La gestion des maladies infectieuses dans la faune sauvage se heurte à de nombreuses limites, et le développement de stratégies efficaces représente un défi de taille. Pour atteindre cet objectif, une compréhension fine des facteurs influençant la transmission et la persistance de l’infection est nécessaire. Parmi ces facteurs, l’hétérogénéité de transmission est une caractéristique importante des populations sauvages. En effet, la diversité des comportements, des structures sociales et spatiales, ou encore des espèces peut conduire à des contributions très variables au nombre de nouvelles infections. Par conséquent, quantifier l’hétérogénéité de transmission pourrait permettre d’améliorer l’efficacité des mesures de gestion sanitaire dans la faune sauvage, en ciblant les individus ou les unités de population qui sont responsables de la majorité des évènements de transmission. L’objectif de cette thèse était d’améliorer les connaissances sur la gestion des maladies infectieuses dans des populations sauvages hétérogènes, en utilisant la brucellose à Brucella melitensis dans une population de bouquetin des Alpes (Capra ibex) comme modèle d’étude. En effet, la biologie de la brucellose et l’écologie de l’espèce hôte se prêtent bien à l’existence et donc à l’étude d’une hétérogénéité de transmission à différentes échelles. A l’aide de cultures bactériennes, nous avons tout d’abord montré que seulement 58 % des individus séropositifs sont à risque d’excréter la brucellose, et que ce risque diminue avec l’âge. Ensuite, mettant à profit l’existence d’informations détaillées sur la dynamique de population et le comportement du bouquetin, et de données épidémiologiques dans la population d’étude, nous avons développé un modèle individu-centré afin de quantifier l’hétérogénéité individuelle et spatiale de la transmission. Nous avons démontré que la transmission de la brucellose était hétérogène entre individus, les femelles provoquant environ 90% des nouvelles infections, et entre unités spatiales, plus de 80% des cas de transmission ayant lieu dans les trois sous-unités socio-spatiales qui forment la zone cœur du massif. Nous avons également estimé l’évolution temporelle de la séroprévalence et de la force d’infection, en utilisant différents modèles statistiques. Les résultats suggèrent que l’importante opération de capture menée en 2015, avec test systématique et élimination des individus séropositifs, a permis de diminuer la transmission de la brucellose dans la population. Sur la base de l’ensemble de ces résultats, nous avons évalués une série de stratégies de gestion sanitaire qui pourraient être utilisées à l’avenir dans la population. Les résultats, issus du modèle individu-centré, confirment que la stratégie prioritaire devrait être d’éliminer le plus d’individus séropositifs, et que cibler les femelles et/ou la zone cœur permet d’améliorer l’efficacité des mesures. Bien qu’il n’y ait pas de solution évidente pour la gestion de la brucellose dans notre cas d’étude, les stratégies de gestion ciblées sont très prometteuses et permettent de raffiner les mesures sanitaires classiquement utilisées. Il est donc primordial de bien comprendre l’hétérogénéité de transmission dans les populations sauvages infectées, et de rechercher des stratégies ciblées qui peuvent permettre d’améliorer la gestion en termes d’efficacité et d’acceptabilité / The management of infectious diseases in wildlife reservoirs is particularly challenging and faces several limitations. The development of appropriate management strategies requires a detailed understanding of the factors affecting the transmission and persistence of the infectious agent in the population. Among these factors, heterogeneity of transmission is a common characteristic in natural host-pathogen systems. Indeed, wild animals express a broad range of behaviours, are organised in a variety of social and spatial structures, occupy many areas with very different characteristics and belong to a large diversity of species. Such heterogeneities, from between-individuals to between-species, may result in different contributions to the overall number of new cases of infections. Thus, understanding transmission heterogeneity could provide valuable insights on how to effectively manage these systems, by targeting the individuals or areas that are responsible for most transmissions. The aim of this thesis was to provide insights on the monitoring and management of infectious diseases in heterogeneous wild populations, using Brucella melitensis infection in a French population of wild Alpine ibex (Capra ibex) as a case study. The biology of brucellosis and the ecology of Alpine ibex makes this case study a good candidate for transmission heterogeneity at several levels. Using bacterial examinations, we first established that only 58% of seropositive individuals were at risk to excrete Brucella, and that this risk decreased with increasing age. Then, we took advantage of detailed information available on ibex population dynamics, behaviour, and habitat use, and on epidemiological surveys, to build an individual-based model in order to quantify heterogeneity at the individual and spatial levels. The transmission is extremely heterogeneous between individuals, with females generating around 90% of the new cases of brucellosis infection, and between spatial units, three of the five socio-spatial units (the core area) accounting for more than 80% of brucellosis transmission. Using statistical models to estimate the temporal dynamics of the seroprevalence and of the force of infection in the population, we found evidence that the massive captures with test-and-remove operations that were conducted in 2015 managed to reduce brucellosis transmission in the population. Based on these results, we evaluated several predictive disease management strategies in the individual-based model. Our results confirmed that the primary strategy should be to remove as many seropositive individuals as possible, and that strategies targeting females and/or the core area are more effective than untargeted management. Although there is no silver bullet for the management of brucellosis in the population of study, targeted strategies offer a wide range of promising refinements to classical sanitary measures. We therefore encourage to look for heterogeneity in other infection-wildlife systems and to evaluate potential targeted strategies for improving management schemes in terms of efficiency and acceptability

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L’étude des systèmes complexes tels que des systèmes écologiques ou urbains, nécessite sou- vent l’usage de simulateurs qui permettent de comprendre les dynamiques observées ou d’avoir une vision prospective de l’évolution du système. Cependant, le crédit donné aux résultats d’une simulation dépend fortement de la confiance qui est accordée au simulateur, et donc de la qualité de sa validation. Cette confiance ne s’obtient qu’au travers d’une étude avancée du modèle, d’une analyse de sensibilité aux paramètres et d’une confrontation des résultats de simulation et des données de terrain. Pour cela, pléthore de simulations est nécessaire, ce qui est coûteux du point de vue des ressources mobilisés (temps de calcul, processeurs et mémoire) et est souvent impossible compte tenue de la taille de l’espace des paramètres à étudier. Il est donc important de réduire de manière significative et intelligente le domaine à explorer. L’une des particularités des simulateurs représentatifs de phénomènes réels est d’avoir un espace des paramètres dont la nature et la forme est fonction : (i) des objectifs scientifiques ; (ii) de la nature des paramètres manipulés ; et (iii) surtout du systèmes complexes étudiés. Ainsi, le choix d’une stratégie d’exploration est totalement dépendante du domaine de l’étude. Les algorithmes génériques de la littérature ne sont alors pas optimaux. Compte tenu de la singularité des simulateurs complexes, des nécessités et des difficultés rencontrées de l’exploration de leur espace de paramètres. Nous envisageons de guider le tâche d’exploration des systèmes complexes en proposant le protocole d’exploration stratifié coopérative GRADEA qui hybride trois algorithmes d’exploration de différents classements dans un même environnement : la recherche en criblage pour zones d’intérêt, la recherche globale et la recherche locale. Différents stratégies d’exploration vont en parallèle parcourir l’espace de recherche pour trouver l’optimum globale du problème d’optimisation et égale- ment pour désigner partiellement la cartographie de l’espace de solutions pour comprendre le comportement émergent du modèle. Les premiers résultats du protocole d’exploration stratifié avec un exemple d’algorithmes présélectionnés d’exploration sont appliquées au simulateur du domaine environnemental pour l’aide à la conception de la planification des politiques de vaccination de la maladie rougeole au Vietnam. Le couplage d’algorithmes d’exploration est intégré sur une architecture modulaire à base d’agents qui sont en interaction avec des noeuds de calcul où sont exécutés les simulations. Cet environnement facilite d’une part le rapprochement et l’interaction entre une selection d’algorithmes d’exploration, et d’autre part l’utilisation de ressources de calcul haute performance. L’enjeu résolu jusqu’à ce temps est de proposer, à la communauté, un environnement optimisé où l’utilisateur sera en mesure : (i) de combiner des algorithmes d’exploration adaptés à son cas d’étude ; (ii) et de tirer parti des ressources disponibles de calcul haute performance pour réaliser l’exploration. / Study of complex systems such as environmental or urban systems, often requires the use of simulators for understanding the dynamics observed or getting a prospective vision of the evolution of system. However, the credit given to results of a simulation depends heavily on the trust placed in the simulator, and the quality of validation. This trust is achieved only through an advanced study on the model, a sensitivity analysis of parameters and a comparison of simulation results and collected data. For all of those, plethora of simulations is necessary, which is costly in term of computing resources (CPU time, memory and processors) and is often impossible because of the size of parameters space. It is therefore important to reduce significantly and intelligently the domain to explore. One of the special properties of representative simulators of real phenomena is that they own a parameters space, of which the nature and the form is based on: (i) the scientific objectives; (ii) the nature of manipulated parameters; and (iii) especially complex systems. Thus, the choice of an exploration strategy is totally dependent on the domain to explore. The generic algorithms in the literature are then not optimal. Because of the singularity of complex simulators, the necessities and the difficulties of exploring their parameters space, we plan to guide the exploration task of complex systems by providing GRADEA, a stratified cooperative exploration protocol, that hybrids three different algorithms of different categories in the same environment: the screening search for areas of interest, the global search and the local search. Various exploration algorithms will explore the search space by parallel manner to find the global optimum of optimization problem and also to partially describe the cartography of solutions space to understand the emergent behavior of the model. The first results of the stratified exploration protocol with an example of preselected search algorithms are applied to the environmental simulator for the design of vaccination policies of measles disease in Vietnam. The coupling of search algorithms is built on a modular and agent based architecture that interacts with a computing cluster where the simulations run. This environment facilitates both the interaction between a group of search algorithms, and also the use of high performance computing resources. The challenge is resolved to propose to community, an optimized environment where users will be able: (i) to combine search algorithms that adapted to case study; (ii) and take advantage of the available resources of high performance computing to accelerate the exploration.

Le nombre de personnes ayant eu un cancer, dans le monde, n’a jamais était aussi élevé. Même si le bénéfice de l’adoption de comportements favorables à la santé, notamment en termes d’alimentation, suite à un diagnostic de cancer a été suggéré, peu d’études se sont spécifiquement intéressées à l’influence d’un diagnostic de cancer sur l’évolution à long terme de l’alimentation, ainsi qu’à l’impact de l’environnement socio-économique et du type de cancer (localisation et stade au diagnostic) dans cette relation. Par ailleurs, l’alimentation étant un des déterminants majeurs de la santé, de nombreuses études épidémiologiques ou cliniques souhaitent recueillir de plus en plus fréquemment les habitudes alimentaires de leurs sujets mais redoutent la durée de recueil avec les outils existants. L’objectif de ce travail doctoral était de 1) mieux caractériser les relations entre alimentation, environnement socio-économique et survenue de cancer, notamment chez les patients ayant eu un cancer, et 2) de créer et valider un outil de recueil alimentaire court, adapté au régime français, afin d’harmoniser le recueil des données alimentaires sur le plan national. À partir des données de plus de 50 000 femmes de la cohorte E3N, une augmentation de la consommation de fruits et légumes, utilisés ici comme marqueur de la qualité de l’alimentation, a été observée uniquement chez les femmes ayant eu un cancer du sein de stade avancé (II-III-IV). Cette augmentation était davantage prononcée dans certaines strates socio-économiques (chez les femmes à niveau d’éducation élevée et chez celles vivant dans le Sud, par exemple). En parallèle, un questionnaire de fréquence alimentaire court, capable d’évaluer rapidement l’alimentation des individus, a été développé en format papier et en ligne. La version papier de ce questionnaire a été validée dans une population de 127 patients atteints de maladie rénale chronique et la version numérique sur 92 adultes issus de la population générale. Ce travail précise l’influence complexe de l’environnement socio-économique sur l’évolution de l’alimentation chez les patients ayant eu un cancer. Des études complémentaires seront nécessaires pour comprendre les freins à l’adoption de comportements alimentaires favorables à la santé. Les recommandations nécessiteraient d’être modulées en fonction du niveau socio-économique des individus afin de réduire les inégalités socio-économiques en lien avec l’alimentation et la survenue de cancer. Finalement, ce travail doctoral va permettre de mettre à disposition de la communauté scientifique un outil de recueil alimentaire court, fiable et actualisé, qui sera commun à l’ensemble des groupes de population française. / The number of cancer survivors is increasing worldwide. Several studies have demonstrated a potential beneficial impact of healthy lifestyle factors, including the diet, on cancer survival, but only a few studies have evaluated the influence of a cancer diagnosis on the long-term evolution of the diet, taking into account the socioeconomic environment of individuals as well as cancer characteristics such as the site and stage at diagnosis. Moreover, considering that the diet is one of the main determinants of health, an increasing number of epidemiological studies aim to collect dietary data but are limited by the fact that dietary data collection is very time-consuming for participants as well as for researchers. The objective of this project was 1) to better characterize the complex relations between diet and socio-economic environment among women who had cancer and 2) to develop and validate a short tool able to quickly assess the diet in several French population subgroups, and standardize dietary data collection at a national level. We used data from over 50 000 women in the prospective E3N-EPIC cohort study and considered fruit and vegetable consumption as a proxy for overall diet quality. Compared with healthy and non-cancer women, an increase in fruit and vegetable consumption was only observed in women who had an advanced stage of breast cancer (stages II-III-IV). This increase was also only observed in certain socioeconomic groups (e.g. women with high level of education and women living in the South of France). A short food frequency questionnaire (SFFQ) was also developed, both a paper and online version, to easily and quickly assess diet. Both versions were validated in a sample of 127 patients with chronic kidney disease and a sample of 92 adults selected among the general population, respectively. Our results help to understand the complex influence of the socioeconomic environment on the evolution of the diet among patients who had cancer. Further studies are required to better understand the factors that prevent cancer survivors from the adoption of healthy dietary patterns. Dietary guidelines should adapt to the socioeconomic environment of individuals, in order to reduce socioeconomic inequities in diet and cancer. Finally, within the framework of the present study, a standardized, validated, short and modern tool has been developed to quickly assess diet in French clinical and epidemiological studies. Diet and dietary patterns will therefore be comparable between several French population subgroups.

Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées. / Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.

La dépression affecte environ 20 % des femmes en âge de procréer et environ 5 % à 15 % des femmes enceintes. Les troubles anxieux, souvent concomitants de la dépression maternelle sont de l’ordre de 15 % durant la grossesse. Au cours des dernières années, l’utilisation gestationnelle des antidépresseurs s’est accrue, malgré les risques associés pour la mère et l’enfant rapportés dans la littérature. Les risques maternels tels que le risque de diabète gestationnel et de dépression postpartum ont été peu étudiés avec des résultats souvent contradictoires. De plus, les données sur l’évolution dans le temps de la prévalence de la dépression/anxiété et de l’utilisation des antidépresseurs durant la grossesse sont très peu disponibles dans la littérature. La Cohorte des Grossesses du Québec (CGQ) a été utilisée pour cette recherche et la thèse a été organisée en trois volets. Dans un premier volet, nous avons réalisé une étude descriptive pour étudier la prévalence et les tendances d’utilisation des antidépresseurs et de la dépression maternelle/anxiété durant la grossesse, sur la période allant de 1998 à 2015. La prévalence d’utilisation des antidépresseurs durant la grossesse a triplé, allant de 2,2 % en 1998 à 6,2 % en 2015, alors que la prévalence de dépression maternelle/anxiété a été multipliée par 1,3 (de 5 % en 1998 à 7 % en 2015). Le deuxième volet consistait à réaliser une étude utilisant le devis cas-témoins niché dans une cohorte pour évaluer si l’utilisation gestationnelle des antidépresseurs était associée à une augmentation du risque du diabète gestationnel. Nous avons trouvé que l’utilisation des antidépresseurs est associée à une augmentation du risque de diabète gestationnel (aOR = 1,19, IC 95% : 1,08-1,30) et particulièrement pour la venlafaxine (aOR = 1,27, IC 95% :1,09-1,49) et l’amitriptyline (aOR = 1,52, IC 95% :1,25-1,84). Le troisième volet consistait en une analyse de survie pour déterminer si différentes trajectoires d’utilisation d’antidépresseurs durant la grossesse, chez des femmes déprimées avant la grossesse pouvaient affecter le risque de dépression postpartum. Nos résultats montrent que les femmes exposées en continu durant la grossesse (aHR=1,69; IC à 95 % : 1,01-2,84), celles exposées au deuxième/troisième trimestre (aHR=2,56; 95 % CI : 1,33-4,90), et celles avec une exposition intermittente (aHR=2,41; 95 % CI : 1,59-3,66) ont un risque plus élevé de dépression postpartum que les femmes enceintes déprimées, non exposées pendant la gestation. A contrario, celles exposées uniquement au premier trimestre (aHR=1,35; IC à 95 % : 0,81-2,25) étaient moins à risque de dépression postpartum par rapport aux femmes non exposées. En conclusion, les antidépresseurs sont de plus en plus utilisés en grossesse et nous avons observé une augmentation modérée du risque de diabète gestationnel associé à leur utilisation, principalement pour la venlafaxine et l’amitriptyline. En ce qui concerne leur efficacité en vie réelle dans la prévention de la dépression postpartum, nous n’avons pas trouvé de diminution du risque pour les utilisatrices au sein d’une cohorte de femmes avec une dépression prénatale. Néanmoins, malgré certaines limites méthodologiques, ces résultats renforcent la nécessité d’une approche de traitement personnalisée pour chaque femme enceinte souffrant de dépression, afin de faire les meilleurs choix pour sa santé et celle de l’enfant à naitre. / Depression affects about 20% of women of childbearing age and about 5% to 15% of pregnant women. Anxiety disorders, often concomitant with maternal depression, are in the order of 15% during pregnancy. In recent years, gestational use of antidepressants has increased, despite the associated risks to mother and child reported in the literature. Maternal risks such as the risk of gestational diabetes and postpartum depression have been little studied with often contradictory results. In addition, data on the evolution over time of the prevalence of depression / anxiety and the use of antidepressants during pregnancy are very limited in the literature. The Quebec Pregnancy Cohort (QPC) was used for this research and the thesis was organized in three parts. In a first part, we carried out a descriptive study to determine the prevalence and the trends of use of antidepressants and maternal depression / anxiety during pregnancy. over the period from 1998 to 2015. We observed that the prevalence of antidepressants use during pregnancy has tripled, ranging from 2.2% in 1998 to 6.2% in 2015, while the prevalence of maternal depression / anxiety has increased by 1.3 (from 5% in 1998 to 7% in 2015). The second part consisted of carrying out a study using the nested case-control design to assess whether the gestational use of antidepressants was associated with an increased risk of gestational diabetes. We have found that the use of antidepressants is associated with an increased risk of gestational diabetes (aOR = 1.19, 95% CI: 1.08-1.30) and particularly for venlafaxine (aOR = 1.27, 95% CI: 1.09-1.49) and amitriptyline (aOR = 1.52, 95% CI: 1.25-1.84). The third part consisted of a survival analysis to determine whether different trajectories of antidepressant use during pregnancy in women depressed before pregnancy could affect the risk of postpartum depression. Our results show that women exposed continuously during pregnancy (aHR = 1.69; 95% CI: 1.01-2.84), those exposed in the second / third trimester (aHR = 2.56; 95% CI: 1.33-4.90), and those with intermittent exposure (aHR = 2.41; 95% CI: 1.59-3.66) have a higher risk of postpartum depression than depressed pregnant women, not exposed during gestation. Conversely, those exposed only in the first trimester (aHR = 1.35; 95% CI: 0.81-2.25) were less at risk of postpartum depression compared to unexposed women. In conclusion, antidepressants are increasingly used in pregnancy and we have observed a moderate increase in the risk of gestational diabetes associated with their use, mainly for venlafaxine and amitriptyline. Regarding their real-life efficacy in preventing postpartum depression, we found no decreased risk for users in a cohort of women with prenatal depression. Nonetheless, despite some methodological limitations, these results reinforce the need for a personalized treatment approach for each pregnant woman with depression, in order to make the best choices for her health and that of the unborn child.

Introduction: Il y a peu de données publiées sur les prédicteurs de saignement majeur (MB) dans une population d’utilisateurs d’anticoagulants oraux (OAC) qui inclue les OACs à action directe chez des patients ayant un diagnostic de fibrillation auriculaire (AF) en situation réelle. Objectif: Développer un modèle de prédiction de MB et de ses sous-types pour une population de nouveaux utilisateurs de OAC ayant un diagnostic de AF en situation réelle. Méthode : À l’aide de la base de données d’hospitalisation Med-Écho et des bases de données administratives de la RAMQ, nous avons identifié des patients ayant un diagnostic primaire ou secondaire de AF suite à une hospitalisation qui ont eu leur congé hospitalier de janvier 2011 à décembre 2017. Nous avons ensuite identifié ceux qui étaient des nouveaux utilisateurs de OAC et catégorisé ceux-ci selon le OAC utilisé ainsi que sa dose. L’entrée dans la cohorte était la première dispensation de OAC durant la période d’étude alors qu’un nouvel utilisateur a été défini par l’absence de dispensation de OAC un an avant cette date. Nous avons évalué l’incidence de MB, des saignements gastrointestinaux (GIB), extracrânien non-gastrointestinaux (NGIB) et intracrâniens (ICH) dans l’année de suivi. Nous avons utilisé la régression logistique-LASSO et logistique-LASSO adaptative pour la sélection des prédicteurs potentiels de MB dont l’âge, le sexe, les comorbidités (jusqu’à 3 ans avant l’entrée dans la cohorte) et l’utilisation concomitante de médicaments (jusqu’à 2 semaines avant l’entrée dans la cohorte). La discrimination et la calibration ont été évaluées afin de sélectionner le meilleur modèle. Des analyses de sous-groupe ont été effectuées pour le GIB et NGIB ainsi que les sous-catégories de OAC. Résultats. Notre cohorte comprenait 36,381 nouveaux utilisateurs de OAC entre 70 et 86 ans. Les prédicteurs importants, dont l’âge, l’historique de MB et l’insuffisance hépatique, avaient des rapports de cotes de 1.37 à 1.64 pour le modèle global. Celui-ci avait une statistique c de 0.63 (95% CI 0.60-0.65), était calibré et performaient similairement pour le GIB et le NGIB. À l’exception de quelques prédicteurs importants, dont l’âge et l’historique de MB, la plupart des prédicteurs sélectionnées du GIB étaient distincts de ceux du NGIB dans la cohorte totale. Les prédicteurs de MB avaient des tendances similaires pour les DOACs et la warfarine. Conclusion. Les prédicteurs de MB et de leurs sous-types étaient similaires parmi les utilisateurs de DOAC et de warfarine. Les prédicteurs sélectionnées par nos modèles et leur potentiel discriminatif concordaient avec la littérature publiée. / Background: The real-world predictors of major bleeding (MB) and its subtypes has not been well-studied in a population of oral anticoagulant (OAC) users diagnosed with atrial fibrillation (AF) that includes direct oral anticoagulant (DOAC) users. Objectives: To derive prediction models for MB and its most prevalent subtypes from a dataset of new users of all approved OACs with AF. Methods: We identified patients who were hospitalized and discharged in the community from January 2011 to December 2017 with a primary and secondary diagnosis of AF using the Med-Echo hospitalization database and the RAMQ administrative databases. From this subset, we identified new users of OACs, after which we categorized patients according to OAC type and dose. Cohort entry was defined as the first claim of OAC in the study period, while new users were defined by the absence of any OAC claim one year before cohort entry. We identified incident MB, gastrointestinal (GIB), non-GI extracranial bleeding (NGIB) and intracranial hemorrhage (ICH) within 1 year of follow-up. We used logistic-LASSO and logistic-adaptive LASSO regressions to identify MB predictors in this population from the following candidate predictors: age, sex, comorbidities (within 3 years before cohort entry), concomitant medication (within 2 weeks before cohort entry). Discrimination and calibration were assessed so that the best model could be selected. Subgroup analyses were performed for MB subtypes and OAC types. Results: Our cohort consisted of 36,381 oral anticoagulant new users aged 70-86 years old. The important MB predictors were age, prior MB and liver disease with ORs ranging from 1.37-1.64 for the model derived from the full cohort. It had a c-statistic of 0.63 (95% CI 0.60-0.65) with adequate calibration and similar c-statistics for GIB and NGIB. Except for a few important predictors, such as age and prior MB, most selected GIB predictors were distinct from those of NGIB in the full cohort. Lastly, MB predictors had similar trends for warfarin and DOACs. Conclusions: MB and MB subtype predictors were similar among DOAC and warfarin users. The predictors selected by our models and their discriminative potential are concordant with published data.

La littérature sur la sécurité cycliste présente des résultats parfois contradictoires, car l’utilisation des mesures d’exposition est peu fréquente. Ce mémoire de maîtrise cherche à décrire les mesures d’exposition et la méthodologie associée dans le calcul du risque de blessures chez les cyclistes dans le contexte québécois, ainsi que montrer l’impact de leur utilisation. D’abord une revue narrative quasi-systématique sur les mesures d’exposition aidant à préciser leur utilisation dans le calcul du taux d’incidence de blessures chez les cyclistes est effectuée en incluant les concepts de sécurité, du vélo et des mesures d’exposition. Puis, des mesures d’exposition sont utilisées pour comparer les taux d’incidence de blessures à vélo obtenus dans deux régions du Québec, soit l’Outaouais et Laval, qui se distinguent considérablement au regard de la proportion de port du casque chez les cyclistes et au regard de la quantité d’infrastructures cyclables totales disponibles. Des taux d’incidence des blessures à la tête et blessures totales chez les cyclistes sont calculés pour ces deux régions en utilisant au dénominateur une mesure de fréquence populationnelle et des mesures d’exposition (distance, déplacements, nombre de cyclistes). Les régions sont comparées entre elles en calculant les ratios de taux d’incidence. Les ratios de taux d’incidence utilisant les mesures de fréquence populationnelle montrent peu de différence pour les blessures chez les cyclistes entre les deux régions, alors que les ratios calculés avec les trois mesures d’exposition montrent la région de Laval comme étant plus à risque. Ceci montre l’impact de l’utilisation des mesures d’exposition dans les études de sécurité cycliste. / Cyclists’ safety literature often presents contradictory findings. Infrequent use of exposure in those studies is one reason why. This work aims to describe how to use exposure variables to calculate cyclists’ injury incidence rate in the province of Quebec. A quasi-systematic narrative review on exposure variable in the context of safety of bicyclists was conducted to guide their use. Then, exposure variables were used to compare the incidence rates of head and total injuries between the regions of Outaouais and Laval. These two regions were chosen because they differ in helmet usage and quantity of cycling infrastructures. Incidence rates for head and total injuries were calculated for both regions by controlling population frequency and three exposure variables (distance, trips and number of cyclists). Both regions were compared with incidence rate ratios. The incidence rate ratios using population frequency showed little to no difference in safety between both regions, while those using exposure variables showed that Laval presented greater risks for cyclists. These results show the importance of using exposure in safety studies for cyclists.