Thèse en cotutelle internationale (Université Paris-Saclay) / Thesis completed under international cotutelle (Université Paris-Saclay) / CONTEXTE : Des résultats issus d'études sur les migrants suggèrent que les facteurs de risque environnementaux peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse du cancer du sein, de l'ovaire et du poumon. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans l’étiologie de ces cancers reste mal connu. Les facteurs de risque professionnels chez les femmes ont été relativement peu étudiés malgré la proportion importante de la main-d'œuvre féminine à travers le monde. Peu d'études ont en effet examiné les professions fréquentes chez les femmes et les risques professionnels liés aux cancers féminins. OBJECTIFS : Etudier les associations entre 1) la profession, les expositions professionnelles et le cancer de l'ovaire, 2) les expositions professionnelles et le cancer du sein, et 3) la profession, les expositions professionnelles et le cancer du poumon. METHODES : Les données de trois études cas-témoins réalisées en population générale chez des femmes au Canada et en France qui disposaient d’informations sur l'historique professionnel ont été utilisées : l'étude PROVAQ sur le cancer de l'ovaire (491 cas, 897 témoins), l'étude CECILE sur le cancer du sein (1 206 cas, 1 294 témoins) et l'étude WELCA sur le cancer du poumon (731 cas, 751 témoins). Dans ces trois études, un hygiéniste industriel a codé la profession de chaque emploi de chaque participante. Les codes de profession ont été croisés avec une matrice emplois-expositions canadienne afin d’estimer les expositions professionnelles aux agents les plus répandus. La relation entre l'exposition à chacun des agents et le risque de cancer a été évaluée : 29 agents pour le cancer de l'ovaire, 49 agents pour le cancer du sein et 41 agents pour le cancer du poumon. Pour les cancers de l'ovaire et du poumon, les risques associés aux professions les plus fréquemment rencontrées ont également été étudiés. Les associations avec le risque de cancer pour les professions et les expositions professionnelles ont été estimées par régression logistique et en ajustant pour des facteurs de confusion, identifiés à l'aide de graphes acycliques dirigés. RESULTATS : Des risques accrus de cancer de l'ovaire ont été suggérés pour les professions dans le domaine de la comptabilité, de la vente, de la coiffure et de la couture, ainsi que pour les expositions aux agents chimiques utilisés dans les métiers de la coiffure. Pour le cancer du sein, les expositions professionnelles aux poussières de fibres textiles, aux solvants organiques, aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, aux poussières de plastique et aux fumées de pyrolyse, étaient associées à des augmentations du risque. Les odds ratios différaient selon les sous-types de cancer du sein et en fonction du statut ménopausique pour certains agents. Pour le cancer du poumon, des odds ratios élevés ont été observés dans les métiers de l'enseignement, les professions libérales, chez les cols-blancs, la vente et les services. Des associations étaient également observées avec de nombreuses expositions professionnelles, en cohérence avec des études antérieures chez les femmes, telles que les fumées de cuisson, le formaldéhyde, les solvants organiques, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les métaux et les peintures/vernis. Les risques de cancer du poumon pour certains agents semblaient différer selon le statut tabagique. CONCLUSIONS : Certaines professions et expositions professionnelles peuvent être associées à des risques accrus de cancer de l'ovaire, du sein et du poumon chez les femmes. Du fait de la nature exploratoire du travail, d'autres recherches chez des femmes en population générale doivent être menées afin de confirmer ces résultats. Des études portant sur des échantillons plus importants et l’évaluation des expositions par experts, permettant d’utiliser des méthodes statiques avancées, pourraient être utiles pour identifier le rôle spécifique de certaines expositions professionnelles dans le risque de cancer. / BACKGROUND: Evidence from migrant studies suggests that environmental risk factors may play a role in the pathogenesis of breast, ovarian, and lung cancers, yet the etiology of these cancers remains poorly understood. Women account for a significant proportion of the labour force worldwide, yet research on occupational hazards of female workers is limited. Few studies have examined occupations common to women and occupational risks in relation to female cancers. OBJECTIVES: The specific objectives of the thesis were: 1) to study the association between occupation, occupational exposures and ovarian cancer, 2) to study the association between occupational exposures and breast cancer, and 3) to study the association between occupation, occupational exposures and lung cancer in women. METHODS: Data from three population-based case-control studies on women in Canada and France that collected occupational history information was used to achieve the objectives: the PROVAQ study on ovarian cancer (491 cases, 897 controls), the CECILE study on breast cancer (1,206 cases, 1,294 controls), and the WELCA study on lung cancer (731 cases, 751 controls). In all three studies, an industrial hygienist coded the occupation of each participant’s job. Job codes were linked to the Canadian job-exposure matrix, thereby generating exposure estimates for many agents. The relationship between exposure to each of the most prevalent agents and cancer risk was assessed, specifically 29 agents for ovarian cancer, 49 agents for breast cancer, and 41 agents for lung cancer. For ovarian and lung cancers, prevalent occupations were additionally examined by comparing participants employed in an occupation for <10 years and ≥10 years vs. never employed in the occupation. Associations with cancer risk for occupations and occupational exposures were estimated using logistic regression and adjusting for minimally sufficient confounder sets, identified using directed acyclic graphs. RESULTS: Excess ovarian cancer risks were suggested for accountancy, sales, hairdressing, and sewing occupations, and for occupational exposure to agents linked to hairdressing-related occupations. Interpretations of results for single agents were limited due to multiple correlated exposures. For breast cancer, occupational exposure to agents, particularly textile fibre dusts, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, plastic dusts and pyrolysis fumes, were potentially associated with increased risks. Relative risks were suggested to differ among breast cancer subtypes and according to menopausal status for some agents. For lung cancer, elevated odds ratios were observed for teaching, professional, white-collar, sales, and service occupations, and for numerous occupational exposures, some of which were consistent with previous studies in women, such as cooking fumes, formaldehyde, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, metals, and paints/varnishes. Lung cancer risks for some agents were suggested to differ by smoking status. CONCLUSIONS: Certain occupations and occupational exposures may be associated with excess ovarian, breast, and lung cancer risks in women. As many odds ratios observed were imprecise, further population-based research on women is warranted to replicate findings. Studies with larger sample sizes and expert assessment information that can perform more advanced statistical methods accounting for multiple exposures may be useful in disentangling the effects of correlated agents in the estimation of cancer risk.

Objectifs : Cette étude transversale effectuée sur les travailleuses du sexe (TS) et leurs clients dans 2 zones géographiques d'intervention du Projet SIDA 3 au Sénégal avait pour objectifs: de déterminer la prévalence et les rapports de prévalence des facteurs associés aux virus de l'immunodéficience acquise (VIH) et des infections sexuellement transmissibles (IST), chez les TS et leurs clients et d'estimer le potentiel de transmission du VIH et des IST à la population générale par le biais des TS et de leurs clients. Méthodologie : Les prélèvements vaginal, urinaire et sanguin ont été respectivement analysés au laboratoire par Polymérase Chain Réaction (PCR) pour la détection de gonocoque ou chlamydia et Enzyme Linked Sorbent Assay (ELISA) pour le VIH, tandis qu'un test Leucocytes Esterase Dipstick (LED) détectait les leucocytes dans l'urine. Les proportions et les données continues ont été respectivement comparées, en utilisant les tests du X2 ou exact bilatéral de Fisher et test t de Student. Par régression binomiale avec GENMOD en analyse univariée ou multivariée, les rapports de prévalence ont été les estimés des forces d'association. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées grâce au logiciel SAS 8 ou 9. L'étude a été approuvée par le comité national éthique du Sénégal. Résultats : Chez les TS, les prévalences du VIH et des IST étaient respectivement de 26,9% (65/242) et 09,8% (21/214) tandis que chez leurs clients, elles étaient de 2,1% (6/285) et 1,4% (4/294). En analyse multivariée chez les TS : l'âge, le nombre d'épisodes IST dans la vie et le nombre de partenaires dans la dernière semaine de travail restaient ensemble toutes significativement associées au VIH. On notait 2 fois plus d'IST chez les TS clandestines que chez les TS officielles (p=0,08) alors qu'il y avait 3 fois moins de VIH chez les premières que chez les dernières (p=0,001). Entre le test LED et l'analyse PCR chez les clients, les sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative étaient respectivement de 100%, 91%, 16% et 100%. La fraction du risque chez le client, attribuable au contact infectant avec la TS était de 67% et 5,2% de l'ensemble des femmes del5-49 ans des sites géographiques étudiés ont été indirectement exposées aux IST/VIH par le biais des clients. Conclusion : Afin d'avoir des données fiables permettant d'établir des programmes appropriés de lutte contre les IST/VIH au Sénégal, des enquêtes répétées auprès des TS et de leurs clients s'avèrent nécessaires

La résistance des bactéries à Gram négatif aux céphalosporines de troisième génération (C3G) et aux carbapénèmes constitue une menace de santé publique majeure à l’échelle mondiale. Ces β-lactamines à large spectre d’action sont spécifiquement utilisées dans le traitement des infections résistantes potentiellement mortelles causées par des bactéries multirésistantes. Le principal mécanisme de résistance aux C3G et aux carbapénèmes est l’acquisition de gènes encodant respectivement des β-lactamases à spectre étendu (BLSE) et des carbapénémases. Plusieurs études ont répertorié les principales β-lactamases responsables des épidémies dans de nombreux pays à savoir les types TEM, SHV et CTX-M pour les bactéries productrices de BLSE, et plus récemment les types IMP, KPC, NDM, OXA-48 et VIM pour les bactéries productrices de carbapénémases. L’Organisation mondiale de la Santé a recommandé des mesures contrôle et prévention et de contrôle afin de réduire le risque de transmission des bactéries à Gram négatif productrices de BLSE ou de carbapénémases. Ces stratégies incluent l’identification des bactéries productrices de BLSE et de carbapénémases par des méthodes diagnostiques rapides de même que la mise en place d’une surveillance épidémiologique des principaux gènes de résistance encodant à ces enzymes. Ce mémoire de maîtrise se présente en 2 volets. D’une part, le développement d’un essai PCR en temps réel pour la détection rapide et sensible des gènes encodant les principales carbapénémases. D’autre part, la réalisation d’une étude épidémiologique dans deux hôpitaux de la ville de Québec sur les principaux gènes de BLSE chez des souches cliniques résistantes aux céphalosporines de 3e génération. Ces résultats démontrent que ces approches moléculaires pourraient être utilisées dans les laboratoires de microbiologie clinique afin de faciliter la détection et la surveillance des bactéries productrices de BLSE et de carbapénémases. / The resistance of Gram-negative bacteria against third-generation cephalosporins (3GC) and carbapenems is a major public health threat worldwide. These antibiotics are used specifically in the treatment of life-threatening infections caused by multidrug-resistant bacteria. The acquisition of genes encoding for extended-spectrum β-lactamases (ESBL) and carbapenemases is the main mechanism of resistance to 3GC and carbapenems, respectively. Several studies have identified the main β-lactamases responsible for epidemics in many countries namely TEM, SHV, and CTX-M for ESBL-producing bacteria, and more recently IMP, KPC, NDM, OXA-48-type, and VIM for bacteria producing carbapenemases. The World Health Organization has recommended preventives measures to control and reduce the risk of transmission of Gram-negative bacteria producers of ESBL and carbapenemases. These strategies include the identification of ESBL and carbapenemases with rapid diagnostic methods as well as the establishment of epidemiological surveillance of major resistance genes for these enzymes. This master’s thesis is presented in two parts. On one hand, the development of a real-time PCR assay for rapid and sensitive detection of key genes encoding carbapenemases. On the other hand, an epidemiological study in two hospitals in Quebec City of genes coding for ESBL in clinical strains resistant to third generation cephalosporins. These results demonstrate that these molecular approaches could be used in clinical microbiology laboratories to facilitate the detection and monitoring of ESBL- and carbapenemases-producing bacteria.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Les graphes sont des objets mathématiques abstraits utilisés pour modéliser les interactions entre les éléments constitutifs des systèmes complexes. Cette utilisation est motivée par le fait qu’il existe un lien fondamental entre la structure de ces interactions et les propriétés macroscopiques de ces systèmes. La théorie de la percolation offre un paradigme de choix pour analyser la structure de ces graphes, et ainsi mieux comprendre les conditions dans lesquelles ces propriétés émergent. Les interactions dans une grande variété de systèmes complexes partagent plusieurs propriétés structurelles universelles, et leur incorporation dans un cadre théorique unique demeure l’un des principaux défis de l’étude des systèmes complexes. Exploitant une approche multitype, une idée toute simple mais étonnamment puissante, nous avons unifié l’ensemble des modèles de percolation sur graphes aléatoires connus en un même cadre théorique, ce qui en fait le plus général et le plus réaliste proposé à ce jour. Bien plus qu’une simple compilation, le formalisme que nous proposons augmente significativement la complexité des structures pouvant être reproduites et, de ce fait, ouvre la voie à plusieurs nouvelles avenues de recherche. Nous illustrons cette assertion notamment en utilisant notre modèle pour valider et formaliser certaines intuitions inspirées de résultats empiriques. Dans un premier temps, nous étudions comment la structure en réseau de certains systèmes complexes (ex. réseau de distribution électrique, réseau social) facilite leur surveillance, et par conséquent leur éventuel contrôle. Dans un second temps, nous explorons la possibilité d’utiliser la décomposition en couches “k-core” en tant que structure effective des graphes extraits des systèmes complexes réels. Enfin, nous utilisons notre modèle pour identifier les conditions pour lesquelles une nouvelle stratégie d’immunisation contre des maladies infectieuses est la stratégie optimale. / Graphs are abstract mathematical objects used to model the interactions between the elements of complex systems. Their use is motivated by the fact that there exists a fundamental relationship between the structure of these interactions and the macroscopic properties of these systems. The structure of these graphs is analyzed within the paradigm of percolation theory whose tools and concepts contribute to a better understanding of the conditions for which these emergent properties appear. The underlying interactions of a wide variety of complex systems share many universal structural properties, and including these properties in a unified theoretical framework is one of the main challenges of the science of complex systems. Capitalizing on a multitype approach, a simple yet powerful idea, we have unified the models of percolation on random graphs published to this day in a single framework, hence yielding the most general and realistic framework to date. More than a mere compilation, this framework significantly increases the structural complexity of the graphs that can now be mathematically handled, and, as such, opens the way to many new research opportunities. We illustrate this assertion by using our framework to validate hypotheses hinted at by empirical results. First, we investigate how the network structure of some complex systems (e.g., power grids, social networks) enhances our ability to monitor them, and ultimately to control them. Second, we test the hypothesis that the “k-core” decomposition can act as an effective structure of graphs extracted from real complex systems. Third, we use our framework to identify the conditions for which a new immunization strategy against infectious diseases is optimal.

Les réservoirs de Borrelia burgdorferi jouent un rôle clé pour assurer sa transmission dans l’environnement. Récemment, de nouveaux acaricides, comme le fluralaner, présentant une efficacité élevée contre les tiques et une longue durée d’action, ont été commercialisés sur le marché des médicaments vétérinaires. Cibler les réservoirs de B. burgdorferi, comme les souris du genre Peromyscus, avec le fluralaner permettrait : d’abord, d’en altérer le cycle endémique; ensuite, de réduire la densité de tiques infectées dans l’environnement ; et, ultimement, de réduire le risque de transmission de la maladie de Lyme (ML). En premier lieu, l’efficacité du fluralaner à tuer des larves de l’espèce Ixodes scapularis infestant des souris du genre Peromyscus a été démontrée en laboratoire. Lors d’infestations expérimentales, des doses de 12,5 et 50 mg/kg ont tué > 90 % des larves d’I. scapularis dans les 4 jours suivant l’administration du traitement. Cependant, cette efficacité a été réduite à moins de 5 % dans les 30 premiers jours. En second lieu, dans le cadre d’une étude controllée non randomisée, des appâts de fluralaner ont été administrés répétitivement à une population de micromammifères sauvages à des densités de 2,1 ou 4,4 appâts/1000 m2 pendant 3 à 4 ans. L’efficacité du traitement à réduire l’infestation des micromammifères a, au préalable, été évaluée. Les densités de 2,1 et 4,4 ont respectivement réduit de 68 % et 86 % le nombre de larves infestant les souris du genre Peromyscus. Seule la densité de 4,4 a réduit significativement le nombre de nymphes de 72 %. Après quoi, l’effet des deux densités d’appâts sur le cycle endémique de B. burgdorferi a été évalué par le biais de 3 paramètres : 1- la prévalence de Peromyscus spp. infectées (PIM), 2- la densité de nymphes en quête (DON), 3- la prévalence de nymphes infectées par B. burgdorferi (NIP). La prévalence d’infection des souris par B. burgdorferi a chuté de 60 à 37 % après deux années de déploiements du traitement. Le traitement a provoqué une réduction de la DON de 45 à 63 % dans les zones traitées. Aucun effet n’a été observé sur le dernier paramètre. En troisième lieu, la pharmacologie du fluralaner a été caractérisée chez des souris du genre Peromycus dans une étude réalisée en laboratoire. Les données recueillies ont été utilisées pour simuler et interpréter différents scénarios de traitement de souris Peromyscus spp. pour une durée équivalente aux pics d’activités des larves et des nymphes d’I. scapularis. Les simulations ont permis d’identifier un jeu de scénarios qui conféreraient une protection contre les tiques pendant toute la saison d’activité des stades immatures d’I. scapularis. L’étude de la pharmacologie des acaricides chez les espèces ciblées et la modélisation de la pharmacocinétique représentent des étapes cruciales pour développer ce type d’intervention. Cette thèse a permis d’entreprendre le développement d’une approche ciblant les réservoirs de B. burgdorferi en utilisant une molécule de la famille des isoxazolines. L’approche décrite a montré le potentiel d’altérer le cycle endémique de B. burgdorferi et de réduire la densité de nymphes infectées dans l’environnement. Plus généralement, en intégrant des études sur la pharmacologie du fluralaner en laboratoire et des études terrains, elle permet d’initier la réflexion quant à l’importance d’avoir un cadre de développement commun pour structurer la recherche autour de ce type d’approches. / Reservoirs of Borrelia burgdorferi play a key role in ensuring its transmission in the environment. Recently, new acaricides, such as fluralaner, with high efficacy against ticks and a long duration of action have been commercialized in the veterinary drug market. Targeting B. burgdorferi reservoirs, such as Peromyscus spp. mice, with fluralaner would yield the following benefits: first, alter its transmission in the environment; second, reduce the density of B. burgdorferi-infected ticks in the environment; and, ultimately, reduce the risk of Lyme disease (LD). Firstly, the efficacy of fluralaner for killing Ixodes scapularis larvae infesting Peromyscus mice was demonstrated in a laboratory setting. Doses of 12.5 and 50 mg/kg showed > 90% efficacy at killing I. scapularis larvae infesting Peromyscus spp. mice within 4 days of treatment during experimental infestations. However, efficacy was reduced to less than 5% beyond 30 days. Secondly, in a non-randomized controlled study, fluralaner baits were repeatedly administered to a wild population of small mammals at densities of 2.1 or 4.4 baits/1000m2 over a period of 3 to 4 years. First, the treatment's efficacy at reducing small mammal infestation was evaluated. Densities of 2.1 and 4.4 baits/1000m2 reduced the number of larvae infesting Peromyscus mice by 68% and 86% respectively. Only the density of 4.4 baits/1000m2 significantly reduced the number of nymphs by 72%. Next, the effect of the both bait densities on the B. burgdorferi endemic cycle was evaluated through 3 parameters: i- the prevalence of B. burgdorferi-infected Peromyscus spp. mice (PIM), ii- the density of questing nymphs (DON), and iii- the prevalence of B. burgdorferi in questing nymphs (NIP). Mouse infection by B. burgdorferi decreased from 60 to 37% following two years of treatment deployment. The treatment reduced the DON by 45-63% in the treated areas but no effect was observed on B. burgdorferi prevalence in the NIP. Thirdly, fluralaner pharmacology was characterized in Peromycus mice in a laboratory setting. The data collected were used to simulate and interpret different treatment scenarios for Peromyscus mice over a period corresponding to the peak activities of I. scapularis larvae and nymphs. The simulations identified a set of treatment scenarios that confer protection against ticks for an entire season of I. scapularis activity. The results indicate that investigation of acaricide pharmacology in target species and pharmacokinetic modeling are critical steps in the development of this type of intervention. This thesis initiated the development of an approach targeting B. burgdorferi reservoirs using a molecule of the isoxazoline family. This approach showed potential for disrupting the endemic cycle of B. burgdorferi and reducing the density of B. burgdorferi-infected nymphs in the environment. More broadly, by integrating studies on fluralaner pharmacology in laboratory and field settings, this work has initiated a reflection on the importance of establishing a general development framework to structure research around this type of approach.

Contexte : Les mécanismes entre la force de préhension et les maladies cardiovasculaires demeurent peu documentés et mal compris. Objectifs : L’objectif de cette thèse consiste à examiner le rôle de la force de préhension sur le risque cardiovasculaire. Spécifiquement, 1) Explorer la conceptualisation du sexe biologique dans l’association entre la force de préhension et les issues cardiovasculaires; 2) Investiguer l’association entre la force de préhension et l’athérosclérose vasculaire; 3) Décomposer le rôle médiateur et d’interaction de la force de préhension dans les associations entre les facteurs de risque cardiovasculaire et l’athérosclérose vasculaire. Méthodes : Pour l’objectif 1, nous avons réalisé un examen de la portée à partir du cadre méthodologique d’Arkey et O’Malley. Les objectifs 2 et 3 ont été investigués à partir des données de l’Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement. Les méthodes de Randomisation mendélienne et de décomposition à 4 portions ont été respectivement utilisées pour répondre à ces deux objectifs. Résultats : Les résultats de l'examen de la portée ont montré qu'il existe peu d'étude examinant les différences entre les sexes dans l'association entre la force de préhension et les maladies cardiovasculaires. Nos résultats de Randomisation mendélienne suggèrent une association statistiquement significative entre la force de préhension et l’athérosclérose vasculaire (coefficient RM de 0,02 mm (IC à 95 % : 0,01 ; 0,05)), sans différence entre les sexes (p-value = 0,201) et les groupes d'âge [(≤ 60 ans contre > 60 ans) ; p-value = 0,421]. La force de préhension joue rôle médiateur entre l’activité physique et l’athérosclérose [effet indirect pur (IC à 95 %) = 0,13 (0,10 ; 0,17) et 0,08 (0,01 ; 0,11) pour les hommes et les femmes respectivement], mais pas entre diabète de type 2/hypertension et l’athérosclérose [effet indirect pur (IC à 95 %) allant de 0,01 (-0,03; 0,05) à 0,05 (-0,02; 0,07)]. Les termes d'interaction étaient positifs et estimés avec une précision suffisante (allant de 0,03 (0,01; 0,05) à 0,10 (0,07; 0,16)), suggérant la présence d'interactions synergiques entre les facteurs de risque cardiovasculaire et la force de préhension sur l’athérosclérose vasculaire. Les effets conjoints estimés variaient de 0,15 (IC à 95 % : 0,12; 0,17) à 0,32 (IC à 95 % : 0,29; 0,38). Les pourcentages dus à l’interaction étaient plus élevés chez les hommes (allant de 17,3 % à 65,5 % de l'effet total) que chez les femmes (allant de 15,2 % à 37,9 % de l'effet total). Conclusion : Les résultats de cette thèse suggèrent que l'amélioration de la force de préhension pour réduire le risque cardiovasculaire devrait être une priorité égale pour les hommes et les femmes. Elle apporte des éclaircis pour la formulation des stratégies d'intervention de santé publique portant tant sur l’amélioration de la force de préhension que sur la réduction du risque cardiovasculaire, tout en recommandant une attention sur les mécanismes biologiques pouvant expliquer l'association entre la force de préhension et le risque cardiovasculaire. / Background: The mechanisms between grip strength and cardiovascular disease remain poorly documented and misunderstood. Objectives: The objective of this thesis is to examine the role of grip strength on cardiovascular risk. Specifically, 1) Explore the conceptualization of biological sex in the association between grip strength and cardiovascular outcomes; 2) Investigate the association between grip strength and vascular atherosclerosis; 3) Decomposing the mediating and interacting role of grip strength in the associations between cardiovascular risk factors and vascular atherosclerosis. Methods: For objective 1, we conducted a scoping review using the methodological framework of Arkey and O'Malley. Objectives 2 and 3 were investigated using data from the Canadian Longitudinal Study on Aging. Mendelian randomization and 4-ways decomposition methods were respectively used to meet these two objectives. Results: The results of the scoping review showed that there are few studies examining biological sex-differences in the association between grip strength and cardiovascular disease. Our Mendelian Randomization results suggest a statistically significant association between grip strength and vascular atherosclerosis (RM coefficient of 0.02 mm (95% CI: 0.01; 0.05)), with no difference between sexes (p -value = 0.201) and age groups [(≤ 60 years versus > 60 years); p-value = 0.421]. Grip strength mediates the association between physical activity and vascular atherosclerosis [pure indirect effect (95% CI) = 0.13 mm (0.10; 0.17) and 0.08 mm (0.01; 0.11) for males and females respectively], but not between type 2 diabetes/hypertension and vascular atherosclerosis [pure indirect effect (95% CI) ranging from 0.01 (-0.03; 0.05) to 0.05 (-0 .02; 0.07)]. Interaction terms were positive and estimated with sufficient precision (ranging from 0.03 (0.01; 0.05) to 0.10 (0.07; 0.16)), suggesting the presence of synergistic interactions between cardiovascular risk factors and grip strength on vascular atherosclerosis. Joint effects estimates ranged from 0.15 (95% CI: 0.12; 0.17) to 0.32 (95% CI: 0.29; 0.38). The percentages due to interaction were higher in males (ranging from 17.3% to 65.5% of the total effect) than in females (ranging from 15.2% to 37.9% of the total effect). Conclusion: The results of this thesis suggest that improving grip strength to reduce cardiovascular risk should be an equal priority for males and females. It sheds light on the formulation of public health intervention strategies relating both to the improvement of grip strength and to the reduction of cardiovascular risk, while recommending attention to the biological mechanisms that may explain the association between grip strength and cardiovascular risk.

Chez les aînés autrement en santé, les facteurs de risque vasculaires (FRV), tels que l’hypertension artérielle, le diabète sucré, l’hypercholestérolémie et le tabagisme, sont d’importants facteurs de risque pour les troubles cognitifs, les symptômes psychologiques et comportementaux ainsi que la démence. Néanmoins, il y a actuellement peu de connaissances quant aux conséquences des maladies cérébro-vasculaires et des FRV dans la maladie de Parkinson idiopathique (MP). Les troubles d’ordre neuropsychologique ont un impact considérable sur la qualité de vie des patients et de leurs proches et constituent un aspect important du tableau clinique de la MP. Par conséquent, il est crucial d’identifier les facteurs y prédisposant. Les FRV offrent plusieurs pistes d’interventions intéressantes, puisqu’ils peuvent être modifiés et traités. Ainsi, cette thèse avait pour objectifs principaux d’étudier si les FRV contribuaient aux troubles cognitifs et la démence associés à la MP, et dans l’affirmative, de préciser le profil neuropsychologique des patients MP présentant des FRV. La thèse se divise en six chapitres, chacun adressant un objectif particulier. Le Chapitre 1 introduit les principaux concepts de la problématique et présente les particularités de l’étude des conséquences neurocognitives des FRV dans le contexte spécifique de la MP. Le Chapitre 2 est une recension systématique des écrits qui a permis de faire état des connaissances actuelles sur la question, en plus de soulever les limites des études antérieures afin de guider les travaux subséquents de cette thèse doctorale. Le Chapitre 3 présente une analyse transversale incluant 139 patients MP et montre que la sévérité de l’histoire de tabagisme est associée à un fonctionnement cognitif global inférieur, même chez les patients ayant cessé de fumer, et ce, indépendamment de l’âge et du niveau d’éducation. Le Chapitre 4 présente une étude empirique basée sur la banque de données longitudinale du Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), et conclut que le nombre d’années avec un diagnostic d’hypertension artérielle ainsi qu’une pression différentielle élevée ont des effets délétères sur les mesures de mémoire épisodique et de fluidité verbale sémantique. Le Chapitre 5 détaille la dernière étude empirique de la thèse et expose les effets dommageables du fardeau vasculaire total sur les fonctions exécutives et la mémoire épisodique, à la fois dans un groupe de patients MP et un groupe de participants contrôles. Enfin, le Chapitre 6 se veut une synthèse, une mise à jour et une réflexion critique des résultats obtenus dans le cadre des travaux de cette thèse. / Vascular risk factors (VRFs) such as hypertension, diabetes mellitus, hypercholesterolemia and smoking are important risk factors for cognitive impairment, psychiatric disorders and dementia in otherwise healthy older adults. However, there is little knowledge about the influence of cerebrovascular diseases and VRFs on cognition in idiopathic Parkinson's disease (PD). Cognitive impairment and dementia are an important part of the clinical presentation of PD and have a considerable impact on the quality of life of the patients and their caregivers. Therefore, it is crucial to identify potential risk factors for neuropsychological disorders in PD. VRFs offer many possibilities for intervention in clinical settings, since they can be modified and treated. Thus, the main objectives of this dissertation were to study whether VRFs contribute to cognitive impairment and dementia associated with PD, and if so, to specify the neuropsychological profile of MP patients with VRFs. The dissertation is divided into six chapters, each addressing a particular objective. Chapter 1 introduces the main concepts of the problem and presents the specific challenges of the study of the neurocognitive consequences of VRFs in the specific context of PD pathology and treatment. Chapter 2 is a systematic and critical review of the literature that presents the current knowledge on this issue, in addition to identifying and discussing the limits of the previous studies to guide the subsequent work of this dissertation. Chapter 3 presents a cross-sectional analysis including 139 PD patients that shows that the severity of smoking history is associated with lower global cognitive functioning, even in patients who quit smoking, and regardless of age and level of education. Chapter 4 presents an empirical study based on the longitudinal database of the Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), and concludes that the number of years with a diagnosis of hypertension and high pulse pressure have deleterious effects on measures of episodic memory and semantic fluency. Chapter 5 presents the last empirical study of this dissertation and shows that a higher vascular burden is independently associated with worse performance on executive functions and episodic memory, both in a group of PD patients and a group of otherwise healthy controls. Finally, Chapter 6 presents a summary, an update and a critical discussion of the results obtained over the last five years.

Les enjeux de santé mentale sont fréquents chez les adolescents et peuvent avoir des répercussions négatives durables sur leur santé globale. Plusieurs facteurs de risque prédisposant aux symptômes dépressifs dans cette population sont bien connus, tels qu’être une fille ou avoir étévictime d’intimidation. Le sentiment d’appartenance à l’école, quant à lui, apparaît être un facteur protecteur des symptômes dépressifs chez les adolescents. Son impact positif au sein de groupes vulnérables reste toutefois à vérifier. Le présent mémoire a trois objectifs distincts. Le premier est d’évaluer l’influence du sentiment d’appartenance sur les symptômes dépressifs chez les adolescents. Le deuxième est de vérifier si son influence varie chez les groupes plus vulnérables, tels que les filles, les victimes d’intimidation et celles cumulant ces deux vulnérabilités face aux symptômes dépressifs. Le troisième est d’examiner l’impact relatif hypothétique que pourraient atteindre des interventions favorisant le sentiment d’appartenance, l’élimination de l’intimidation ou de l’écart entre les sexes sur les symptômes dépressifs significatifs sur la base des associations trouvées précédemment. Pour répondre à ces questions, les données de la cohorte 2017-2018 de COMPASS-Québec de 17 367 élèves de 37 écoles secondaires de l’Est-du-Québec ont été utilisées (Chapitre 1). Les résultats suggèrent que le sentiment d’appartenance à l’école rapporté par les élèves a une influence positive face à leurs symptômes dépressifs, et que son influence semble d’autant plus importante pour les adolescents cumulant les vulnérabilités, tels que les filles intimidées. Toutefois, même en présence des plus hauts scores d’appartenance, cette influence pourrait être insuffisante chez les groupes les plus à risque de symptômes dépressifs. / Mental health issues are common in adolescents and can have a lasting negative impact ontheir overall health. Several risk factors for depressive symptoms in this population are wellknown, such as being a girl or being bullied. School connectedness appears to be a protective factor in adolescents’ depressive symptoms. However, its positive impact among vulnerable groups remains unknown. This master’s thesis has three distinct objectives. The first one isto assess the influence of school connectedness on depressive symptoms among adolescents.The second is to see if its influence varies among vulnerable groups, such as girls, victims of bullying and those who combine these two vulnerabilities. The third is to examine the hypothetical relative impact whether public health interventions aimed at increasing school connectedness, eliminating bullying or eliminating the gender gap could achieve on significant depressive symptoms based on the associations found above. To answer these questions, datafrom COMPASS-Quebec’s 2017-2018 cohort of 17,367 students from 37 high schools in Eastern Quebec were used ( Chapter 1). The results suggest that the students’ reported school connectedness has a protective influence on their depressive symptoms and its influence appears evengreater among young people cumulating vulnerabilities, such as bullied girls. However, evenwith the highest school connectedness scores, this influence may not be sufficient in the mostat-risk students for depressive symptoms.

Contexte: Le cancer du poumon est la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes mondialement. Peu d'études ont examiné les facteurs de risque professionnel potentiel de ce cancer chez celles-ci. Objectif: Cette thèse vise à déterminer si certaines expositions professionnelles sont associées au risque de cancer du poumon chez les femmes. L’objectif principal est composé de trois sous-objectifs: 1) Étudier les associations entre les expositions professionnelles prévalentes telles qu'évaluées par des experts et le risque de cancer du poumon chez les femmes dans une étude cas-témoin Montréalaise. 2) Comparer la concordance des attributions d'exposition entre la matrice emploi-exposition canadienne (CANJEM) et l'évaluation d'experts pour les emplois occupés par des femmes. 3) Étudier les associations entre des expositions professionnelles prévalentes et le risque de cancer du poumon chez les femmes dans un ensemble de données internationales combinées de dix études cas-témoins de ce cancer, en utilisant CANJEM pour évaluer les expositions des femmes Méthodes : Pour le sous-objectif 1, nous avons utilisé des modèles de régression logistique multivariée pour examiner les associations entre les expositions professionnelles prévalentes et le risque de cancer du poumon chez les femmes (361 cas et 521 témoins) dans l'étude de Montréal. Pour le sous-objectif 2, nous avons comparé la concordance des expositions entre CANJEM et les experts pour 69 expositions professionnelles en utilisant les données de la même étude montréalaise. Pour le sous-objectif 3, nous avons utilisé une approche méta-analytique pour examiner les associations entre des expositions professionnelles prévalentes et le risque de cancer du poumon chez les femmes (3040 cas et 4187 témoins) à partir de dix études cas-témoins menées en Europe, au Canada et en Nouvelle-Zélande. En l'absence de la disponibilité de données sur les expositions des femmes, nous avons appliqué CANJEM pour estimer les expositions professionnelles. Résultats: Nous n'avons pas observé de risque accru de cancer du poumon chez les femmes exposées professionnellement à 22 agents prévalents évalués dans l'étude de Montréal. Nous avons constaté que la capacité de CANJEM à reproduire l'évaluation des expositions par des experts variait selon l'agent. 2 Compte tenu de ces résultats, nous avons sélectionné 15 agents susceptibles d'être évaluables à l'aide de CANJEM qui étaient également répandus dans l'ensemble de données internationales. Il n'y avait aucune association entre la plupart des agents examinés et le cancer pulmonaire; cependant, les expositions à la poussière métallique, aux composés de fer, à l'isopropanol et aux solvants organiques étaient associées à des risques légèrement élevés. Conclusions: Cette thèse a estimé l'exposition professionnelle des femmes à un large éventail d'agents et a examiné leurs associations avec le cancer du poumon. Dans l'étude de Montréal, aucun des agents évalués par les experts n'était associé à ce cancer. CANJEM s'est avéré capable de reproduire des évaluations d'exposition similaires à celles des experts, bien que sa fiabilité dépende de l'agent. Les expositions professionnelles évaluées par CANJEM ont suggéré des risques plus élevés de cancer du poumon chez les femmes exposées à la poussière métallique, aux composés de fer, à l'isopropanol et aux solvants organiques. / Background: Worldwide, lung cancer is the second leading cause of cancer death among women. Few studies have examined possible occupational risk factors for lung cancer in women. Objective: This thesis aims to investigate whether selected occupational exposures are associated with lung cancer risk among women. The main objective consists of three sub-objectives: 1) To investigate associations between prevalent occupational exposures as assessed by experts and lung cancer risk among women in a Montreal lung cancer case-control study 2) To compare exposure assignment concordance between the Canadian Job-Exposure Matrix (CANJEM) and expert assessment for jobs held by women 3) To investigate associations between prevalent occupational exposures and lung cancer risk among women in a combined international dataset of ten lung cancer case-control studies, with exposure assessed by CANJEM. Methods: For sub-objective 1, we used multivariate logistic regression models to examine the associations between prevalent occupational exposures as assessed by experts and lung cancer risk among women (361 cases and 521 controls) in the Montreal study. For sub-objective 2, we compared exposure assignment concordance between CANJEM and expert assessments for 69 occupational exposures using data from the same Montreal study. For sub-objective 3, we used meta-analysis to examine the associations between prevalent occupational exposures and lung cancer risk among women (3040 cases and 4187 controls) from ten case-control studies conducted in Europe, Canada, and New Zealand. In the absence of available expert-assessed exposures, we applied CANJEM to estimate occupational exposures. Results: We did not observe a clearly increased risk of lung cancer among women occupationally exposed to 22 prevalent agents assessed by experts in the Montreal study. We found that CANJEM’s ability to replicate expert assessment of exposures varied by agent and by specific configurations of CANJEM. Considering these findings, we selected 15 agents suitable to evaluate using CANJEM — which were also prevalent in the international dataset of ten studies — and examined their risks for lung cancer. There was no association between most agents examined in this analysis and lung cancer; however, exposures to metallic dust, iron compounds, isopropanol, and organic solvents were associated with suggestive higher risks. 4 Conclusions: This thesis estimated women's occupational exposure to a wide range of agents and examined their associations with lung cancer. In the Montreal study, none of the expert-assessed prevalent agents was associated with lung cancer. CANJEM was shown to be able to reproduce exposure assessments similar to those of the experts, although its reliability was agent dependent. Occupational exposures assessed by CANJEM in the international dataset of ten studies indicated slightly higher risks of lung cancer among women exposed to metallic dust, iron compounds, isopropanol, and organic solvents.

Les arboviroses représentent un fardeau sanitaire considérable et croissant à l’échelle mondiale. La complexité des facteurs biotiques et abiotiques qui interviennent dans la transmission de ces arbovirus pose un défi de taille aux scientifiques qui tentent de comprendre, de modéliser ou d’anticiper leur transmission ainsi qu’aux intervenants de santé publique qui ont la responsabilité de surveiller, d’évaluer et gérer le risque que posent les arbovirus pour la santé des populations. Cette étude visait à estimer et caractériser le risque d’exposition à plusieurs arbovirus suspectés d’être actifs et émergents au Québec mais dont la distribution avait peu ou n’avait pas été étudiée au Québec : le virus du Nil occidental (VNO), le virus de l’encéphalite équine de l’est (VEEE) et deux virus du sérogroupe de la Californie (VSGC), le virus de Jamestown Canyon (VJC) et le virus du lièvre d’Amérique (VLA). Basée notamment sur l’hypothèse selon laquelle les animaux d’espèces différentes qui partagent un environnement commun partagent également un risque environnemental commun, cette étude visait également à évaluer si les populations d’animaux de compagnie pouvaient aider à estimer et caractériser le risque d’infection arbovirale chez l’humain. L’échantillonnage sérologique de populations humaines, canines et équines du sud-ouest du Québec a permis d’évaluer et de comparer la séroprévalence aux arbovirus étudiés chez chacune de ces trois espèces. Les estimations de séroprévalence ont révélé un niveau d’activité arbovirale significative pour chacun des arbovirus. Des différences ont été remarquées quant au pourcentage de sujets séropositifs chez chacune des espèces. Les facteurs environnementaux ayant une influence sur le risque d’infection par le VEEE ont été modélisés à partir de données sérologiques et cliniques chez les chevaux. Les milieux humides boisés ont été identifiés comme les principaux environnements à risque pour le VEEE au Québec alors que les zones agricoles ont été identifiées comme des environnements protecteurs. Les facteurs environnementaux ayant un impact sur le risque d’infection par le VNO ont été modélisés à partir des données sérologiques chez le chien et des données cliniques agrégées chez l’humain. Cette modélisation a suggéré un risque singulièrement plus élevé en zone agricole chez le chien et un risque plus faible en zone forestière chez l’humain, des facteurs rarement identifiés dans la littérature Nord-Américaine. Les facteurs environnementaux et individuels ayant un impact sur le risque d’infection par les VSGC chez l’humain et le chien ont par la suite été modélisés à partir des données sérologiques chez ces deux espèces. D’après nos modèles, le risque d’infection par ces virus serait supérieur en zone forestière et le degré d’exposition aux piqures de moustiques serait un facteur déterminant du risque d’infection chez les deux espèces. Cette étude a permis de bonifier de façon substantielle le portrait de l’activité arbovirale au Québec. Elle a permis de caractériser la distribution du risque et a fourni des données probantes pouvant soutenir la recherche ainsi que la planification des interventions en santé publique. La méthodologie utilisée dans le cadre de cette étude supporte la pertinence de l’approche « One Health » pour l’étude des maladies vectorielles émergentes. / Arboviral infections represent a considerable and growing health burden globally. The complexity of biotic and abiotic factors involved in the transmission of these arboviruses pose a challenge to scientists trying to understand, model or anticipate arboviral transmission as well as to public health authorities who have the responsibility to monitor, assess and manage the public health risk posed by arboviruses. This study aimed at estimating and characterizing the risk of exposure to several arboviruses suspected of being active and emerging in Québec but whose distribution had not been studied thoroughly in Québec: West Nile virus (WNV), eastern equine encephalitis virus (EEEV) and two viruses of the California serogroup (CSG), Jamestown Canyon virus (JCV) and Snowshoe hare virus (SHV). Based on the assumption that animals of different species sharing a common environment also share similar environmental risk, this study also aimed to assess whether some populations of domestic animals could help to estimate and characterize the risk of arboviral infection in humans. Serological sampling of human, canine and equine populations from southwestern Québec was used to evaluate and compare the seroprevalence to the selected arboviruses in each of these three species. Seroprevalence estimates showed a significant level of arboviral activity for all arboviruses. Differences were noted in the percentage of seropositive individuals in each species. Environmental factors that influence the risk of infection by EEEV were modeled based on serological and clinical data in horses. Wooded wetlands were identified as the main risk environments for EEEV in Québec while agricultural areas were identified as protective environments. Environmental factors affecting the risk of WNV infection were modeled based on serological data in dogs and aggregated clinical data in humans. These models suggested a higher risk in agricultural areas in dogs and a lower risk in forest areas in humans, two factors rarely identified in the North American literature. Environmental and individual factors affecting the risk of infection by CSGV in humans and dogs have subsequently been modeled based on serological data in these two species. According to our models, the risk of infection with these viruses would be higher in forested areas and the degree of exposure to mosquito bites would be a risk factor for infection in both species. This study substantially enhanced the comprehension of arboviral activity in Québec. It allowed for characterizing the distribution of risk and provided evidence that may support research and planning of public health interventions. The methodology used in this study supports the relevance of the "One Health" approach for the study of emerging vector-borne diseases.