L’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie s’est intensifiée récemment, notamment avec la volonté de plus en plus affirmée d’intégrer la perception qu’ont les sujets de leur santé dans l’étude des maladies et l’évaluation des interventions. La psychométrie regroupe les méthodes statistiques utilisées pour la construction des questionnaires et l’analyse des données qui en sont issues. Ce travail de thèse avait pour but d’explorer différents problèmes méthodologiques soulevés par l’utilisation des techniques psychométriques en épidémiologie. Trois études empiriques sont présentées et concernent 1/ la phase de validation de l’instrument : l’objectif était de développer, à l’aide de données simulées, un outil de calcul de la taille d’échantillon pour la validation d’échelle en psychiatrie ; 2/ les propriétés mathématiques de la mesure obtenue : l’objectif était de comparer les performances de la différence minimale cliniquement pertinente d’un questionnaire calculée sur des données de cohorte, soit dans le cadre de la théorie classique des tests (CTT), soit dans celui de la théorie de réponse à l’item (IRT) ; 3/ son utilisation dans un schéma longitudinal : l’objectif était de comparer, à l’aide de données simulées, les performances d’une méthode statistique d’analyse de l’évolution longitudinale d’un phénomène subjectif mesuré à l’aide de la CTT ou de l’IRT, en particulier lorsque certains items disponibles pour la mesure différaient à chaque temps. Enfin, l’utilisation de graphes orientés acycliques a permis de discuter, à l’aide des résultats de ces trois études, la notion de biais d’information lors de l’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie. / Recently, subjective measurements have increasingly been used in epidemiology, alongside the growing will to integrate individuals’ point of view on their health in studies on diseases or health interventions. Psychometrics includes statistical methods used to develop questionnaires and to analyze questionnaire data. This doctoral dissertation aimed to explore methodological issues raised by the use of psychometric techniques in epidemiology. Three empirical studies are presented and cover 1 / the validation stage of a questionnaire: the objective was to develop, using simulated data, a tool to determine sample size for internal validity studies on psychiatric scale; 2 / the mathematical properties of the subjective measurement: the objective was to compare the performances of the minimal clinically important difference of a questionnaire, assessed on data from a cohort study, computed using the classical test theory (CTT) framework or the item response theory framework (IRT); 3 / its use in a longitudinal design: the objective was to compare, using simulated data, the performances of a statistical method aimed to analyze the longitudinal course of a subjective phenomenon measured using the CTT or IRT framework, especially when some of the available items used for its measurement differ at each time of data collection. Finally, directed acyclic graphs were used to discuss the results from these three studies and the concept of information bias when subjective measurements are used in epidemiology.

Les médicaments sont évalués et reçoivent une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant d'être prescrits. Ils sont généralement évalués chez des patients adultes, et utilisés chez les enfants en extrapolant les résultats obtenus chez les adultes. L'extrapolation de la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant intervient lors du développement clinique du médicament et lorsqu'il est prescrit (dans l'AMM ou hors AMM, ce qui est fréquent chez l'enfant). Ceci est dû aux contraintes de la recherche clinique en pédiatrie, qui conduit à un manque de données chez l'enfant. Une recommandation sur l'extrapolation est en cours de finalisation par l'Agence Européenne du Médicament. En utilisant une approche méta-épidémiologique, nous avons exploré les similitudes ou différences du bénéfice, de la balance bénéfice risque et de l'évolution sous placebo entre adultes et enfants à partir de méta-analyses d'essais randomisés en double aveugle contre placebo, ayant inclus des adultes et des enfants dans des indications et avec des médicaments identiques, et présentant des données séparées chez l'adulte et l'enfant. Par la suite, nous avons construit le modèle d'effet à partir des données adultes et l'avons utilisé pour prédire l'effet du traitement et calibrer la taille de l'essai clinique pédiatrique. Ces travaux mettent en avant l'importance d'utiliser toutes les données disponibles avant d'extrapoler la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant et de justifier les nouvelles études au regard des connaissances existantes. Cette démarche permet de réduire les répétitions inutiles d'essais cliniques, de mieux affecter les ressources destinées à la recherche, d'identifier les domaines pour lesquels les connaissances sont insuffisantes et ainsi optimiser la recherche clinique en pédiatrie. De manière plus globale, cela s'applique à tous types de recherche et permet d'éviter le gâchis au niveau du temps et des ressources investis / Drug interventions are evaluated and receive a Marketing Authorization (MA) before being prescribed. They are generally evaluated in adult patients and then prescribed to children by extrapolating the treatment effect observed in adults. The extrapolation of the benefit risk ratio from adults to children occurs during drug development and when prescribing drugs (within the MA or off-label, which is frequent in children). This is due to the specific constraints of pediatric clinical research leading to a lack of data in children. A framework for extrapolation is currently being finalized by the European Medicines Agency. Using a meta-epidemiological approach, we explored the similarities and differences of the benefit, the benefit risk ratio and the perceived placebo effect between adults and children from meta-analysis including randomized double-blinded placebo-controlled trials evaluating a drug intervention in an indication in adults and children with separate data for both populations. We then built the effect model using adult data to predict the treatment effect in children and calibrate future pediatric clinical trials. Our research highlights the importance of using all available evidence before extrapolating the benefit risk ratio from adults to children and to justify new studies in the context of existing evidence. This approach allows to reduce unnecessary repetitions of clinical trials, to better allocate resources, to identify gaps in knowledge and thus optimize pediatric clinical research. More generally, it applies to any research allowing to avoid a waste in the time and resources invested

L’objectif de cette thèse est de contribuer à l’estimation des risques radio-induits aux faibles débits de dose. Ce travail s’appuie sur la cohorte des travailleurs du nucléaire CEA-AREVA NC après prolongation du suivi jusqu’en 2004. Une revue études épidémiologiques chez les travailleurs du nucléaire a été réalisée durant la première année de thèse. Une quantification de la relation dose réponse a été effectuée pour le risque de pathologies cancéreuses et non cancéreuses par différentes méthodes statistiques. Les facteurs modifiants la relation dose-réponse pour le risque de leucémie associé à la dose ont été étudiés. Combinée à d’autres cohortes de travailleurs du nucléaire, cette étude permettra de quantifier plus précisément les risques associés à de faibles doses chroniques, afin de valider les hypothèses actuelles du système de radioprotection. / The aim of this thesis is to contribute to a better understanding of the health effects of chronic extern allow doses of ionizing radiation. This work is based on the French cohort of CEA-AREVA NC nuclear workers. A review of epidemiological studies on nuclear workers was conducted during the first yearof the PhD thesis. The quantification of the dose-response relationship has been carried out by different statistical methods. Modifying factors of the leukaemia dose-response relationship were studied. A combined analysis including the present cohort together with other nuclear cohorts could quantify more precisely the risks associated to low doses at low dose rates, in order to validate current underlying hypotheses of the radiation protection system

La maladie de Parkinson est l'une des principales pathologies neurodégénératives, mais il existe peu de données françaises sur sa fréquence. Des études antérieures suggèrent que l'exposition aux pesticides est un facteur de risque de maladie de Parkinson ; la population agricole représente donc une population particulièrement intéressante. Nous avons étudié l’intérêt d’une méthode utilisant les remboursements de médicaments antiparkinsoniens pour identifier les patients parkinsoniens parmi les affiliés de la Mutualité Sociale Agricole dans cinq départements en 2007 en développant, à partir de 1 114 consommateurs de médicaments antiparkinsoniens, un modèle prédictif dont nous avons estimé les performances (sensibilité =92,5 %, spécificité = 86,4 %, statistique c = 0,953 %). A partir de ce modèle, nous estimons que la prévalence de la maladie de Parkinson dans les cinq départements est de 6,20 ‰ après18 ans et de 2,76 ‰ après standardisation sur l’âge et le sexe (population française de 2007comme référence). La prévalence est 1,3 fois plus élevée dans les cantons où la densité en exploitations spécialisées en vergers et autres cultures permanentes est la plus élevée ; ce typed’exploitation est caractérisé par une utilisation intensive de pesticides, notamment d’insecticides. Des informations détaillées sur l’utilisation professionnelle de pesticides ont été recueillies dans une étude cas-témoins (331 cas, 660 témoins). Nous observons une association entre la maladie de Parkinson et l’utilisation intensive (nombre élevéd’applications par an) de fongicides et d’insecticides. Parmi les différents types d’exploitations, une association avec la maladie de Parkinson est uniquement retrouvée pour l’utilisation de pesticides dans les exploitations viticoles. Enfin, l’association avec l’exposition professionnelle aux pesticides semble plus marquée pour la présentation clinique de la maladie caractérisée par la présence d'un tremblement de repos / Parkinson's disease is one the main neurodegenerative diseases, but there are little French data on its frequency. Previous studies suggest that pesticide exposure is a risk factor for Parkinson's disease; the agricultural population is therefore particularly interesting. Westudied the value of a method using antiparkinsonian drugs claims to identify Parkinson's disease patients among members of the Mutuality Sociale Agricole in five districts in 2007 by developing, based on 1,114 antiparkinsonian drugs users, a predictive model and estimatingits performances (sensitivity = 92.5%, specificity = 86.4%, c-statistic = 0.953). Based on thismodel, we estimate that the prevalence of Parkinson's disease in the five districts is of 6.20 ‰after 18 years and 2.76 ‰ after standardization on the age- and sex-distribution of the 2007 French population. The prevalence is 1.3 times higher in cantons where the density of farms specialized in orchards and other permanent crops is highest; this activity is characterized by intensive use of pesticides, especially insecticides. Detailed information on professional useof pesticides were collected in a case-control study (331 cases, 660 controls). We observed anassociation between Parkinson's disease and intensive use (high number of applications peryear) of fungicides and insecticides. Among different types of farms, an association with Parkinson's disease is only found for pesticide use in vineyards. Finally, the association with occupational exposure to pesticides seems more pronounced for the clinical presentation of the disease characterized by the presence of resting tremor.

L’étude du temps de survenue d’un événement représente un champ très important des statistiques. Lorsque l’événement étudié est le décès, on cherche à décrire la survie des individus ainsi que leur taux de mortalité, c’est-à-dire la « force de mortalité » qui s’applique à un instant donné. Les patients atteints d’une maladie chronique présentent en général un excès de mortalité par rapport à une population ne présentant pas la maladie en question. En épidémiologie, l’étude du taux de mortalité en excès des patients, et notamment de l’impact des facteurs pronostiques sur celui-ci, représente donc un enjeu majeur de santé publique. D’un point de vue statistique, la modélisation du taux de mortalité (en excès) implique de prendre en compte les effets potentiellement non-linéaires et dépendants du temps des facteurs pronostiques ainsi que les interactions. Les splines de régression, polynômes par morceaux paramétriques et flexibles, sont des outils particulièrement bien adaptés pour modéliser des effets d’une telle complexité. Toutefois, la flexibilité des splines de régression comporte un risque de sur-ajustement. Pour éviter ce risque, les splines de régression pénalisées ont été proposées dans le cadre des modèles additifs généralisés. Leur principe est le suivant : à chaque spline peuvent être associés un ou plusieurs termes de pénalité contrôlés par des paramètres de lissage. Les paramètres de lissage représentent les degrés de pénalisation souhaités. En pratique, ils sont inconnus et doivent être estimés tout comme les paramètres de régression. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une méthode permettant de modéliser le taux de mortalité (en excès) à l’aide de splines de régression multidimensionnelles pénalisées. Des splines cubiques restreintes ont été utilisées comme splines unidimensionnelles ou bien comme bases marginales afin de former des splines multidimensionnelles par produits tensoriels. Le processus d’optimisation s’appuie sur deux algorithmes de Newton-Raphson emboîtés. L’estimation des paramètres de lissage est effectuée en optimisant un critère de validation croisée ou bien la vraisemblance marginale des paramètres de lissage par un algorithme de Newton-Raphson dit externe. A paramètres de lissage fixés, les paramètres de régression sont estimés par maximisation de la vraisemblance pénalisée par un algorithme de Newton-Raphson dit interne.Les bonnes propriétés de cette approche en termes de performances statistiques et de stabilité numérique ont ensuite été démontrées par simulation. La méthode a ensuite été implémentée au sein du package R survPen. Enfin, la méthode a été appliquée sur des données réelles afin de répondre aux deux questions épidémiologiques suivantes : l’impact de la défavorisation sociale sur la mortalité en excès des patients atteints d’un cancer du col de l’utérus et l’impact de l’âge courant sur la mortalité en excès des patients atteints de sclérose en plaques / Time-to-event analysis is a very important field in statistics. When the event under study is death, the analysis focuses on the probability of survival of the subjects as well as on their mortality hazard, that is, on the "force of mortality" that applies at any given moment. Patients with a chronic disease usually have an excess mortality compared to a population that does not have the disease. Studying the excess mortality hazard associated with a disease and investigating the impact of prognostic factors on this hazard are important public health issues in epidemiology. From a statistical point of view, modelling the (excess) mortality hazard involves taking into account potentially non-linear and time-dependent effects of prognostic factors as well as their interactions. Regression splines (i.e., parametric and flexible piecewise polynomials) are ideal for dealing with such a complexity. They make it possible to build easily nonlinear effects and, regarding interactions between continuous variables, make it easy to form a multidimensional spline from two or more marginal one-dimensional splines. However, the flexibility of regression splines presents a risk of overfitting. To avoid this risk, penalized regression splines have been proposed as part of generalized additive models. Their principle is to associate each spline with one or more penalty terms controlled by smoothing parameters. The smoothing parameters represent the desired degrees of penalization. In practice, these parameters are unknown and have to be estimated just like the regression parameters. This thesis describes the development of a method to model the (excess) hazard using multidimensional penalized regression splines. Restricted cubic splines were used as one-dimensional splines or marginal bases to form multidimensional splines by tensor products. The optimization process relies on two nested Newton-Raphson algorithms. Smoothing parameter estimation is performed by optimizing a cross-validation criterion or the marginal likelihood of the smoothing parameters with an outer Newton-Raphson algorithm. At fixed smoothing parameters, the regression parameters are estimated by maximizing the penalized likelihood by an inner Newton-Raphson algorithm.The good properties of this approach in terms of statistical performance and numerical stability were then demonstrated through simulation. The described method was then implemented within the R package survPen. Finally, the method was applied to real data to investigate two epidemiological issues: the impact of social deprivation on the excess mortality in cervical cancer patients and the impact of the current age on the excess mortality in multiple sclerosis patients

Les progrès continus de la recherche scientifique dans le domaine de la santé ont entraîné une augmentation de l'espérance et de la qualité de vie. Ainsi, le développement de nouveaux médicaments et des dispositifs médicaux a permis d'améliorer les conditions sanitaires et la prise en charge des patients au prix d'une inflation des dépenses de santé. Ces évolutions ont eu pour conséquences d'inciter les états à mettre en place des procédures d'évaluation de l'efficacité et de la gestion des risques liés à ces nouvelles approches thérapeutiques. Plus récemment, les restrictions budgétaires liées à la crise économique dans de nombreux pays de l'OCDE ont contraint les états à diminuer la part de leur budget consacré à la santé. Cette situation les a conduits à mettre en place des politiques de santé basées sur l'optimisation des ressources.En ce sens, l'évaluation médico-économique et la pharmaco-épidémiologie constituent pour les acteurs de santé et pour les décideurs politiques un outil d'analyse décisionnelle particulièrement légitime. Ils sont aujourd'hui de plus en plus intégrés dans les réflexions sur les stratégies de soins et dans la mise en place des programmes de santé. L'objectif de notre travail de recherche a été à travers deux projets, d'étudier l'intérêt de l'évaluation médico-économique et de la pharmaco-épidémiologie en chirurgie pédiatrique. Ainsi, dans une première partie plus théorique, une synthèse des différentes études de pharmaco-économie, de pharmaco-épidémiologie a été conduite et un état des lieux des études d'évaluation médico-économiques dans la chirurgie de l'enfant a été réalisé. Dans une seconde partie plus pratique, les deux projets concernant la chirurgie pédiatrique sont présentés :- Le projet 1 (pharmaco-économie) présente l'évaluation et l'analyse coût-efficacité dutraitement du reflux vésico-urétéral de grade modéré chez l'enfant.- Le projet 2 (pharmaco-épidémiologie) est une étude multicentrique prospective surl'épidémiologie de l'invagination intestinale aiguë de moins de 1 an (EPIstudy) / The continuing progress of scientific research in the field of health have led to increasingexpectancy and quality of life. Thus, the development of new medicines and medical deviceshave improved the health conditions and treatment of patients at the cost of inflation inhealth spending. These developments have effects for encouraging states to implementprocedures of effectiveness assessment and management of risks associated with these newtherapeutic approaches.More recently, budget cuts due to the economic crisis in many OECD countries havecompelled states to reduce the proportion of their budgets on health. This led them todevelop health policies based on resource optimization.In this sense, the health econoic evaluation and pharmacoepidemiology are for healthcarestakeholders and policy makers a tool for decisional analysis. They are now increasingly integrated into reflection on care strategies and the implementation of health programs. The objective of our research has been through two projects, to study the interest of the health economic evaluations and pharmacoepidemiology in pediatric surgery. Thus, in a first, theoretical part, it is a synthesis of various studies of pharmaco-economics, pharmacoepidemiology was conducted and an inventory of economic evaluation studies in pediatric surgery was performed. In the second part more convenient, both projects are presented in pediatric surgery :- Project 1 (pharmacoeconomic) presents evaluation and cost-effectiveness analysis oftreatment of moderate grade of vesicoureteral reflux in children.- Project 2 (Parmacoepidemiology) is a prospective multicenter study of theepidemiology of acute intussusception among infants (EPIstudy)

Parmi les parasites, les échinocoques revêtent une importance majeure en santé publique de par leur distribution mondiale et les maladies potentiellement très graves, qu’ils occasionnent. En Europe, les espèces présentes sont E. multilocularis, qui a un cycle sylvatique et E. granulosus spp., dont les hôtes sont essentiellement domestiques.En France, peu de données étaient disponibles quant à la distribution de ces espèces parasitaires lors de la création du LNR Echinococccus spp. en 2006. Une forte réduction supposée des zones et du niveau d’enzootie pour E. granulosus laissait envisager un risque zoonotique moindre voire désormais absent. S’agissant d’E. multilocularis, l’expansion constatée en Europe était également suspectée en France. La modification des techniques de parasitologie classique ainsi que le développement d’outils moléculaires par le LNR ont contribué à l’actualisation et à une meilleure connaissance de la distribution des espèces parasitaires en France.Une large étude de surveillance menée chez le renard avec la méthode SSCT validée par le LNR a révélé une expansion de la zone d’enzootie d’E. multilocularis jusqu’en Ille-et-Vilaine. L’analyse par microsatellite EmsB a permis d’estimer à plusieurs décennies la dispersion du parasite vers l’ouest et le nord à partir du foyer historique de l’est. Cette expansion a été confirmée à l’ouest chez des rongeurs aquatiques et rétrospectivement au sud chez le renard.Des études de surveillance d’E. granulosus en abattoir ont confirmé sa présence dans le sud de la France et en Corse. Les caractérisations moléculaires ont permis d’identifier E. granulosus sensu stricto dans le sud et E. canadensis G6-7 en Corse. Un plan de surveillance national en abattoir a ensuite montré la présence d’E. granulosus s.s. à travers l’ensemble du territoire continental. Les niveaux de prévalence d’infestation par E. granulosus s.s. estimés chez les ovins à 15,3 et chez les bovins à 8,3 cas pour 1 million de têtes abattues sont très inférieurs à ceux décrits il y a vingt ans. Deux foyers majeurs constitués par les Alpes pour E. granulosus s.s. et la Corse pour E. canadensis G6-7 demeurent, alors que l’identification d’E. ortleppi confirme le maintien de cette espèce zoonotique pourtant désormais rare en Europe.Les niveaux de prévalence d’infestation par E. multilocularis chez le chien et le chat en France confirment leurs importances mineures dans le maintien du cycle parasitaire. Le rôle zoonotique du chat semble négligeable d’après les observations d’infestations naturelles, corroborées par les données obtenues lors d’infestations expérimentales. La vermifugation régulière et adaptée des chiens, en particulier des chiens de chasse, apparait nécessaire. Cette recommandation de vermifugation canine s’applique également pour E. canadensis G6-7 en Corse, où l’accès aux viscères des porcs et des sangliers implique un volet sylvatique dans le cycle.La reconnaissance de l’expertise du LNR a permis d’initier des collaborations internationales qui ont en retour enrichi la diversité des situations épidémiologiques étudiées. Ainsi, l’étude de la diversité génétique d’E. multilocularis (microsatellite EmsB) a contribué à une meilleure compréhension de la dynamique d’expansion du parasite en Europe (Pologne, Suède, Danemark). L’étude des foyers d’hyper enzootie d’E. granulosus (Moldavie, Maroc, Algérie) et la caractérisation des espèces présentes et de leurs niveaux d’infestation chez les hôtes intermédiaires a permis d’envisager des actions de lutte adaptées. Le LNR a participé à l’expérimentation de méthodes de lutte contre E. multilocularis, démontrant la complexité des conditions requises pour leur efficacité tant par la vermifugation des renards que par la régulation de leur population. Au bilan, les nouvelles données épidémiologiques obtenues au cours des dix années de travaux ont permis d’aboutir à une meilleure appréhension du risque zoonotique actuel lié aux échinocoques en France / Among parasites, Echinococcus species are of major public health importance due to their worldwide distribution and the potential severity of the diseases they cause. In Europe, the endemic species are E. multilocularis, which has a sylvatic lifestyle, and E. granulosus spp., which the hosts are mainly domestic species. When the Echinococcus spp. NRL was created in France in 2006, few data were available on the distribution of these parasitic species. The implementation of health measures made it possible to consider a marked reduction of the endemic level and geographical distribution of E. granulosus and consequently a reduced or inexistent zoonotic risk. With regard to E. multilocularis, the parasite spread already observed in Europe was also suspected in France. The development of classical parasitology and molecular techniques for diagnosis and epidemiology has helped improve understanding of the distribution of these parasitic species in France.A large-scale surveillance study in foxes, using the SSCT method validated by the NRL, led to the description of significant westward and northward expansion from E. multilocularis’s historical endemic focus, which was estimated, using a spatio-temporal scenario deduced by EmsB microsatellite analysis, to have begun several decades ago. Molecular analyses of various types of animal samples confirmed its westward expansion in aquatic rodents. Its extension southward was confirmed thanks to fecal samples of foxes.Surveillance studies of E. granulosus at the slaughterhouse confirmed its presence in southern France and in Corsica. The first molecular characterization of this parasite in France resulted in the identification of E. granulosus sensu stricto in southern France and E. canadensis G6-7 in Corsica. The presence of E. granulosus s.s. throughout continental France was then observed on the basis of a national surveillance study at the slaughterhouse. The prevalence level of infection by E. granulosus s.s. estimated per million was 15.3 cases in sheep and 8.3 cases in cattle which was much lower than that described 20 years ago. The two main endemic foci – the Alps for E. granulosus s.s. and Corsica for E. canadensis G6-7 – still exist, while the identification of E. ortleppi confirmed maintenance of this species despite its current rarity in Europe.In France, the low prevalence of E. multilocularis infection in dogs and cats was ascertained, confirming the minor contribution of these hosts to the lifecycle. The zoonotic role of the cat appears to be negligible based on observations of natural infection cases and on data obtained from experimental infection. The regular and adapted deworming of dogs, especially hunting dogs, appears to be necessary. This deworming recommendation is also relevant against E. canadensis G6-7 in Corsica where access to viscera of pigs and wild boar adds a sylvatic component at this lifecycle.An acknowledgment of the NRL’s expertise led to several international collaborations which in turn contributed to the diversity of the epidemiological situations studied. Thus, the study of the genetic diversity of E. multilocularis by EmsB microsatellite led to a better understanding of the parasite’s expansion dynamics throughout Europe. The study of foreign foci of E. granulosus led to characterization of the endemic parasitic species and of their prevalence levels in intermediate hosts, which made it possible to plan appropriate control measures. The NRL participated in the testing of control methods against E. multilocularis, including deworming of foxes and population regulation, which demonstrated the complexity of the conditions required for these methods to be effective.The epidemiological data obtained over ten years of studies has led to a better understanding of the current zoonotic risk associated with the Echinococcus species in France

La peste est une maladie qui n'a jamais disparu et réémerge même dans certains pays, dont Madagascar. Les recherches consacrées à sa forme bubonique se sont d'abord concentrées sur l'identification des agents hôtes et vecteurs, rongeurs et puces, impliqués dans le cycle épidémiologique, de leur dépendance à l'égard des facteurs environnementaux et des processus de transmission du bacille. Ces facteurs et mécanismes opérant au niveau individuel sont désormais mieux connus, grâce aux acquis des études observationnelles et expérimentales. Un enjeu actuel des recherches concerne l'analyse des processus endémo-épidémiques d'expression de la peste, dans les populations d'hôtes et de vecteurs. Dans ce sens, les modèles mathématiques compartimentaux traditionnels échouent à prendre en compte l'effet, potentiellement décisif sur le devenir de l'infection, du caractère localisé et contingent de la transmission, lié à la distribution hétérogène et changeante des puces et rongeurs. Il est donc important de considérer l'hétérogénéité individuelle et le contexte géographique dans lequel la maladie se développe pour préciser le risque épidémiologique au niveau local et chercher à éviter les cas humains. L'objet de notre recherche est de montrer l'apport d'une démarche de modélisation individu-centrée s'inscrivant dans le paradigme de la complexité, intégrant les connaissances au niveau individuel et fondée sur un formalisme multi-agents, pour étudier localement les processus endémo-épidémiques de la peste bubonique. Le modèle, appliqué au foyer malgache, nous permet d'évaluer l'effet de l'abondance et de la distribution des rats et des puces sur le devenir de l'infection.

Le développement de maladies d'origine tellurique relève de mécanismes épidémiologiques particuliers, propres au cycle biologique et aux traits d'histoire de vie des agents pathogènes incriminés. La caractérisation des processus qui déterminent le développement des épidémies est une étape clé dans la conception et l'optimisation de méthodes de protection contre ces maladies. Les cultures légumières de plein champ constituent des agrosystèmes particulièrement sensibles aux attaques parasitaires. Les Pythium sont responsables du cavity spot de la carotte, une maladie racinaire qui affecte la qualité des récoltes dans plusieurs bassins de production en France et dans le monde. L'objectif des recherches présentées ici est d'identifier, comprendre et hiérarchiser les processus déterminant la dynamique spatio-temporelle de cette maladie, essentiellement due à Pythium violae, en association avec d'autres espèces du complexe parasitaire. L'analyse de la composition d'un de ces complexes, complétée par la caractérisation biologique des principales espèces pathogènes, suggère que par souci de simplification, il est raisonnable de négliger les interactions entre espèces au cours de la phase infectieuse. L'existence d'infections secondaires (auto- et allo-infections) chez P. violae, et donc la nature polycyclique d'une épidémie de cavity spot, sont démontrées expérimentalement. Cette hypothèse est initialement étayée par deux étapes de l'analyse, l'une portant sur l'examen de relations pathométriques, et l'autre sur les ajustements de modèles aux données illustrant des cinétiques de la maladie. L'ensemble des résultats obtenus permet de concevoir un modèle épidémiologique exploratoire, basé sur l'occurrence des infections primaires et secondaires. Les effets de différents facteurs sur ces processus, comme l'application d'un fongicide, l'humidité du sol et la densité de semis, sont testés expérimentalement et discutés. Ils permettent d'envisager l'association de moyens de lutte complémentaires dans le cadre de stratégies de protection intégrée.

Les répétitions en tandem sont constituées de successions de motifs d'ADN. Ces structures sont présentes dans tous les organismes, procaryotes comme eucaryotes et, même si leur rôle biologique est encore peu compris, elles ont des applications dans de nombreux domaines. Tout d'abord, chez les bactéries, les répétitions en tandem polymorphes, dont le nombre d'unités varie, se révèlent un outil puissant pour l'identification de souches à des fins épidémiologiques. Par ailleurs, certaines répétitions en tandem humaines ont la propriété de muter à des fréquences élevées : les minisatellites hypermutables sont les éléments les plus instables du génome humain. Ils peuvent être utilisés comme biomarqueurs d'exposition à des agents potentiellement mutagènes tels que les radiations ionisantes. D'un point de vue plus fondamental, ils sont également un modèle d'étude des mécanismes d'instabilité des génomes. Dans cette thèse, nous mettons à profit les données issues du séquençage afin d'identifier des répétitions en tandem polymorphes. Nous avons tout d'abord élaboré une base de données des répétitions en tandem accessible sur le web (http://minisatellites.u-psud.fr), qui fournit un accès aux répétitions en tandem de génomes entiers. Ensuite, dans le but de sélectionner les répétitions en tandem polymorphes, plusieurs stratégies ont été mises en oeuvre. D'une part, chez les bactéries pour lesquelles les séquences de plusieurs souches étaient disponibles, nous avons créé un utilitaire de comparaison de souches, afin d'identifier des marqueurs polymorphes utilisables en épidémiologie. D'autre part, une étude menée sur les minisatellites humains a permis de définir des critères prédictifs du polymorphisme à partir de la séquence d'un seul allèle de minisatellite, et a en outre mis en évidence un nouveau minisatellite hypermutable situé dans une séquence codante putative. Les critères prédictifs ont également été appliqués à l'identification de minisatellites codants potentiellement polymorphes dans le génome humain.