial product (14.44 + 2.39). In the penetration analysis, the amount of IBU found in the samples IBOC5 and IBOC10 was higher (p < 0.01 and p < 0.05, respectively) in dermis than epidermis. In vivo tests showed that samples IBOC5 and IBOC10 decreased (p < 0.05 e p < 0,001, respectively) inflammatory process when it was compared to the negative control, however they weren’t considered statistically different (p > 0.05) of positive control. Concluding, Copaiba oil showed a significant capability to promote skin penetration and permeation of ibuprofen when it was added into the cream samples, according to the in vitro diffusion cells test results. On the other hand, the results obtained from the in vivo method weren’t enough satisfactory considering the analyzed samples.

Submitted by Lúcia Brandão (lucia.elaine@live.com) on 2015-12-09T18:10:55Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Carolina Carvalho Pacheco.pdf: 1784309 bytes, checksum: 50bf79364884b94ebbe8479981a424be (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-01-19T19:36:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Carolina Carvalho Pacheco.pdf: 1784309 bytes, checksum: 50bf79364884b94ebbe8479981a424be (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-01-19T19:38:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Carolina Carvalho Pacheco.pdf: 1784309 bytes, checksum: 50bf79364884b94ebbe8479981a424be (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-19T19:38:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Carolina Carvalho Pacheco.pdf: 1784309 bytes, checksum: 50bf79364884b94ebbe8479981a424be (MD5) Previous issue date: 2014-08-07 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Polymeric nanoparticles such as nanocapsules are carriers for drugs systems which have a diameter of less than 1 µm, composed of a lipophilic core surrounded by a polymeric wall and stabilized by surfactant. They have been important in pharmaceutical field due to their therapeutic potential, such as improved drug bioavailability and reduced adverse drug effects. Copaifera reticulata Ducke is a species of the genus Copaifera which is extracted an oleoresin called copaiba oil, widely used in different regions of the country, especially in the Amazon region. This oil has been used popularly as anti-inflammatory, healing, antiseptic, anti-tumor, among other activities. However, the diversity of chemical substances present in the oil, combined with the high temperatures of the Amazon region, favoring reaction processes decreasing the therapeutic and chemical stability of the product, and difficult to obtain derived products with quality. Thus, the study aimed to obtain nanocapsules containing oil of C. reticulata using solvent displacement or interfacial deposition method. Initially, were obtained and characterized different Copaiba oil (C. multijuga Hayne and C. reticulata) through physical-chemical analysis: density, refractive index, viscosity and chromatographic analysis. For the development of nanocapsules was used a factorial design type 22, replicated, which assessed the influence of two types of polymers (poly-ε-caprolactone and poly lactic acid-co-glycolic acid) and two different concentrations of oil-resin C. reticulata (2.5% and 5.0%) on the average particle diameter, zeta potential and pH of the nanocapsules obtained. Furthermore, they were characterized by the distribution of the average particle diameter, polydispersity index, rheology, encapsulation rate, and conducting a preliminary stability study for a period of 120 days. The physico-chemical characterization study of the oils of C. reticulata and C. multijuga showed that there is a significant difference between some parameters studied intra and interspecies variations. The major constituent for oil from C. reticulata was the β-bisabolene and for different oils C. multijuga studied the main constituent was β-caryophyllene. The preparation and characterization of nanocapsules showed adequate parameters for them, even showing a preliminary stability. Nanocapsules containing 2.5% oleoresin of copaiba and formed by poly-ε-caprolactone showed, in general, the best physico-chemical parameters. Thus, it was possible to obtain nanocapsules containing C. reticulata Ducke within acceptable parameters, which still need to be optimized to provide the future development of a final pharmaceutical form. / Nanopartículas poliméricas, como as nanocápsulas, são sistemas carreadores de fármacos que apresentam diâmetro inferior a 1 µm, compostas por um núcleo lipofílico envolvido por uma parede polimérica e estabilizadas por meio de tensoativo. Elas têm recebido importância na área farmacêutica devido às suas potencialidades terapêuticas e cosméticas, tais como, melhora na biodisponibilidade e redução dos efeitos adversos de fármacos e ou ativos biológicos. Copaifera reticulata Ducke é uma das espécies do gênero Copaifera da qual é extraído um óleo-resina chamado óleo de copaíba, amplamente utilizado em diferentes regiões do país, especialmente na Região Amazônica. Este óleo tem sido utilizado popularmente como anti-inflamatório, cicatrizante, anti-séptico, antitumoral, dentre outras atividades. Porém, a diversidade química de substâncias presentes no óleo, aliada as altas temperaturas da região amazônica, favorecem processos reacionais diminuindo a estabilidade química e terapêutica desse produto, além de dificultar a obtenção de produtos derivados com qualidade. Sendo assim, o trabalho teve como principal objetivo desenvolver nanocápsulas contendo óleo de C. reticulata utilizando o método de deposição interfacial de um polímero pré-formado. Inicialmente, foram obtidos e caracterizados diferentes óleos-resinas de copaíba (C. multijuga Hayne e C. reticulata) através das análises físico-quimicas: densidade, índice de refração, viscosidade e análise cromatográfica. Para o desenvolvimento das nanocápsulas foi utilizado um planejamento fatorial do tipo 22, replicado, onde foi avaliado a influência de dois tipos de polímeros (Poli-ε-caprolactona e Poli-ácido láctico co-glicólico) e duas diferentes concentrações do óleo-resina de C. reticulata (2,5% e 5,0%), sobre o diâmetro médio de partícula, o potencial zeta e o pH das nanocápsulas obtidas. Além disso, as mesmas foram caracterizadas através da distribuição do diâmetro médio das partículas, índice de polidispersão, comportamento reológico, taxa de encapsulação e, realização de um estudo preliminar de estabilidade por um período de 120 dias. O estudo de caracterização físico-química dos óleos de C. multijuga e C. reticulata mostrou que há uma diferença significativa entre alguns parâmetros estudados com variações intra e entre espécies. O constituinte majoritário para o óleo de C. reticulata foi o β-bisaboleno e para os diferentes óleos de C. multijuga estudados o constituinte principal foi o βcariofileno. A preparação e a caracterização das nanocápsulas apresentaram parâmetros adequados para as mesmas, mostrando, inclusive, uma estabilidade preliminar. As nanocápsulas contendo 2,5% do óleo-resina de copaíba e formadas pelo polímero poliε-caprolactona apresentaram, de modo geral, os melhores parâmetros físico-químicos. Assim, foi possível obter nanocápsulas contendo C. reticulata Ducke dentro de parâmetros aceitáveis, os quais precisam ainda ser otimizados a fim de proporcionar a elaboração futura de uma forma farmacêutica final.

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-03-17T17:52:19Z No. of bitstreams: 1 Cardoso, Anne Caroline Andrade [Dissertação, 2015].pdf: 2526847 bytes, checksum: cfd28220b17d8b2ff298484cd3255f92 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-17T17:52:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cardoso, Anne Caroline Andrade [Dissertação, 2015].pdf: 2526847 bytes, checksum: cfd28220b17d8b2ff298484cd3255f92 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Nanopartículas Lipídicas Sólidas (NLS) são sistemas de liberação de fármacos promissores e podem ser simplificadamente descritos como nanoemulsões em que a fase interna consiste em lipídeos no estado sólido. Esses nanossistemas podem facilmente encapsular produtos de origem natural como óleos essenciais e fixos. Tendo em vista as inúmeras propriedades farmacológicas do óleo de copaíba (Copaifera spp.), em destaque a utilização como cicatrizante de feridas, elaborou-se um planejamento experimental do tipo fatorial fracionado para o desenvolvimento de NLS contendo este óleo e avaliou-se a atividade cicatrizante in vivo. Sete formulações foram preparadas utilizando diferentes combinações das variáveis: tempo de ultrassom, amplitude da potência do ultrassom e razão entre ativo e lipídeo. A influência das mesmas para determinação da melhor formulação foi investigada frente os parâmetros de resposta: diâmetro hidrodinâmico médio de partícula (Z-ave) e conteúdo de óleo encapsulado (CO). A atividade cicatrizante foi avaliada apela aplicação da formulação (NC), por cinco dias, em lesões cutâneas na região dorsal de camundongos utilizando grupos comparativos em que foi administrada solução salina fisiológica (S), óleo mineral (OM), solução de óleo de copaíba (SCT) e NLS sem óleo (N). Somente a razão ativo/lipídeo parece ter influência sobre o CO, e embora nenhuma das variáveis estudadas tenha relação linear com o Z-ave, verificou-se que o tempo e a amplitude do ultrassom tem influência negativa e a quantidade de óleo empregado na formulação tem influência positiva sobre esse parâmetro. A melhor formulação consistiu na utilização dos maiores valores das variáveis estudadas: 50% da razão ativo/lipídeo, 10 min de tempo de ultrassom e 50% de amplitude do ultrassom, e apresentou Z-ave de 208,0 ± 2,10 nm, índice de polidispersidade (IP) de 0,315± 0,012, potencial zeta (PZ) de –14,1 ± 0,40 mV, CO de 143,31 ± 11,80 mg de óleo/g de NLS e eficiência de encapsulamento (EE) 62,10 ± 5,12%. Os espectros de infravermelho (IV), a análise térmica diferencial (ATD) e o perfil de liberação in vitro do óleo, sugerem que o mesmo foi eficazmente encapsulado sem indicar a presença de óleo adsorvido à superfície da NLS. Houve uma liberação lenta de 82,60% de óleo em 53,5 h, com a participação dos mecanismos de difusão e erosão. A formulação manteve as características físicas mencionadas após 6 meses de armazenamento à 4ºC em frasco de plástico transparente. As lesões apresentaram aumento de tamanho quando tratadas com óleo de copaíba, mas ao final do estudo, no décimo quarto dia, não houve diferença estatística entre os grupos. Dessa maneira foi possível obter uma formulação nanométrica otimizada e estável, com o menor gasto possível de recursos e tempo / Solid Lipid Nanoparticles (SLN) are promising drug release systems, and may be described in a simplified manner as nanoemulsions which the internal phase consists of lipid in a solid state. These nanosystems can easily encapsulate natural products as essential and fixed oils. Due to the numerous pharmacological properties of Copaiba oil (Copaifera spp.), with emphasis on the wound healing, a fractional factorial experimental design was elaborated for the development of SLN containing this oil, and the wound healing activity in vivo was evaluated. Seven formulations were prepared using different combinations of the variables: ultrasound time, ultrasound amplitude and oil/lipid ratio. The influence thereof were investigated in the response parameters, mean hydrodynamic particle diameter (Z-ave) and content of encapsulated oil (CO) in order to determine the best formulation. The wound healing activity was evaluated by applying the copaiba loaded SLN (NC) for five days in the dorsal cutaneous lesions in mice, using comparative groups in which were administered physiological saline solution (S), mineral oil (MO), copaiba oil solution (SCT) and unloaded SLN (N). Only the oil/lipid ratio seems to influence the CO, and although none of the studied variables showed linear relationship with the Z-ave, it was found that the time and amplitude of ultrasound has a negative influence and the amount of oil used in the formulation has positive influence on this parameter. The best formulation consisted on the highest values of the studied variables: 50% oil/lipid ratio, 10 min of ultrasound time, 50% of ultrasound amplitude and showed Z-ave of 208.0 ± 2.10 nm, polydispersity index (PI) of 0.315 ± 0.012, zeta potential (ZP) of -14.1 ± 0.40 mV, CO of 143.31 ± 11.80 mg of copaiba oil/g of SLN and entrapment efficiency (EE) of 62.10 ± 5.12% Infraredspectra (IR), differential thermal analysis (DTA) and the in vitro oil release profile, suggested that it was effectively encapsulated with no indication of adsorbed oil on the SLN surface. There was a slow release of 82.60% of oil in 53,5h, with the participation of diffusion and erosion mechanisms. The formulation maintained the physical characteristics described after 6 months of storage in a transparent plastic bottle. Lesions had size increased when treated with copaiba oil, nevertheless, at the end of the study, on the fourteenth day, there was no statistical difference between groups. Thereby, it was possible to obtain an optimized and stable nano-formulation, spending less time and resources as possible

O hidróxido de cálcio (HCa), o agregado de trióxido mineral (MTA) e o óleo-resina de copaíba (COP) isoladamente apresentam características biológicas do material de capeamento pulpar direto mais apropriado. Com o pressuposto que associados poderiam originar materiais mais apropriados para serem aplicados em capeamento pulpar direto, este estudo objetivou analisar in vitro proliferação, diferenciação e migração de células-tronco de polpa de dente decíduo humano esfoliado (SHEDs) em resposta a substâncias liberadas pelo COP isolado ou associado ao HCa ou ao MTA. Proliferação, diferenciação e migração de SHEDs (Linhagem PDH3) foram analisadas através do ensaio de redução do MTT; da atividade de fosfatase alcalina (ALP), formação de nódulos mineralizados pelo ensaio de Vermelho de Alizarina e expressão dos genes (BGLAP, DSPP, DMP1 e HSP-27) pelo qRT-PCR; e, do ensaio do Scratch, respectivamente. As células foram submetidas à ação de meios condicionados pelos biomateriais, de acordo com os seguintes grupos experimentais: COP isolado (COP); HCa isolado (HCa); HCa associado ao COP (HCa+COP); MTA isolado (MTA) e MTA associado ao COP (MTA+COP). Células crescidas em meio de cultura fresco serviram de controle. Os dados foram comparados utilizando ANOVA complementado pelo teste de Tukey (p 0,05). O grupo HCa apresentou número de células viáveis significativamente menor que o dos demais grupos, inclusive o do grupo HCa+COP (p<0,01) em todos os tempos experimentais. A atividade de ALP em 14 dias foi similar em todos os grupos experimentais. Em 21 dias, o grupo COP apresentou quantidade maior de mineralização que os demais grupos (p<0,01) e o grupo HCa+COP maior que o grupo HCa (p<0,01). O gene DMP1 não foi expresso pelas células em nenhum grupo experimental. O grupo COP apresentou as menores expressões dos genes BGLAP, DSPP e HSP-27. As SHEDs do grupo MTA+COP apresentaram superexpressão dos genes BGLAP, DSPP e HSP-27, e as do grupo HCa+COP superexpressão dos genes BGLAP e HSP-27. O grupo HCa foi o único que não apresentou células em migração em todos os tempos experimentais. Os demais grupos apresentaram migração similar à do grupo Controle, exceto o grupo MTA em 12 e 24 horas. As SHEDs dos grupos HCa+COP e MTA+COP migraram significativamente mais que as dos grupos HCa e MTA, respectivamente. O COP, isolado ou em associação aos demais biomateriais, não interfere na proliferação de SHEDs e quando associado ao HCa é capaz de anular a citotoxicidade deste biomaterial isolado. O COP, isoladamente ou em associação, não interfere na atividade de fosfatase alcalina. Isoladamente, o COP induz a maior diferenciação funcional e quando associado ao HCa melhora substancialmente a diferenciação induzida por este biomaterial isolado. Os biomateriais isolados ou associados não são capazes de induzir expressão de DMP1. O COP associado aos biomateriais induz superexpressão de genes relacionados à formação de matriz extracelular e de diferenciação odontoblástica. O COP isoladamente não interfere na migração celular e, quando associado ao HCa, anula por completo a inibição de migração causada por esse biomaterial isolado. Quando associado ao MTA, o COP aumenta a velocidade de migração das células em relação ao MTA isolado. Óleo-resina de copaíba (COP) promove proliferação, diferenciação e migração de células-tronco de polpa dental sendo uma proposta de um biomaterial para capeamento pulpar. / The calcium hydroxide (CaH), the mineral trioxide aggregate (MTA) and the oil-resin copaiba (COP) by themselves have biological characteristics of the ideal direct pulp capping material. With the assumption that when associated they could originate materials more appropriated for direct pulp capping, this study aimed to analyze the in vitro proliferation, differentiation and migration of stem cells from human exfoliated deciduous teeth (SHEDs) in response to substances leached from COP alone or associated with CaH or MTA. Proliferation, differentiation and migration of SHEDs (PDH3 lineage) were analyzed through the MTT reduction assay; alkaline phosphatase (ALP) activity, mineralized nodules formation using the Alizarin Red assay and gene expression (BGLAP, DSPP, DMP1 e HSP-27) using qRT-PCR; and the Scratch assay, respectively. The cells were submitted to the culture medium conditioned by the biomaterials according to the following experimental groups: COP alone (COP); CaH alone (CaH); CaH associated to COP (CaH+COP); MTA alone (MTA) and MTA associated to COP (MTA+COP). Cells grown in fresh culture medium served as control. Data were compared by ANOVA complemented by the Tukey´s test (p 0.05). The CaH group presented number of viable cells significantly smaller (p<0.01) than those of all other experimental groups, including the CaH+COP, during whole experimental time. The ALP activity in 14 days was similar in all experimental groups. In 21 days, the COP group presented the amount of mineralization higher (p<0.01) than those of all other groups. The gene DMP1 was not expressed by the cells in all experimental groups. The COP group presented the smallest expression (p<0.01) of BGLAP, DSPP and HSP-27 genes. The SHEDs of the MTA+COP group presented superexpression of the BGLAP, DSPP and HSP-27 genes, and in the CaH+COP group the cells superexpressed the BGLAP and HSP-27 genes. The CaH group was the only one where there was no cell migration during whole experiment. Migration of all other groups was similar to that of the control group, except by the MTA group in 12 and 24 hours. The CaH+COP and MTA+COP migrated significantly more than the CaH and MTA groups, respectively. COP, alone or in association to the other biomaterials, does not interfere with the proliferation of the SHEDs, and when associated to CaH is able to annul the cytotoxicity of the CaH alone. The COP, alone or in association to the other biomaterials, does not interfere with the ALP activity. The COP alone induces the highest functional differentiation of the SHEDs and when associated to the CaH substantively improves this differentiation. The biomaterials, alone or in association, are not able to induce the expression of the DMP1 gene. The COP associated to the biomaterials induces superexpression of the genes related to the extracellular matrix formation and odontoblastic differentiation. The COP alone does not interfere with the cell migration and, when associate to CaH, completely annuls the inhibition of migration caused by this material alone. When associated to MTA the COP increases the cell migration speed compared to the effect of the MTA alone. Oil-resin copaiba (COP) promotes proliferation, differentiation and migration of stem cells from dental pulp with a proposal for a biomaterial for pulp capping.

A cárie dental, uma doença multifatorial de caracter bacteriana associada à dieta alimentar, que danifica a estrutura dos dentes, se mantém como um problema de saúde pública mundial. A produção de ácidos por bactérias acidogênicas, como o Streptococcus mutans é considerada um importante fator etiológico no desenvolvimento de cáries. Este microorganismo está sempre presente no biofilme dental potencialmente cariogênico. Além disso, há uma clara e forte evidência que a produção de glucanas é essencial para a expressão da virulência de S. mutans, contribuindo para a aderência efetiva da bactéria à superfície dental, pela exposição à sacarose. Neste trabalho, estudamos a ação do extrato bruto hidroetanólico das folhas (EF), do óleo-resina (OR) e de suas frações, a fração volátil (FV) e a fração resinosa (FR), de Copaíba sobre fatores de virulência de S. mutans. O efeito inibitório na produção de ácido foi monitorado pelo registro potenciométrico de pH da suspensão bacteriana em função do tempo de incubação, tratadas com concentrações seriadas dos produtos naturais de copaíba. Para o ensaio da atividade antibacteriana, a concentração inibitória mínima (CIM) e a bactericida mínima (CBM) foram determinadas e comparadas. Glucanas sintetizadas a partir da sacarose por glucosiltransferases isoladas de S. mutans (GTFs) em presença dos produtos de copaíba foi quantificada pelo método do fenol-sulfúrico. Os valores de de CI50 estabelecidos nos ensaios de potencial acidogênico foram iguais a 0,36 mg/mL (EF), e 0,06 mg/mL (FV). Enquanto a CIM foi estabelecida em 1 mg/mL (EF) e 0,2 mg/mL (FV). No entanto, tanto o EF quanto a F não apresentaram nenhum efeito bactericida nas concentrações testadas, sugerindo que eles exercem um efeito bacteriostático. Por outro lado, o OR exibiu um efeito bacteriostático em baixa concentração (CIM = 0,4 mg/mL) e um efeito bactericida em concentrações maiores (0,8 mg/mL). O OR também apresentou um maior efeito inibitório sobre a produção de ácidos bacterianos quando comparado ao EF, em concentrações menores ou igual a 2,0 mg/mL, porém em concentrações maiores este efeito inibitório foi equivalente. OR inibiu a síntese de glucanas insolúveis em um perfil dose-dependente e suprimiu a atividade das GTFs-AC e GTFs-EC em 70% e 50%, respectivamente, na concentração de 20 ?g/mL. Igualmente o OR suprimiu a síntese de glucanas solúveis pelas GTFs-EC (60%) na mesma concentração. Por outro lado, o EF não apresentou efeito acentuado sobre a atividade de GTFs-AC e GTFs-EC. / Dental caries, a diet-bacterial disease which damages the structure of teeth, continues to be a major public health problem worldwide. Acid production by acidogenic bacteria, such as Streptococcus mutans, which are embedded in a biofilm termed ?dental plaque? is a key aspect of the pathogenesis of dental caries. In addition, there is clear and unequivocal evidence that glucan production is essential for the expression of virulence by mutans streptococci and contribute for the effective adherence of bacteria on dental surfaces formed when exposed to sucrose. In this work, we have evaluated the effect of the hidroethanolic crude extract from the leaves of copaiba (EF), as well as, the wood oil resin from copaiba (OR) and its volatile fraction (FV) upon virulence factors of Streptococcus mutans. The inhibitory effect on bacteria acid production was evaluated through the potentiometric measurement of pH from bacterial suspensions treated with serial concentrations of natural products. For the antibacterial activity assay, the minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum bactericidal concentrations (MBC) were determined and compared. Glucans synthesized from sucrose by streptococci glucosiltransferases (GTFs), in the presence of Copaiba natural products, were quantified by phenol-sulphuric method. The IC50 values established for the acidogenic potential assay were 0.36 mg/mL (EF) and 0.06 mg/mL (FV), while the MIC values were 1.0 mg/mL (EF) and 0.2 mg/mL (FV). However, both EF and FV did not display any bactericidal effect at the tested concentration range, suggesting that they exert a bacteriostact, rather than a bactericidal effect. On the other hand, OR exerted a bacteriostact effect at low concentrations (MIC = 0.4 mg/mL) and a bactericidal effect at higher concentration (MBC = 0.8 mg/mL). OR also displayed a higher inhibitory activity on bacterial acid production when compared to EF, at concentrations less than or equal to 2.0 mg/mL, but at higher concentrations their inhibitory effects were equivalent. OR inhibited insoluble glucan synthesis in a dose-dependent profile and suppressed GTFs-AC and GTFs-EC activities by 70% and 50%, respectively, at a concentration of 20 ?g/mL. Similary, OR suppressed soluble glucans synthesis by GTFs-EC (60%), at the same concentration. On the other hand, the EF did not affect significantly the activity of the GTFs-AC and GTFs-EC.

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