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Cette thèse porte sur différents modèles de propagation en épidémiologie évolutive. L'objectif est d'en faire une analyse mathématique rigoureuse puis d'en tirer des enseignements biologiques. Dans un premier temps nous envisageons le cas d'une population d'hôtes répartis de manière homogène dans un espace linéaire, dans laquelle se propage un pathogène pouvant muter entre deux phénotypes plus ou moins virulents. Ce phénomène de mutation est à l'origine d'une interaction entre les dynamiques évolutive et épidémiologique du pathogène. Nous étudions la vitesse de propagation de l'épidémie et l'existence de fronts progressifs, ainsi que l'influence sur la vitesse de différents facteurs biologiques, comme des effets stochastiques liés à la taille de la population d'hôtes (explorations numériques). Dans un deuxième temps nous envisageons une hétérogénéité spatiale périodique dans la population d'hôtes, et l'existence de fronts pulsatoires pour le système de réaction-diffusion (non-coopératif) associé. Enfin nous considérons un pathogène pouvant muter vers un grand nombre de phénotypes différents et étudions l'existence de fronts potentiellement singuliers, modélisant ainsi une concentration sur un trait optimal. / In this thesis we consider several models of propagation arising in evolutionary epidemiology. We aim at performing a rigorous mathematical analysis leading to new biological insights. At first we investigate the spread of an epidemic in a population of homogeneously distributed hosts on a straight line. An underlying mutation process can shift the virulence of the pathogen between two values, causing an interaction between epidemiology and evolution. We study the propagation speed of the epidemic and the influence of some biologically relevant quantities, like the effects of stochasticity caused by the hosts' finite population size (numerical explorations), on this speed. In a second part we take into account a periodic heterogeneity in the hosts' population and study the propagation speed and the existence of pulsating fronts for the associated (non-cooperative) reaction-diffusion system. Finally, we consider a model in which the pathogen is allowed to shift between a large number of different phenotypes, and construct possibly singular traveling waves for the associated nonlocal equation, thus modelling concentration on an optimal trait.

Malgré leur importance reconnue pour la santé publique et la conservation, les études sur l’écologie et l’évolution des maladies infectieuses dans les populations sauvages souffrent de contraintes sur la disponibilité de données permettant l’identification des processus impliqués dans les systèmes considérés. Les méthodes sérologiques (i.e., détection d’anticorps dans des échantillons biologiques) permettent de retracer l’exposition à des agents infectieux spécifiques mais leur interprétation est complexe. Par exemple, la prévalence d’individus séropositifs dans une population résulte d’une combinaison de dynamiques épidémiologiques (ex. : l’incidence de la maladie) et démographiques (ex. le taux de renouvellement de la population). Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse est de montrer comment les processus sous-jacents à la circulation d’agents infectieux en populations sauvages peuvent être inférés à partir de données sérologiques. Tout d’abord, j’illustre comment les études transversales focalisée sur une espèce sentinelle à l’interface entre populations sauvages et humaines peuvent permettre d’efficacement décrire informer sur les patterns d’exposition à une hiérarchie d’échelles spatiales. Ensuite, je compare les avantages et inconvénients de ce type d’approches transversales à ceux d’approches longitudinales basées sur les suivis d’individus marqués et je propose une solution pour intégrer ensemble ces deux types de données pour quantifier les dynamiques éco-épidémiologiques. Finalement, en utilisant une population menacée d’oiseaux longévifs régulièrement touchée par des épizooties de choléra aviaire comme cas d’étude, j’illustre les bénéfices de combiner la sérologie avec d’autres approches. Ce travail souligne la valeur des études à long-terme de l’exposition d’hôtes à des agents infectieux en milieu naturel, où les processus écologiques et évolutifs sont clés pour comprendre les dynamiques éco-épidémiologiques et peuvent avoir d’importantes implications pour la conservation de la biodiversité. / Despite their increasingly recognized interest for public health and biodiversity conservation, investigations on the ecology and evolution of infectious diseases in wildlife have been hampered by the difficulty of collecting data allowing efficient inference of underlying processes. Serology (i.e., detection of antibodies in biological samples) is a useful tool to detect past exposure to specific infectious agents. Still, interpreting serological data is not straightforward. For instance, the prevalence of seropositive individuals in a population is driven by a combination of epidemiological (e.g., disease incidence) and demographic (e.g., population turnover) dynamics. In this context, the objective of this thesis is to show how processes underlying infectious agent circulation in wild populations can be inferred from serological data. First, I illustrate how cross-sectional studies focusing on a sentinel species at the wildlife-human interface can efficiently inform on patterns at a hierarchy of scales. Then, I compare the pros and cons of such cross-sectional approaches to longitudinal sampling designs involving marked individuals when attempting to quantify the dynamics of infectious agents and I propose a way to integrate those two approaches in future studies. Finally, using avian cholera epizootics in a threatened long-lived seabird on an isolated island as a case study, I illustrate the benefits of combining serology with other approaches. This work notably highlights the value of detailed long-term studies of host exposure to infectious agents in the wild, where ecological and evolutionary processes are likely critical drivers of disease dynamics and can have important implications for biodiversity conservation.

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Les tumeurs germinales du testicule (TGCT) sont la forme de cancer la plus fréquente chez les hommes jeunes (15-39 ans). Un rôle de l'environnement au moment de la période prénatale est suspecté, mais aucune étiologie claire ne semble émerger. Cette thèse avait pour but de développer une nouvelle approche épidémiologique pour étudier l'impact des expositions prénatales aux pesticides sur le risque de TGCT. Par une revue de la littérature, nous avons tout d'abord montré le manque d'études sur les expositions prénatales et le besoin de méthodes fiables pour évaluer l'exposition environnementale aux pesticides. Ensuite, par une campagne de mesures domestiques dans 239 foyers, nous avons identifié les déterminants environnementaux de l'exposition aux pesticides agricoles. La surface des cultures dans un rayon de 500m (vergers) ou 1000m (céréales/vignes), le vent et les barrières végétales ont été identifiés comme déterminants de l'exposition. La bonne efficacité de notre lingette en cellulose a été testée en laboratoire. Nos résultats montrent également l'importance des utilisations domestiques de pesticides sur la contamination des foyers. Enfin, à travers une étude cas témoins pilote, nous avons confirmé notre capacité à recruter des sujets et leurs mères, ainsi que les informations requises pour évaluer les expositions jusque dans les années 70. Pour conclure, nos résultats ont permis le développement d'une étude cas-témoins nationale (projet TESTIS) pour étudier l'impact des expositions prénatales aux pesticides sur le risque de TGCT. Ce projet a été financé et est en cours de réalisation. Cette thèse sert également de base à plusieurs autres projets multidisciplinaires / Testicular germ cell tumors (TGCT) are the most common cancers in men aged 15–39 years. Environmental exposures occurring in the prenatal period are suspected to play a role, but no clear associations with TGCT risk are known. This thesis aimed to develop an epidemiological approach to study the impact of prenatal exposures to pesticides on the TGCT risk. First, through a systematic literature review, we identified a gap in knowledge regarding prenatal exposures, as well as the need for more reliable assessment of environmental pesticide exposures. Second, through a survey of indoor dust sampling in 239 households, we identified the environmental determinants of agricultural pesticide exposure to develop a metric to assess environmental pesticide exposures using a geographical information system. Crop acreage within 500m (orchards) or 1000m (cereals/vineyards), wind, and vegetative barriers were identified as determinants of the indoor contamination. The overall good efficiency of our cellulose wipe was assessed through laboratory experiments. Our results also suggested domestic pesticide use as a major source of households’ pesticide exposure. Third, through a case-control pilot study we tested different approach to recruit young men and their mothers, and we confirmed our ability to collect information about their exposures, and to map precisely their addresses until the 1970’s. Our findings lead to the development of a national case-control study (TESTIS project) aiming to assess the impact of prenatal pesticides exposures on the TGCT risk. This project has been funded and is currently on-going. Our research also serves as basis for further multidisciplinary projects

Tous les hôtes ne contribuent pas également à la transmission de parasites. Certains individus ou espèces peuvent par exemple être davantage infectés que d'autres, une observation qui a mené à la proposition de la règle des `20/80', selon laquelle 20 % des individus seraient responsables de 80 % de la transmission. Cependant, les études qui se sont intéressées à l'hétérogénéité de la transmission se sont principalement focalisées sur les sources d'hétérogénéité intrinsèques à l'espèce ou à l'individu, telles que la susceptibilité ou l’infectivité, tandis que les facteurs extrinsèques, comme la connectivité entre espèces au sein de la communauté d'hôtes et le rôle de différents types de mouvements des hôtes ont été relativement négligés. Dans ce contexte, cette thèse aborde le rôle des causes extrinsèques de l'hétérogénéité de transmission sur la propagation d'infections dans les systèmes multi-hôtes, en utilisant notamment les systèmes tiques-oiseaux marins-microparasites comme support empirique à des approches de modélisation théorique. Quatre principales sources d'hétérogénéité dans les systèmes à transmission vectorielles ont ainsi été considérées : (i) l'hétérogénéité de l'abondance des vecteurs, de leur distribution, et l'estimation des paramètres de la dynamique de leurs populations, (ii) l'hétérogénéité de contact entre espèces de communautés multi-hôtes et multi-vecteurs, (iii) l'hétérogénéité de la propagation d'infections en raison de différents types de comportements des hôtes (avec en particulier, l'importance de considérer les mouvements de prospection entre groupes d'hôtes chez les espèces sociales) et (iv) l'hétérogénéité dans les capacités de dispersion et de transmission d'infections entre vecteurs à traits d'histoire de vie contrastés (dispersion en fonction du stade de vie). Nous soulignons d'abord l'importance potentielle d'une estimation fiable des abondances d'ectoparasites, à l'aide d'approches hiérarchiques susceptibles de prendre en compte à la fois l'hétérogénéité de leur probabilité de détection et leur distribution agrégée. Ensuite, nous utilisons une approche permettant d'étudier l'impact des caractéristiques du réseau d'interactions au sein de la communauté d'hôtes sur la transmission et le maintien d'infections. Nos résultats indiquent que la structure de la communauté mais aussi les propriétés locales des espèces modèlent l'émergence d'espèces qui contribuent disproportionnellement à la transmission de l'infection (`superspreader') et d'espèces qui contribuent disproportionnellement au maintien de l'infection (`keystone') dans les communautés d'infections multi-hôtes, multi-vecteurs. Nous avons également exploré le rôle de la contribution de différents comportement de déplacement des hôtes et des traits d'histoire de vie des vecteurs sur la propagation d'agents infectieux. Une revue de la littérature nous a permis de souligner l'importance potentielle, relativement aux autres comportements de déplacement plus communément considérés, des mouvements de prospection entre groupes d'hôtes sur le rôle dans la transmission d'infections. Les résultats d'un travail théorique nous on également permis de montrer l'importance des caractéristiques des traits d'histoire de vie des vecteurs (notamment la durée de repas sanguins) et des contraintes démographiques (effet Allee) sur le potentiel de colonisation des tiques. Cette différence de dispersion en fonction du stade est ainsi susceptible d'avoir une incidence sur la propagation d'infections à transmission vectorielle et la structure génétique des populations de tiques. Dans l'ensemble, les travaux menés ont permis de mettre en évidence l'importance de l'étudie des déterminants des hétérogénéités de transmission et leurs conséquences dans les systèmes à transmission vectorielles, pour une meilleure compréhension de l’écologie et l’évolution des interactions entre hôtes et parasites, avec des implications potentielles pour le contrôle des maladies. / Different hosts may not contribute equally to parasite transmission. For instance, some individuals or species may be more heavily infected than others, an observation that lead to the `20/80' rule, stating that in many cases 20% of individuals are responsible for 80% of the transmission. However, studies on heterogeneity in transmission have primarily focused on intrinsic factors of transmission, such as susceptibility and infectivity, while the impact of extrinsic factors, such as connectivity network among individuals or species of the host community and the role of various host movements has been relatively neglected. This thesis investigates the role of extrinsic transmission heterogeneities on the spread of infectious disease in multi-host systems, using tick-seabird-microparasite system as empirical models for theoretical investigations. Four main causes of heterogeneity in transmission of vector-borne diseases were considered : (i) heterogeneity in vector abundance, distribution, and estimation thereof (ii) heterogeneity in contact among species in a multi-host, multi-vector community, (iii) heterogeneity in infection spread caused by different host mouvement behaviors (notably the potential role of ‘prospecting’ by host individual among host groups), and (iv) heterogeneity in dispersal ability and transmission competence among vectors with different life-history traits (stage-dependent dispersal). First, we highlight the need to accurately estimate ectoparasite abundances with hierarchical modeling approaches that can take into account both heterogeneity in their detection probability and their aggregated distribution among hosts. Next, using network theory to examine the impact of community context on disease transmission and maintenance, we found that network structure (modularity, nestedness) and node-based measures (e.g., centrality) both shape the emergence of ‘super-spreader’ species (i.e., species that contribute disproportionally to disease transmission) and keystone species (i.e., species that contribute disproportionally to disease maintenance) in multi-host, multi-vector pathogens communities. Finally, we explored the contribution of host behavior and vector life-history traits to the spread of infectious agents. By reviewing the recent literature, we highlight the fact that prospecting, relative to various other types of host movement, may be of key importance to disease transmission among host groups, notably in social species. We also show how vector life history characteristics (e.g. length of bloodmeals) and demographic constraints (Allee effects) affect their colonization potential. Soft ticks, which take a single, long bloodmeal at only the larval stage, should have much lower colonization rates than hard ticks, which take a single, long bloodmeal at every life stage. These stage-dependent dispersal discrepancies may have direct consequences for the genetic structure of their populations and the spread of vector-borne infectious agents. Overall, these findings highlight the importance of studying the causes and consequences of transmission heterogeneity in multi-host, multi-vector systems. A series of potentially important sources of heterogeneity in parasite transmission are outlined, together with perspectives of empirical and theoretical studies to further explore their implications for understanding ecology and evolution of host-parasite interactions and for disease management purposes.

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Les trypanosomoses animales africaines transmises par les glossines sont une des principales contraintes pathologiques au développement et à l’intensification de l’élevage en Afrique sub-saharienne. Leur contrôle repose sur deux grandes stratégies : la lutte autonome par les éleveurs qui vise à contrôler la maladie de manière à permettre une production rentable, et l’intervention étatique centralisée qui vise dans la plupart des cas l’éradication du vecteur et de la maladie. Cette seconde stratégie s’est amplifiée récemment dans le cadre de la campagne pan-africaine d’éradication des glossines et des trypanosomoses (PATTEC), coordonnée par l’Union Africaine. Je me suis attachée à caractériser les capacités d’innovation des éleveurs face au risque de santé animale et réciproquement à l’effet du contrôle du risque sur les trajectoires d’innovation des éleveurs. Le terrain d’étude a concerné deux pays d’Afrique de l’Ouest: le Burkina Faso et le Sénégal. Au Sénégal, nous avons développé une approche coûts-bénéfices originale d’un projet d’éradication, et montré que les bénéfices attendus dépendent essentiellement de l’innovation, grâce aux gains de productivité dus à la transition des systèmes d’élevage utilisant la race Djakoré trypanotolérante vers des systèmes d’élevage améliorés utilisant des races plus productives trypanosensibles. Au Burkina Faso (bassin du Mouhoun), les objectifs étaient de caractériser la perception du risque par les éleveurs, les stratégies autonomes de lutte et leurs capacités à adopter une nouvelle méthode de lutte contre les glossines, le pédiluve insecticide. Enfin, pour comprendre et anticiper l’impact de l’évolution du risque trypanosomien sur les trajectoires d’innovation des éleveurs et améliorer l’évaluation économique de la campagne d’éradication au Sénégal, une analyse croisée de 10 études de cas a permis d’identifier puis de caractériser les dynamiques locales d’innovation, les logiques d’action et les indicateurs de capacités d’innovation des différents groupes d’éleveurs. Dans les deux sites d’étude, le dynamisme des réseaux socio-techniques auxquels appartiennent les éleveurs et leurs manières de le mobiliser permettent de comprendre l’impact de ce risque sanitaire sur les capacités d’innovation des éleveurs. Ces processus ont été étudiés en mobilisant une théorie de l’innovation, la SAR (sociologie de l’Acteur-Réseau) et en combinant des méthodes d’enquêtes par questionnaire, d’épidémiologie participative et une analyse compréhensive socio-technique inspirée de la méthode du GERDAL (Groupe d’Expérimentation et de Recherche, Développement et Actions Localisées). En perspective, les avancées liées à ce travail dans le domaine de l’hybridation des sciences vétérinaires et sociales sont discutées, et des pistes d’amélioration possibles sont proposées. Un des principaux enseignements de cette thèse est d’ordre méthodologique : une piste est proposée pour l’hybridation de méthodes d’épidémiologie participative et d’une analyse compréhensive socio-technique basée sur les apports de la SAR et du GERDAL. / African animal trypanosomosis, transmitted by tsetse flies, are among the main animal health constraints to the development and intensification of cattle production in sub-Saharan Africa. Their control relies on two major strategies: the farmer-based control aiming at controlling the disease in order to allow a cost-effective production, and the centralized state intervention mostly targeting the eradication of the vector and the disease. This second strategy recently spread in the framework of the Pan African Tsetse and Trypanosomosis Eradication Campaign (PATTEC), coordinated by the African Union. I aimed to characterize the innovation capacities of livestock producers facing this animal health risk and vice versa the effect of risk control on innovation trajectories of livestock farmers. The study area concerned two west african countries: Burkina Faso and Senegal. In Senegal, we developed an original cost-benefit approach of the eradication program, and showed that the expected benefits mainly relie on innovation, thanks to the productivity benefits resulting from the shift from livestock breeding systems using the trypanotolerant Djakoré breed toward improved livestock breeding systems using more productive trypanosensible cattle breeds. In Burkina Faso (Mouhoun basin), the goals were to characterize the risk assessment by livestock producers, farmer-based control strategies and their capacities to adopt a new control method against tsetse flies, the insecticide footbath. At last, in order to understand and predict the impact of the evolution of the trypanosomosis risk on innovation trajectories of livestock producers and to improve the economic analysis of the eradication campaign in Senegal, a cross-sectional analysis of 10 case studies allowed identifying and characterizing the local dynamics of innovation, the rationales for action and the indicators of innovation capacities of the different groups of livestock producers. In the two study areas, the dynamism of socio-technical networks which livestock farmers belonged to and the ways they were mobilized allowed to understand the impact of this animal health risk on innovation capacities of the livestock producers. These processes were studied by mobilizing an innovation theory, the ANT (Actor Network Theory) and combining inquiry methods by questionnaires, methods of participatory epidemiology and a comprehensive socio-technical analysis inspired from the GERDAL’s method (Groupe d’Expérimentation et de Recherche, Développement et Actions Localisées). In perspective, advances linked to this work in the field of the hybridization between veterinary and social sciences are discussed, and few potential ways of improvement are proposed. One of the mains learning of this thesis is about methods: a pathway is proposed for hybridization of methods of participatory epidemiology and a comprehensive socio-technical analysis based on the inputs of SAR and GERDAL methods.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et son incidence a doublé ces 30 dernières années. Les facteurs environnementaux à effet perturbateur endocrinien, tels que les dioxines émises par les activités de combustion industrielle, sont suspectés d'augmenter le risque de cancer du sein. L'alimentation et l'inhalation sont les deux voies majeures d'exposition aux dioxines chez l'Homme. Les données épidémiologiques sur le sujet sont non concluantes, et il existe des limites méthodologiques. Ce travail doctoral avait pour objectif d'étudier l'impact de l'exposition aux dioxines sur le risque de cancer du sein dans la cohorte E3N, en répondant aux limites des études existantes.Nous avons évalué l'exposition alimentaire aux dioxines puis estimé le risque de cancer du sein associé parmi les femmes de la cohorte E3N. Nous avons ensuite développé un score d'exposition basé sur un système d'information géographique, associant la distance à la source, la durée d'exposition et la fréquence de vent dominant, afin d'évaluer l'exposition environnementale aux dioxines à chaque adresse des femmes entre 1990 et 2008. Le risque de cancer du sein associé au score d'exposition cumulé a été estimé dans une étude cas-témoins nichée dans la cohorte E3N, parmi les femmes ayant résidé en Rhône-Alpes. Aucune association n'a été observée, à l'exception d'une diminution du risque de cancer du sein hormono-indépendant, retrouvée de façon significative dans l'étude alimentaire. Cette dernière observation est cohérente avec des données expérimentales. Dû à un manque de puissance statistique pour l'exposition aérienne, nos résultats demandent confirmation au niveau national / Breast cancer (BC) is the first malignancy among women. Its incidence has doubled over the past 30 years. Environmental factors with endocrine disruptive properties, such as dioxins emitted from industrial combustion processes, are suspected to affect BC risk. Ingestion of contaminated food and inhalation are the major exposure routes in humans. Epidemiological evidence on the association between dioxin exposure and BC risk remains inconclusive due to methodological limitations. The aim of the thesis was to investigate the association between dioxin exposure and BC risk in the E3N prospective cohort, filling current methodological gaps.First, we assessed the association between estimated dietary dioxin exposure and BC risk among women from the E3N cohort. Second, we developed a geographic information system (GIS)-based metric to assess airborne dioxin exposure at the individual address level, including proximity to and technical characteristics of industrial sources, exposure duration and prevailing wind frequency. The metric was then applied to each E3N women’s addresses from 1990 to 2008, and airborne dioxin exposure was estimated for cases and matched controls from a cohort sub-population (the Rhône-Alpes region). Third, we estimated BC risk associated with cumulative airborne dioxin exposure. Overall, no statistically significant association was observed, except for a decrease in hormone-independent BC risk. The latter was significant for dietary dioxin exposure. For airborne exposure, we might have lacked statistical power and confirmation at the national level is required. The inverse association with ER-negative BC risk is consistent with experimental evidence

Les cancers primitifs du péritoine ont une incidence qui varie de 1 à 2 cas/an/1 000 000 d'habitants selon les types. Leur diagnostic et leur prise en charge sont complexes et exigent des spécificités de moyens et de compétences. Dans le cadre du plan cancer, le réseau national de prise en charge des tumeurs rares du péritoine (RENAPE) s'est structuré autour de centres experts et de missions transversales pour garantir à chaque patient, l'accès à l'expertise médicale et diagnostique. Après une revue de la littérature sur l'épidémiologie de ces cancers et leurs caractéristiques de prise en charge, l'objectif de ce travail est d'évaluer l'impact de l'organisation du réseau RENAPE, et de ses actions mises en œuvre, pour améliorer le parcours de soins des patients et favoriser l'évolution des pratiques dans la prise en charge de ces cancers. Une première étude, menée sur une cohorte de mésothéliomes péritonéaux, démontre l'apport de l'organisation RENAPE sur la diminution des délais de prise en charge thérapeutique. Une seconde étude rapporte les actions mises en œuvre par le réseau pour standardiser et homogénéiser les procédures chirurgicales et approches thérapeutiques. Une troisième étude présente les caractéristiques épidémiologiques de la population issue de l'observatoire mis en place au sein du réseau. Enfin, une quatrième étude analyse la distribution spatiale des patients pris en charge au sein du réseau et évalue l'impact de facteurs socio-économiques sur l'incidence des mésothéliomes péritonéaux. En s'appuyant sur une dynamique de réseau, l'organisation RENAPE a permis de structurer une filière de référence qui intègre une approche multidisciplinaire / Rare peritoneal malignancies (RPM) are extremely rare with annual incidence of 1 to 2 case/1,000,000 of the population per year depending types. Diagnostic and therapeutic management are complex and need specialized clinical skills associated to specific technical platforms. As part of the French cancer plan the national network for the treatment of rare peritoneal malignancies (RENAPE) has been organized including expert centres and cross-disciplinary healthcare issues to allow the patients to access to clinical expertise. After literature review of epidemiological data, the aim of this work is to evaluate the impact of the RENAPE healthcare organization on the clinical pathways of patients and to support the development of clinical practices in the management of RPM. A first study demonstrated the benefit of the RENAPE network to reduce the therapeutic management delays in cohort of peritoneal mesothelioma (PM). Then a second work reports the RENAPE initiative to standardize and homogenize the surgical procedures and therapeutic approach. A next study describes the epidemiological characteristic of the population from the RENAPE registry. Finally a fourth study analyzes the geographical distribution of RENAPE cohort and to evaluate the impact of the socioeconomic factors on the PM incidence. Based on the network approach, the RENAPE organization succeeded to structure a healthcare system with multidisciplinary integrated approach