Les scores de propension (PS) sont fréquemment utilisés dans l’ajustement pour des facteurs confondants liés au biais d’indication. Cependant, ils sont limités par le fait qu’ils permettent uniquement l’ajustement pour des facteurs confondants connus et mesurés. Les scores de propension à hautes dimensions (hdPS), une variante des PS, utilisent un algorithme standardisé afin de sélectionner les covariables pour lesquelles ils vont ajuster. L’utilisation de cet algorithme pourrait permettre l’ajustement de tous les types de facteurs confondants. Cette thèse a pour but d’évaluer la performance de l’hdPS vis-à-vis le biais d’indication dans le contexte d’une étude observationnelle examinant l’effet diabétogénique potentiel des statines. Dans un premier temps, nous avons examiné si l’exposition aux statines était associée au risque de diabète. Les résultats de ce premier article suggèrent que l’exposition aux statines est associée avec une augmentation du risque de diabète et que cette relation est dose-dépendante et réversible dans le temps. Suite à l’identification de cette association, nous avons examiné dans un deuxième article si l’hdPS permettait un meilleur ajustement pour le biais d’indication que le PS; cette évaluation fut entreprise grâce à deux approches: 1) en fonction des mesures d’association ajustées et 2) en fonction de la capacité du PS et de l’hdPS à sélectionner des sous-cohortes appariées de patients présentant des caractéristiques similaires vis-à-vis 19 caractéristiques lorsqu’ils sont utilisés comme critère d’appariement. Selon les résultats présentés dans le cadre du deuxième article, nous avons démontré que l’évaluation de la performance en fonction de la première approche était non concluante, mais que l’évaluation en fonction de la deuxième approche favorisait l’hdPS dans son ajustement pour le biais d’indication. Le dernier article de cette thèse a cherché à examiner la performance de l’hdPS lorsque des facteurs confondants connus et mesurés sont masqués à l’algorithme de sélection. Les résultats de ce dernier article indiquent que l’hdPS pourrait, au moins partiellement, ajuster pour des facteurs confondants masqués et qu’il pourrait donc potentiellement ajuster pour des facteurs confondants non mesurés. Ensemble ces résultats indiquent que l’hdPS serait supérieur au PS dans l’ajustement pour le biais d’indication et supportent son utilisation lors de futures études observationnelles basées sur des données médico-administratives. / Propensity scores (PS) are frequently used to adjust for confounders leading to indication bias. However, PS are limited by the fact that they can only adjust for measured and known confounders. High-dimensional propensity scores (hdPS), a specific type of PS, select which variables they adjust for by means of a standardized selection algorithm. Thanks to the use of this selection algorithm, hdPS could potentially adjust for all type of confounders. This thesis aims to evaluate the hdPS’s performance in the adjustment for indication bias in the context of an observational study focussing on the potential diabetogenic effect of statins. The first article’s aim was to identify if the exposure to statins was associated with the risk of diabetes. Results of this article suggest that exposure to statins is associated with an increase in the risk of diabetes and that this association is dose-dependent and reversible in nature. After having identified this association, we examined if the hdPS outperforms the PS in the adjustment for indication bias. Both methods’ performance were compared by means of the obtained adjusted measures of associations and by means of the standardized differences regarding 19 characteristics following the creation of two matched sub-cohorts (each matched on either patients’ PS or patients’ hdPS). Results of this second article identify that the performance of either method could not be differentiated by means of the first approach but that, based on the second approach, the hdPS outperforms the PS in its adjustment for indication bias. The last article aimed to evaluate if the hdPS could adjust for known confounders which were hidden to the selection algorithm. Results of this third article suggest that the hdPS method can adjust for at least some hidden confounders and that it could potentially adjust for some unmeasured confounders. As a whole, this thesis suggests that the hdPS method could be superior to the PS method in its ability to adjust for indication bias and supports its use in future observational studies using medico-administrative databases.

Coxiella burnetii est une bactérie zoonotique affectant un grand nombre d’espèces animales. Chez les ruminants domestiques, l’infection est généralement asymptomatique, mais parfois associée à des problèmes reproducteurs. Néanmoins, le cycle de transmission de l’infection chez ceux-ci demeure peu connu. Dans ce contexte, nous avons réalisé une étude auprès de fermes bovines, ovines et caprines dans deux régions administratives du Québec afin d’estimer les prévalences de cette infection et d’identifier les facteurs de risque, aux niveaux individuel et troupeau, associés à la positivité. Nous avons estimé une prévalence de positivité au niveau troupeau de 44.6 % (IC95%=33.0-56.6) chez les bovins, de 70.8 % (IC95% =48.9-87.4) chez les ovins et de 66.7 % (IC95% =22.3-95.7) chez les caprins. Une association a été observée chez les troupeaux bovins entre leur positivité et la densité de petits ruminants par kilomètre carré dans un rayon de cinq kilomètres entourant la ferme. Chez les petits ruminants, une association avec la positivité des troupeaux a été observée avec la taille des troupeaux et la présence d’un chien sur la ferme. Au niveau individuel, le nombre de jours en lait ainsi que l’âge des petits ruminants étaient associés à la positivité, et ce dernier facteur était modulé par l’accès des animaux au pâturage. Aucun agrégat spatial de fermes positives n’a été détecté chez aucune des trois espèces. L’infection par Coxiella burnetii est donc fréquente dans les troupeaux de ruminants domestiques québécois et semble associée à certaines pratiques de régie et à la présence, ou proximité, d’autres animaux domestiques. / Coxiella burnetii is a zoonotic bacteria affecting a vast range of animal species. In domestic ruminants, the infection is usually asymptomatic, but sometimes linked with reproductive disorders. However, the transmission cycle of infection among them remains unclear. In that context, we conducted a study among dairy cattle, sheep and goats farms in two administrative regions of Québec to estimate the infection prevalence and identify the risk factors associated with farms and animals positivity. We estimated a herd prevalence of 44.6 % (95%CI=33.0 to 56.6) in dairy cattle, 70.8 % (95%CI=48.9 to 87.4) in sheep and 66.7 % (95%CI=22.3-95.7) in goats. On dairy cattle farms, we observed an association between their positivity and the density of small ruminants per square kilometer within a five kilometers radius around the farm. In small ruminants, at herd level, we observed an association with positivity and herd’s size and the presence of a dog on the farm. At the individual level, an association with positivity was found with the number of days in milk for small ruminants and their age, but the latter was also modulated by the individual’s previous access to pasture. No spatial cluster of positive farms was detected significant among dairy cattle nor small ruminants. The infection by Coxiella burnetii is therefore common on dodmestic ruminants’ farms in Québec and associated with some farm management practices and the presence, or proximity, of other domestic animals.

La technique d’empreinte génétique par rep-PCR, qui utilise des séquences d’ADN répétitives, a été utilisée pour mettre en évidence la présence de groupes d’Escherichia coli signatures pour divers poulaillers et d’évaluer leur évolution suite au détassement. L’amorce (GTG)5 a été utilisée pour générer des empreintes d’ADN de 522 isolats provenant de 7 poulaillers échantillonnés deux fois : juste avant et 5 jours après le détassement. Les empreintes d’ADN ont été analysées selon l’algorithme de correspondance de bandes de Jaccard. Les analyses de Jackknife des coefficients de similitude ont révélé qu’entre 73% et 93% des isolats ont pu être correctement regroupés selon leur poulailler d’origine. Un dendrogramme construit à partir des coefficients de similitude de Jaccard a groupé les isolats dans 42 grappes avec près de la moitié dans une seule grappe. Environ 80% des isolats ont été groupés dans les 6 plus grosses grappes. Quatre de ces grappes été constituées majoritairement d’isolats provenant d’un seul site. Ces grappes pourraient être des grappes signatures qui permettraient d’identifier des poulaillers en particulier. La comparaison des nombres de grappes présentes avant et après le détassement a révélé une variabilité de l’impact du détassement sur les populations fécales d’E. coli. Pour certains sites, il y avait peu d’agrégats présents tant avant qu’après le détassement alors que pour d’autres sites c’était le contraire. Quoique plus de recherches soient nécessaires afin de valider les conclusions, nos résultats suggèrent la présence de sous-populations signatures d’E. coli pour certains poulaillers et une réponse variable à l’effet du détassement. / Rep-PCR genomic fingerprinting, which uses repetitive intergenic DNA sequences, was investigated as a mean to identify signature pattern of chicken fecal Escherichia coli populations and evaluate their changes over time. The (GTG)5 primer was used to generate DNA fingerprints from 522 isolates originating from 7 chicken houses just prior to, and five days after, thinning. The DNA fingerprints were analysed by using the Jaccard band-matching algorithm. Jackknife analysis of the resulting similarity coefficients revealed that between 73% and 93% of the isolates could correctly be grouped in their house of origin. A dendrogram constructed by using Jaccard similarity coefficients grouped the isolates in 42 clusters with approximately half of them in the same cluster. Out of the 6 largest clusters, containing 80% of all isolates, 4 consisted mostly of isolates coming from only 1 house. These clusters could represent signature clusters identifying specific houses. A comparison of the number of clusters present before and after thinning for each house revealed a substantial difference in the behaviour of the fecal E. coli. For some houses, there were few clusters represented both before and after thinning, with a high number of new clusters appearing after thinning whereas in other houses, the contrary was observed. Our results suggest the presence of a signature subpopulation in some chicken houses and a variable response of the E. coli population to the effect of thinning.

Cette thèse est dédiée aux développements méthodologiques et applications de la métabolomique par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) à très hauts champs. La première partie de ce manuscrit est dédiée à une présentation générale de la métabolomique par RMN. Nous décrivons ensuite les résultats obtenus concernant l’introduction d’une technique à dimensionnalité réduite pour la caractérisation des mélanges complexes, dénommée spectroscopie RMN par projections ciblées. La seconde partie de ce manuscrit décrit les résultats de trois études métabolomiques portant sur des populations humaines. La première analyse démontre que les échantillons de sérum collectés dans le cadre de la cohorte européenne prospective internationale EPIC sont appropriés pour une étude métabolomique. Les deux études suivantes recherchent une signature métabolique dans le sérum du cancer du sein métastatique et une signature plasmatique potentielle pour différentes pathologies hépatiques comme le carcinome hépatocellulaire. La troisième partie de cette thèse est dédiée à l’étude d’organismes modèles. La première étude caractérise les différences métaboliques systémiques entre quatre souches de rats couramment utilisées comme contrôles en génétique. Dans la seconde analyse, nous étudions les effets du vieillissement physiologique chez Caenorhabditis elegans (C. elegans), observons que le processus de restriction alimentaire tamponne les modifications métaboliques associées au vieillissement et que des perturbations du métabolisme de la phosphocholine corrèlent avec l’espérance de vie. La troisième étude caractérise des modifications métaboliques importantes chez un mutant de C. elegans, pour le gène ahr-1, suggérant un rôle dans le développement et le vieillissement. Enfin, nous étudions les effets au niveau métabolique de l’interaction entre la protéine endogène E4F1 et la protéine virale HBx dans des cellules hépatiques infectées par le virus de l’hépatite B. / This thesis is dedicated to developments and applications of metabolomics, exploiting high field NMR spectroscopy. The first part is dedicated to a general presentation of metabolomics. We also report results about the introduction of reduced dimensionality techniques for the characterization of complex mixtures, coined targeted projection NMR spectroscopy. The second part of this manuscript reports results about three different metabolomic studies carried out in human populations. The first analysis demonstrates the suitability for metabolomics of serum samples collected in the framework of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. The second study investigates a serum metabolic signature of metastatic breast cancer. The last analysis establishes potential plasma metabolic signatures for different liver pathologies, like hepatocellular carcinoma. The third part of this thesis is dedicated to the characterization of various model organisms. The first study presents a characterization of plasma and urine metabolic differences between four rat strains commonly used as controls in genetic studies. In the second study, we investigate the effects of physiological aging in Caenorhabditis elegans (C. elegans) and observe that dietary restriction buffers metabolic changes associated with aging. We further identify that perturbations in phosphocholine metabolism correlate with life expectancy. The third analysis of this part characterizes the ahr-1 C. elegans mutant, showing strong metabolic changes in ahr-1 mutants, which suggest an involvement in development and aging processes. We finally investigate in the last study the effects at the metabolic level of the interaction between an endogenous protein E4F1 and a viral protein HBx in liver cells infected by hepatitis B virus.

Résumé indisponible / The objective of this thesis focuses on the study and the development of bioinformatics platforms and tools on the grid. The second objective is to develop applications in molecular epidemiology and metagenomics based on these tools and platforms. Based on the studies of existing bioinformatics platforms and tools, we propose our solution: a platform and a portal for molecular epidemiology and high throughput metagenomics on the grid. The main idea of ​​our platform is to simplify the submission of jobs to the grid via the pilots jobs (jobs generic that can control and launch many real tasks) and the PULL model (tasks are retrieved and executed automatically). There are other platforms that have similar approaches but our platform focuses on the simplicity and the saving time for the submission of jobs. Bioinformatics tools chosen to deploy the platform are popular tools that can be used in many bioinformatics analyses. We apply a workflow engine in the platform so that users can make the analysis easier. Our platform can be seen as a generalized system that can be applied to both the epidemiological surveillance and metagenomics of which two use cases are deployed and tested on the grid. The first use case is used to monitor bird flu. The approach of this application is to federate data sequences of influenza viruses and provide a portal with tools on the grid to analyze these data. The second use case is used to apply the power of the grid in the analysis of high throughput sequencing of amplicon sequences. In this case, we prove the efficiency of the grid by using our platform to gridifier an existing application, which has much less performance than the gridified version.

L’objectif de la thèse est de mesurer en France l’influence des inégalités socioéconomiques individuelles et contextuelles sur la mobilité, l’incidence et la gravité des accidents corporels chez les enfants et les jeunes de moins de 25 ans. Des analyses originales sont effectuées à partir des bases de données suivantes : le Registre des Victimes d’accidents corporels de la circulation du Rhône, l’enquête ménage déplacement (EMD) de 2005-06 et une enquête épidémiologique de type cas-témoins réalisée durant la thèse. Excepté pour les victimes à deux-roues à moteur les incidences d’accidents lors de l’usage des différents modes de transports (voiture, vélo, marche et rollers) sont plus élevées chez les habitants des communes d’habitation défavorisées. Le sexe est également un facteur déterminant et très variable selon les modes de transport. L’effet de facteurs socioéconomiques sur la gravité des blessures d’accidents des jeunes, les différences socioéconomiques individuelles et contextuelles d’usage des modes de transports, de motorisation des ménages et d’accès au permis de conduire sont également étudiés. L’enquête de type cas témoins permet ensuite de pousser l’investigation en s’intéressant simultanément aux accidents, à la mobilité et à certains facteurs intermédiaires comme les comportements à risques (routier et non routiers) des jeunes. La reconnaissance des inégalités sociales de mobilité et d’accidents corporels peut permettre d’orienter les campagnes de prévention sur l’existence de zones et de groupes à risques / The aim of this thesis is to measure the influence of individual and contextual socioeconomic factors in daily travel, traffic injury incidences and severity of injuries when it comes to young persons of under 25 years of age in France. Original analyses were made using the following databases: the Rhône road trauma Registry, the Lyon Household Travel Survey 2005-2006 (HTS) and an epidemiological case-control survey conducted during the thesis. Except for casualties of motorized two-wheeler crash incidences for the different categories of road users (motorists, cyclists, roller-skate users and pedestrians) were generally higher among the inhabitants of deprived municipalities. Depending on categories of road users huge gender differences were also observed. The effects of socioeconomic factors on injury severity, individual and contextual socioeconomic differences in the use of modes of transport (daily travel), car ownership and access to driver’s license were also studied. The case-control study allows the investigation to focus simultaneously on injuries, daily travel and intermediate-risk factors such as risk behaviors factors of young people. The recognition of social inequalities in daily travel and traffic injuries allow focusing prevention campaigns on the existence of higher risk areas and groups

Compte-tenu de l’importance des populations exposées, les effets à long terme des pesticides sont un enjeu de santé publique majeur. Leur étude pose néanmoins des problèmes méthodologiques complexes. Notre objectif était de contribuer à la connaissance des effets chroniques des pesticides sur le système nerveux central en explorant par une approche épidémiologique innovante le rôle des insecticides organophosphorés dans l’apparition de troubles cognitifs. Nous avons développé et utilisé deux outils de mesure de l’exposition (une matrice culture-exposition : PESTIMAT, et des algorithmes basés sur des études de terrain : PESTEXPO) afin d’estimer l’exposition à 34 insecticides organophosphorés utilisés en vigne, en considérant pour chaque individu l’ensemble des tâches viticoles exposant aux pesticides (préparation, application, nettoyage, réentrée) réalisées au cours de sa vie. Ces outils ont été appliqués dans le cadre du premier suivi (2001-2003) de la cohorte PHYTONER constituée en 1997 par l’inclusion de 925 affiliés à la Mutualité Sociale Agricole de Gironde. L’exposition aux organophosphorés définie par des index cumulés à l’aide de nos deux outils était associée à une baisse des performances cognitives, de manière plus marquée pour les tests explorant la mémoire de travail visuelle et la vitesse de traitement de l’information. Les niveaux de risque variaient en fonction des organophosphorés et étaient plus marqués pour le mévinphos. Cette thèse a confirmé le risque de troubles cognitifs chez les utilisateurs professionnels de pesticides et pose la question d’une évolution ultérieure vers une démence. Elle a également démontré la faisabilité et la pertinence d’une approche s’attachant à établir des scores d’exposition à des matières actives pesticides spécifiques pour en analyser les effets de santé. / Given the number of exposed persons, long term effects of pesticides are a foremost Public Health concern. However their study raises complex methodological issues. Our objective was to contribute to the knowledge of the pesticide chronic effects on the central nervous system by exploring the role of organophosphate insecticides in occurence of cognitive disorders by an innovative epidemiological approach. Two exposure assessment tools were developed (a crop exposure matrix: PESTIMAT and algorithms based on field studies: PESTEXPO) to estimate the lifetime cumulated exposure to 34 organophosphate insecticides used in vineyards, taking into account pesticide exposure during tasks (mixing, spraying, cleaning, re-entry) performed by wine-growers. These tools were used in the framework of the first follow-up (2001-2003) of the PHYTONER cohort, initiated in 1997 by the enrollment of 925 workers affiliated to the farmer health insurance system in Gironde, France. Cumulative organophosphate exposure defined by an index using the two tools was associated with poor cognitive performances, particularly for tests exploring the visual working memory and the processing speed. Risk level varied depending on the organophosphate, and was more pronounced for mevinphos. This thesis supports the hypothesis that cognitive impairment may be associated with pesticide occupational use and raises the question of a further evolution towards dementia. It also demonstrated the feasibility and the relevance of an approach based on chemical specific exposure scores to analyze health effects.

Depuis les années 1990, l'aulne glutineux, espèce clé des ripisylves, est affecté par un oomycète qui cause son dépérissement : Phytophthora alni subsp. alni (Paa). La genèse de Paa est liée à un événement d'hybridation interspécifique entre deux espèces proches, improprement nommées P. alni subsp. uniformis (Pau) et P. alni subsp. multiformis (Pam), car initialement considérées comme des variants de Paa. L'objectif de cette thèse était d'identifier les facteurs ayant pu jouer un rôle dans l'émergence de la maladie en Europe. Par une approche de génétique des populations, nous avons montré que Pau est une espèce invasive en Europe, probablement originaire d'Amérique du Nord. Après son introduction, l'hybridation de Pau avec Pam serait l'un des facteurs essentiels de l'apparition de Paa. Nos résultats confirment que Paa aurait été généré suite à des hybridations récurrentes, qui ont structuré géographiquement les populations en Europe. L'analyse de la variabilité génétique de Paa, révélée par des marqueurs microsatellites, a toutefois montré un faible polymorphisme, avec un génotype dominant largement répandu en Europe. Par ailleurs grâce à la modélisation, nos résultats ont établi que le dépérissement du houppier des aulnes est lié à la température. En particulier l'incidence de la maladie augmente lors des hivers doux, qui pourraient favoriser la survie du mycélium de Paa, celui-ci ne présentant pas de structure de survie hivernale (chlamydospores ou oospores). La température estivale joue également un rôle, plus complexe à interpréter. On constate en effet que l'incidence de la maladie diminue avec l'augmentation des températures estivales, mais ce phénomène pourrait dépendre d'autres facteurs tels que l'état physiologique des arbres ou le type de communautés microbiologiques présentes dans les sols. Inversement, le phénomène de guérison des arbres est favorisé par des températures hivernales basses et par des températures estivales élevées. L'émergence de la maladie ne peut pas être expliquée par le changement climatique. Cependant, une augmentation des températures hivernales dans le futur dans le cadre du changement climatique aggraverait très probablement l'épidémie / Since the early 1990's alder decline caused by the oomycete Phytophthora alni subsp. alni (Paa) is one of the most important threats to riparian ecosystems in Europe. The emergence of Paa is related to an interspecific hybridization event between two related species -initially considered as Paa variants- misnamed as Phytophthora alni subsp. uniformis (Pau) and Phytophthora alni subsp. multiformis (Pam). The objective of this thesis was to identify the factors that may have contributed to the emergence of the disease in Europe. Following a population genetics approach we showed that Pau is likely to be an invasive species in Europe, probably native to North America. Its introduction would have enabled hybridization with Pam and, consequently be a major cause on the emergence of Paa. Our results confirm that Paa has arisen from several hybridization events, which have geographically structured its European populations. Paa's genetic variability, revealed by microsatellite markers, showed low levels of polymorphism, with a dominant genotype scattered throughout Europe. In addition, a modelling approach revealed that alders' crown decline is linked to temperature. In particular, the disease incidence increases during mild winters which favours mycelium survival as Paa does not produce resistant spores (chlamydospores or oospores). The effect of summer temperatures is more complex to explain. Disease incidence decreases when summer temperatures are higher, but this phenomenon can also be linked to the physiological conditions of trees or changes in soil microbiological communities. Conversely, tree recovery is favoured by lower winter and higher summer temperatures. Climate change does not explain the emergence of the disease. However, increases in winter temperatures du to climate change may strengthen the epidemic

La viande de volaille et les oeufs constituent une source de protéines bon marché mais la production avicole est menacée par deux maladies virales, la grippe aviaire hautement pathogène et la maladie de Newcastle, ayant des implications économiques et de santé publique à travers le monde. L'introduction du virus de l'influenza aviaire (AIV) hautement pathogène H5N1 en Afrique en 2006 a souligné la nécessité d'une meilleure compréhension d'AIV en Afrique. Grâce à des études de surveillance, nous avons constaté que le virus H5N1 ne circulait plus après 2008 en Afrique subsaharienne. Toutefois, les analyses phylogénétiques réalisées sur le génome de virus faiblement pathogènes H5N2 trouvés chez des oiseaux sauvages au Nigeria ont révélé des caractéristiques de virus réassortants. La similitude d'un gène avec ceux trouvés dans d'autres virus d'Afrique australe renforce l'idée qu'AIV est capable de persister et circuler en Afrique. Nous avons également montré que de nouvelles souches virulentes du virus de la maladie de Newcastle (NDV) constituent la majorité des souches détectées. Leur distance génétique par rapport aux autres souches de NDV connues, leur diversité génétique et leur dispersion géographique suggèrent que ces souches ont probablement évolué localement, circulent depuis un certain temps dans la région et que le commerce et le mouvement d'animaux ont contribué à leur propagation. Nos résultats suggèrent également que la contribution des oiseaux sauvages à la dispersion des souches virulentes du NDV est probablement limitée. Au Luxembourg cependant, les oiseaux sauvages pourraient être un acteur important pour l'introduction du NDV / Poultry meat and eggs constitute one of the cheap sources of protein around the world but poultry production is threatened by two main viral diseases, highly pathogenic avian influenza and Newcastle disease, with economic and public health implications worldwide. The introduction of highly pathogenic avian influenza H5N1 virus in Africa in 2006 highlighted the necessity of a better understanding of avian influenza virus (AIV) in Africa. Through surveillance studies, we found that H5N1 virus was not circulating anymore in sub-Saharan Africa after 2008. However, phylogenetic analyses performed on the genome of low pathogenic H5N2 viruses found in wild birds in Nigeria revealed that they were reassortants. The similarity of one gene to those found in other AIV viruses from Southern Africa strengthened the hypothesis that AIV may actually persist and circulate in Africa. We have shown that new virulent strains of Newcastle disease virus (NDV) constituted the majority of the strains detected. Their genetic distance compared to other NDV strains, their genetic diversity and their geographic dispersion in West and Central Africa suggested that these strains probably evolved locally, that they circulated for some time in the region and that trade and movement of animals likely contributed to their spread. Our findings also suggested that the contribution of wild birds to the dispersion of virulent strains of NDV was probably limited. In Luxembourg however, wild birds may be an important player for the introduction of NDV strains

La métabonomique est une approche de choix pour l’identification de biomarqueurs d’intérêts pour le diagnostic de pathologies mais aussi pour l’amélioration de notre compréhension des processus physiopathologiques. La métabonomique offre de nouvelles perspectives en épidémiologie moléculaire, objet principale de cette thèse. Nous avons appliqué l’approche métabonomique par RMN à haut champ à l’analyse de sérums sanguins issus de la cohorte prospective EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition) dans le but d’identifier des biomarqueurs de la survenue du cancer du foie et du cancer du pancréas. L’analyse statistique des profiles métaboliques des sérums obtenus par RMN à 800MHz a permis de mettre en évidence une signature métabolique associée à l’occurrence des hépatocarcinomes (HCC) à cinq ans avant diagnostic en moyenne. L’analyse stratifiée des données a révélé des biomarqueurs précoces mais aussi des biomarqueurs de l’étiologie des HCC. L’analyse métabonomique portée sur le cancer du pancréas n’a à l’inverse pas été concluante. Des méthodes pertinentes pour l’analyse des cohortes épidémiologiques par métabonomique ont été développées, telle qu’une méthode de correction d’effet batch rendant possible la comparaison de données RMN acquises au cours d’une longue période de temps. La méthode statistique PCPR2 développée permet de quantifier l’impact de différents facteurs sur les données métabonomique afin d’en révéler les sources de variations systématiques. D’autre part, l’approche métabonomique permet également l’investigation de questions biologiques plus fondamentales. Cette thèse offre une approche de génomique fonctionnelle à l’étude des cibles métaboliques du récepteur aux hormones thyroïdiennes TRβ dans le foie. L’analyse des données HR-MAS de tissus de foie intacts complémentée par l’analyse d’extraits hépatiques sur un modèle de souris a permis d’éclaircir le rôle de ce récepteur nucléaire. / Metabonomics is a recent approach that enables not only to identify relevant biomarkers for disease diagnosis but also to improve our understanding of biological processes by gaining insight into metabolism. This thesis is mainly dedicated to the application of metabonomics to molecular epidemiology. High-field NMR metabonomic approach was applied to the analysis of serum samples from the large prospective cohort EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition) to identify biomarkers of liver cancer and pancreatic cancer occurrence. The statistical analysis of NMR serum metabolic profiles obtained at 800 MHz enabled to highlight a metabolic signature associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma (HCC), in average five years before diagnosis. The stratified analysis revealed both early and etiologic biomarkers of HCC. The NMR metabonomic analysis of the pancreatic cancer did not reveal any metabolic signature of this cancer. Moreover, relevant methods to allow the NMR metabonomic analysis of epidemiological cohort were developed. This thesis proposes a method to correct data for batch effect, making possible the comparison of NMR data recorded in a long period of time. The statistical method PC-PR2 developed enables the quantification of the contribution of different factors onto metabonomic data to reveal systematic variation sources. In addition, the metabonomic approach is also suitable to address specific biological questions by providing a new read-out of the metabolism. Functional genomics by NMR metabonomics was used in this thesis to study the metabolic targets of the thyroid hormone nuclear receptor TRβ in the liver. The analysis of HR-MAS data obtained on intact liver tissue in addition to the analysis of NMR data of liver extracts from a mice model enabled to better understand the role of this nuclear receptor.