La complexité qui traverse l'épidémiologie sociale et la médecine légale du vivant est de celle que l'on cherche à saisir par la variété des observations et par l'intrication de points de vue et d'échelles différentes - l'individu, le groupe, la société. Les méthodes du biomédical sont encore peu adaptées au traitement de la complexité, à sa représentation qui ne soit pas normative, statistique. Il existe un ensemble d'approches non statistiques, " non classiques ", qui puissent traiter simultanément un grand nombre de dimensions et qui permettent de réduire la complexité apparente en dégageant des objets d'étude spécifique. Nous présentons ici les principes et l'utilisation des techniques de reconnaissance de forme dans le cadre de l'épidémiologie sociale, en les appliquant à la recherche d'une typologie de recours aux soins, sur la base des données de la cohorte SIRS. Nous expliquons en quoi ces approches ont leur place, épistémologiquement et techniquement parlant, aux côtés des méthodes expérimentales classiques type essais randomisés contrôlés. Nous exposons également un autre moyen de réduire la complexité des données, tout en en préservant les qualités topologiques. Nous introduisons en médecine légale la notion de dimension intrinsèque, plus petite dimension nécessaire et suffisante à la description des données, et de techniques non linéaires de réduction de la dimension. Nous en appliquons les principes au cas de l'intégration de sources d'information multiples pour l'estimation de l'âge chez les adolescents migrants. Enfin, nous discutons les avantages et limites de ces approches ainsi que les perspectives qu'elles ouvrent à ces deux disciplines complémentaires. / Social epidemiology and clinical legal medicine are hybrid objects that articulate several fields, accounting for social and interpersonal relationships. The complexity that characterizes them both is investigated through different viewpoints, scales and dimensions: the individual scale, the group scale and the society scale. The techniques used in biomedicine are not designed to properly deal with such a complexity, in a non-normative way. A wide range of alternative non-statistical, “non-classical” methods exist that can process simultaneously various dimensions so that we can reduce the apparent complexity of data while discovering scientific objects. Here, we present the principles and the use of clustering techniques, applied to social epidemiology. We applied different clustering techniques on data from the SIRS cohort to build a typology of healthcare utilization in the Paris metropolitan area. From an epistemological and technical viewpoint, we explain why these methods should take place beside other recognized but limited techniques such as randomized controlled trials. We introduce another but complementary kind of complexity reduction technique. The concept of intrinsic dimension is explained – the littlest dimension needed to describe properly data – and nonlinear dimensionality reduction techniques are applied in clinical legal medicine. With these tools, we explore whether the integration of multiple information sources is relevant in age estimation of living migrants. Finally, we discuss the pros and cons of these methods, as well as the opportunities they may create for both fields of social epidemiology and clinical legal medicine.

La modélisation mathématique en épidémiologie utilise traditionnellement l’hypothèse de mélange homogène des individus dans la population. Si certains modèles structurés permettent de tenir compte de l’hétérogénéité apparente (spatiale, temporelle), ils permettent rarement de la caractériser à l’échelle d’un individu. Dans cette thèse, nous présentons les résultats de l’analyse conjointe des contacts interindividuels et du portage individuel de Staphylococcus aureus. Ces données, collectées dans l’hôpital de soins de suite de Berck-sur-Mer pendant 6 mois, permettent de mettre en évidence l’intérêt de l’étude des structures de contacts pour établir des nouvelles mesures de contrôle dans la lutte contre les infections nosocomiales, et plus généralement pour apporter un nouveau substrat informatif aux modèles épidémiologiques.Après avoir rappelé dans une première partie les différents modèles usuels utilisés en épidémiologie et les hypothèses qu’ils imposent, nous présentons l’étude I-Bird qui vise à identifier, par l’utilisation des nouvelles technologies de l’information, de nouvelles méthodes pour limiter la dissémination de bactéries nosocomiales.Dans une première étude, nous démontrons que l’utilisation de capteurs électroniques de proximité fournit un proxy valable pour la collecte des interactions interindividuelles pouvant mener à transmission de S. aureus entre patients et personnels soignants dans un établissement de soins de suite et de réadaptation. Nous exploitons ensuite ces données de façon à fournir une évaluation quantitative du risque individuel d’acquisition de S. aureus, dans l’optique de réduire la dissémination de bactéries multirésistantes. / Mathematical modeling in epidemiology often assumes that individuals mix at random within a population. Age-structured models allow for more realistic contact rates, depending on the age of individuals, yet such models can’t characterize the heterogeneity at the individual level.In this thesis, we present the results of a prospective, longitudinal study conducted during 6 months in a long-term care facility located in Berck-sur-Mer, France. We show that high-resolution contact structures can be used to design new intervention strategies in order to reduce the spread of nosocomial bacteria and inform models with more realistic contact patterns.After first recalling the usual modeling frameworks used in epidemiology and their underlying hypothesis, we detail the data collected as part of the I-Bird study. This study focuses on understanding how Staphylococcus aureus spreads between individuals in a healthcare setting.In a first study, we provide empirical results that validate the use of electronic records as a good proxy for close-proximity interactions that can lead to the dissemination of S. aureus. We then set out to identify contact-related risk factors for S. aureus colonization, in an effort to detect situation of increased risk. Such situations could help enforce new intervention strategies that rely on the observed contact network, to efficiently reduce the burden of S. aureus, ultimately helping to reduce the spread of multidrug-resistant bacteria.

Depuis la disponibilité des combinaisons antirétrovirales (cART) en 1996, l’incidence des infections opportunistes classantes SIDA (IO), dont la pneumocystose (PCP) a très fortement diminué. Malgré tout, chez les patients infectés par le VIH, la PCP était la 2ème IO la + fréquente en France en 2001-2003 et les infections fongiques, avec 1 million de nouveaux cas/an de cryptococcose, restent un problème de santé publique majeur au niveau mondial. Cependant, depuis l’ère des cART, très peu de recherches épidémiologiques sur les infections fongiques dans les pays industrialisés ont été entreprises. C’est dans ce contexte que nous avons mené une étude épidémiologique de 2 infections fongiques chez les patients infectés par le VIH en France sur la French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (FHDH) : la pneumocystose et l’aspergillose invasive. Concernant la pneumocystose, sur la période 2004-2011, dans la base FHDH, la moitié des 1259 cas de PCP étaient survenus chez des patients qui avaient interrompus leur suivi, et, pour ceux qui avaient déjà eu une IO avant la PCP, leur mortalité était de 25% à 3 ans. Pour l’aspergillose invasive (AI), après un retour national aux dossiers des cas déclarés sur 20 ans sur la base FHDH, un comité d’experts a validé 242 cas d’AI. Les données montrent que, chez les patients infectés par le VIH, seulement la moitié des AI validées répondaient aux critères EORTC. La mortalité à 3 mois après une AI s’est améliorée après l’ère des cART et un rôle protecteur du voriconazole sur la survie à 3 mois a également été démontré pour la 1ère fois chez les patients infectés par le VIH. / The advent of combined antiretroviral therapy (cART) in 1996 resulted in a dramatic fall in the incidence of AIDS-defining illness (ADI), including Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP). Nevertheless, PCP was the second most frequent ADI in France in 2001-2003 and fungal infections remain a major threat for HIV-infected individuals worldwide. Epidemiological data on fungal infections in the late cART period in resource-rich settings are scarce. The purpose of our work was to study changes in the epidemiology of fungal infections among HIV-infected individuals in France in the late cART period, focusing on PCP and invasive aspergillosis (IA) in the French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (FHDH). In the FHDH, during the 2004-2011 period, half of the 1259 PCP cases occurred among HIV-infected individuals who had waning adherence to care, and for those who had a prior ADI before PCP the 3-year mortality rate was 25%. For the second study on IA, a review committee validated IA cases among all the cases that included a diagnostic code for aspergillosis (ICD-9 or ICD-10) in the FHDH over a 20-year period. Our study demonstrated that only half of validated IA cases among HIV-infected individuals met EORTC criteria. The 3-months survival rate after IA diagnosis improved after the advent of cART and a protective role of voriconazole was observed in the period after 2001.

Introduction : De nombreuses différences liées au sexe ont été décrites en pathologie cardiovasculaire. Cependant, les données concernant les spécificités liées au sexe, dans le domaine de la mort subite, sont rares. Objectifs : Dans ce travail, nous avons souhaité décrire les caractéristiques des morts subites survenant pendant une activité sportive, en fonction du sexe. Ensuite, nous avons décidé d’étudier le pronostic de la mort subite en fonction du sexe en population générale. L’étape suivante a pour objectif de décrire et analyser les interventions coronaires réalisées en fonction du sexe. Enfin, le dernier travail a eu pour objectif d’étudier les caractéristiques selon le sexe des patients ayant présenté une mort subite en population générale. Matériels et méthodes : Pour la première partie du travail, nous avons inclus les patients de l’observatoire des morts subites du sportif (cas de morts subites pendant le sport dans 60 départements français de 2005 à 2010). Nous avons comparé les caractéristiques et l’incidence de ces morts subites, par tranche d’âge et par sexe. Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature avec une méta-analyse des études rapportant le pronostic après une mort subite en fonction du sexe. La méta-analyse a suivi un modèle à effets aléatoires, et nous avons rapporté l’hétérogénéité statistique entre les études suivant la statistique I2. La troisième partie a inclus les patients de la base de données PROCAT (patients admis en réanimation à l’hôpital Cochin après une mort subite réanimée). Parmi ces patients, nous avons étudié la fréquence de réalisation d’une coronarographie et d’une angioplastie en fonction du sexe, et l’association entre intervention coronaire précoce et pronostic en fonction du sexe. Les analyses ont été réalisées suivant une régression logistique uni- puis multivariée ; le critère de jugement était la survie avec un bon résultat neurologique en sortie d’hôpital. Enfin, dans la dernière partie, la population d’étude était composée des patients inclus dans le registre régional du Centre d’Expertise Mort Subite CEMS (morts subites survenues dans Paris et les 4 départements de la petite couronne), de 2011 à 2016. Nous avons étudié les caractéristiques, le pronostic et les étiologies des morts subites en fonction du sexe. Résultats : Pour la première partie du travail, 820 morts subites du sportif ont été colligées (dont 5% de femmes). L’incidence était de 0.51 cas par million de pratiquants chez les femmes contre 10.1 chez les hommes (P<0.001), avec une répartition différente en fonction de l’âge. Les caractéristiques Utstein des patients étaient homogènes entre hommes et femmes dans la mort subite du sportif, et les femmes avaient une survie significativement meilleure à l’arrivée à l’hôpital (47% vs 30%, P=0.02). Dans la 2e partie, concernant la mort subite en population générale, la revue systématique a inclus 13 études sur le sujet, et la méta-analyse a retrouvé une survie meilleure chez les femmes (OR ajusté=1.1, IC95% 1.03-1.20, P=0.006). Dans la troisième partie, nous avons mis en évidence que les femmes ont moins souvent une coronarographie que les hommes à l’admission (OR ajusté de coronarographie=0.57, IC95% 0.41-0.79, P=0.001) mais que les taux d’angioplastie après une coronarographie étaient similaires, et l’association au pronostic ne différait pas en fonction du sexe. Enfin, dans la 4e partie, nous avons démontré que le meilleur pronostic retrouvé chez les femmes était essentiellement lié à un meilleur taux de survie préhospitalier (OR=1.3, IC95% 1.2-1.5, P<0.001). De plus, les hommes avaient plus souvent une cause ischémique que les femmes (51% vs 28%), et les femmes davantage de causes hypoxiques ou d’embolies pulmonaires. (...) / Introduction: Several gender-specificities have been described in cardiovascular diseases. By contrast, data regarding gender-specificities in the field of sudden cardiac death remain sparse. Objectives: Our first aim was to describe the characteristics of sports-related sudden death, according to gender. Secondly, we assessed the prognosis after sudden death according to gender. The third step aimed at describing and analyzing gender differences in early invasive strategy after cardiac arrest. In the last part, we wanted to assess the respective characteristics of sudden death in men and women in general population. Material and Methods: In the first part, we included cases of sports-related sudden death observatory (sudden deaths that occurred during sport activity in 60 french districts between 2005 and 2010). We compared characteristics and incidence of sudden death, according to age and sex. In the second part, we performed a systematic review and meta-analysis to assess the association between gender and survival after sudden cardiac death. We used a random-effects model, and reported statistical heterogeneity across the studies using I2 statistic. The third part included patients from PROCAT database (cohort of patients admitted alive in intensive care unit in Cochin hospital after a resuscitated sudden death). Among these patients, we studied gender differences regarding early coronary angiogram and percutaneous intervention after sudden death. We also reported the association between coronary intervention and prognosis, according to gender. Analyses were performed with uni and multivariate logistic regression; primary outcome was favorable neurologic outcome at hospital discharge). In the last part, population was drawn from Sudden Death Expertise Center registry (including sudden death in Paris and 4 districts around), from 2011 to 2016. We described characteristics, prognosis and etiologies of sudden death according to gender. Results: In the first part, 820 sport-related sudden deaths were included (including 5% women). Incidence was 0.51 cases per million among women, compared with 10.1 in men (P<0.001), with different distribution among age categories. Utstein characteristics of patients were homogeneous between men and women in sport-related sudden deaths, and women had significantly higher survival at hospital admission (47% vs 30%, P=0.02). In the second part, systematic review included 13 studies, and meta-analysis found a significant association between female gender and survival after sudden death (adjusted OR=1.1, 95% CI 1.03-1.20, P=0.006). In the third part, we found that women had less coronary angiography than men (adjusted OR for coronary angiography=0.57, 95% CI 0.41-0.79, P=0.001) but the rates of percutaneous interventions after coronary angiography were similar. Association between coronary intervention and prognosis did not differ according to sex. Finally, in the fourth part, we reported that the better prognosis reported among women was mainly related to a better survival rate before hospital admission (OR=1.3, 95% CI 1.2-1.5, P <0.001). In addition, men had more often ischemic cause than women (51% vs 28%), who presented more hypoxic causes or pulmonary embolism. Conclusion: In this work, we used several sources (a national observatory, a systematic review of the literature, an hospital database and a regional registry) to clarify the specificities of sudden death in women. We highlighted several specificities associated with female gender in sudden death, regarding characteristics, management and prognosis. Assessing the medical history prior to the event, and examining the long-term prognosis according to gender are the next steps to explore.

L’amélioration du pronostic des pathologies chroniques à début pédiatrique s’est accompagnée d’un nombre grandissant de patients atteignant l’âge adulte. Cependant, l’adolescence et l’entrée dans la vie adulte est une période de multiples changements et de crises, pouvant être à l’origine de rupture avec le système de soins et de complications médicales. Dans cette thèse, j’ai tout d’abord décrit les hospitalisations et la mortalité des jeunes ayant été déclarés en affection de longue durée (ALD) avant 14 ans (N=1752), en comparaison à des jeunes sans pathologie chronique (N=52346). Pour cela, une cohorte rétrospective (2005-2014) a été reconstruite à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires de l’Assurance maladie. Environ 3% des jeunes de 14 ans avaient déjà été déclarés en ALD. Les profils de mortalité par sexe et les tendances par âge de l’incidence des hospitalisations étaient différents de ceux de la population générale du même âge, en particulier après 18 ans, où l’on observait une chute de l’incidence des hospitalisations. Ensuite, à partir de ces mêmes données, j’ai montré que le pronostic de ces jeunes malades, y compris la mortalité, était associé à la précarité sociale, mesurée par la couverture maladie universelle complémentaire, montrant ainsi que la gratuité des soins à laquelle ces jeunes ont droit dans le système de santé français ne permettait pas de compenser les inégalités sociales dans cette population. Enfin, à un moment ou un autre, ces jeunes sont transférés vers un service d’adultes. Ce passage est un moment crucial dans leur suivi, qui peut être à l’origine d’une discontinuité du suivi médical. Des programmes de transition sont mis en place progressivement pour préparer et accompagner ce transfert. J’ai réalisé une revue systématique de la littérature (23 études) qui a montré qu’il existait deux aspects de la continuité des soins au moment de ce transfert : l’engagement (premier contact) et le maintien dans le suivi en service d’adultes. Cette analyse a également mis en exergue la pauvreté des études existant actuellement pour évaluer les programmes de transition en termes de continuité des soins. Finalement, ces résultats soulèvent de nombreuses questions, notamment les stratégies d’adaptation de ces jeunes vis-à-vis des situations à haut risque et le rôle du transfert en service d’adultes sur le comportement des patients, le pronostic et les pratiques cliniques. Des études incluant largement l’ensemble des jeunes atteints d’une pathologie chronique, intégrant notamment des facteurs liés à l’organisation des soins, liés à la pathologie, individuels et familiaux, devraient être encouragées. / The prognosis of childhood-onset chronic conditions has improved, such that more patients now reach adulthood. However, adolescence and entry into adulthood is a critical period that may be associated with poor outcomes, including gaps in care continuity and medical complications. Here, I first described hospitalization and mortality rates in youths registered for a long-term disease (LTD) before the age of 14 (N=1,752), relative to those with no LTD (N=52,346). A retrospective cohort (2005-2014) was built from a sample of the French national health insurance database, called Echantillon généraliste des Bénéficiaires. Approximately 3% of 14-year-old youths had been registered for a LTD. The mortality patterns by gender and the trend in hospitalization rates by age were different from those in the general population of the same age, especially after reaching the age of 18, which was followed by a fall in hospitalization rates. Then, using the same data, I showed that the prognosis of these youths living with a chronic disease, including mortality, was associated with low socio-economic level, as measured by being covered by Couverture Maladie Universelle Complementaire, a public complementary health insurance offering free access to care, delivered on the basis of very low househould incomes. Hence, overcoming financial barriers did not offset social health inequalities in this population. At last, one day, these youths have to be transferred to adult care. Moving to adult care is a critical time in patients’ follow-up that may lead to discontinuity in medical care. Transition programs are being gradually implemented, to prepare and smooth the transfer and support youths during this period. I performed a systematic review of literature (23 studies) that highlighted two aspects of continuity of care during transfer: engagement (first contacts) and retention in adult care once the first contact has been established. This review also emphasized the paucity of knowledge to evaluate transition programs in terms of care continuity. Finally, the results of this PhD raises many issues that need to be addressed, including coping strategies of young patients with high risk situations, and the role of transfer to adult care on patient behavior, prognosis and clinical practices. Studies involving patients with a large spectrum of severe chronic diseases, including factors related to healthcare organization, related to the disease, individual and familial, should be encouraged.

La méthylation de l'ADN permet, via des remodelages de la chromatine et le recrutement de diverses protéines partenaires, de réguler l'expression des gènes. Des défaillances dans ces mécanismes de régulation peuvent modifier la susceptibilité individuelle face à certaines pathologies, notamment cardiovasculaires. Bien que les différents types cellulaires puissent avoir différents profils de méthylation, l'utilisation de l'ADN provenant de cellules sanguines permet de découvrir de nouveaux mécanismes physiopathologiques. Ce projet de thèse porte sur l'intérêt des analyses d'association méthylome entier comme stratégie alternative aux études d'association génome entier ("GWAS " en anglais) pour identifier de nouveaux déterminants moléculaires de biomarqueurs du risque cardiovasculaire. Pour cela, j'avais à ma disposition deux études épidémiologiques rassemblant 573 sujets pour lesquels les niveaux de méthylation de l'ADN issus du sang périphérique ont été mesurés par une puce à ADN de haute densité couvrant plus de 300 000 sites CpG.Le premier travail que j'ai réalisé a consisté en une étude du méthylome sanguin pour identifier des profils de méthylation associés à l'indice de masse corporelle. Cette étude a permis d'identifier des marques de méthylation de l'ADN au sein du gène HIF3A dont les augmentations sont associées à une augmentation de l'indice de masse corporelle (Lancet, 2014. 383(9933):1990-8). Ces résultats suggèrent en outre que des perturbations de la voie métabolique du gène HIF3A pourraient avoir un rôle important dans la réponse biologique à l'augmentation du poids. Dans un second travail (J Lipid Res, 2014. 55(7):1189-1191), j'ai montré que la variabilité inter individuelle des niveaux de méthylation sanguin du gène CPT1A était associée à la variabilité des taux lipidiques plasmatiques. Ce travail démontre qu'il est possible de détecter à partir d'échantillons sanguins des marques de méthylation de l'ADN qui pourraient être le reflet de mécanismes épigénétiques plus spécifiques de certains types cellulaires ou de certains tissus. Le gène CPT1A est par exemple principalement exprimé dans le foie.Au cours de mon travail de thèse, j'ai également étudié l'influence de la variabilité génétique sur les niveaux de méthylation de l'ADN sanguin (Am J Hum Genet, 2015. 96(4):532-42, Nat Commun, 2015. 6:6326). Cette étude a permis d'identifier près de 3 milles gènes dont les niveaux de méthylation sont associés à la présence de polymorphismes génétiques, localisés soit au sein de ces mêmes gènes (c.-à-d. effet cis) soit à une très grande distance (plus d'une mégabase voire sur un autre chromosome) (c.-à-d. effet trans). Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour mieux appréhender la régulation transcriptionnelle de diverses voies métaboliques. / DNA methylation regulates gene expression by chromatin reshaping and the recruitment of various partner proteins. Dysregulation in these regulatory mechanisms can influence the individual susceptibility to some pathologies, including cardiovascular disorders. Although different cell types can have different methylation patterns, the use of DNA from blood cells has recently been proposed as an interesting tool to discover new epigenetic related pathophysiological mechanisms. This PhD project focuses on the interests of the methylome-wide association analyses as an alternative strategy to the fashion genome-wide association studies ("GWAS ") approach to identify new molecular determinants of cardiovascular risk biomarkers. For my project, I had access to two epidemiological studies collecting together 573 subjects in which DNA methylation levels from peripheral blood cells were measured by a high density DNA microarray that covers more than 300 000 CpG sites.The first work I conducted consisted in a study of blood methylome to identify methylation profiles associated with body mass index. This study led to the identification of DNA methylation marks at the HIF3A gene whose increases are associated with an increase in body mass index (Lancet, 2014. 383(9933):1990-8). These results suggest that a disruption of the metabolic pathway HIF3A gene could have an important role in the biological response to the increase of the weight. In a second work (J Lipid Res, 2014. 55(7):1189-1191), I showed that the inter-individual variability in CPT1A methylation levels in blood were associated with variability of plasma lipid levels. This work demonstrates that it is possible to detect DNA methylation marks from blood samples that could reflect epigenetic mechanisms that occur primarily in specific cells or tissues. The CPT1A gene is for example mainly expressed in the liver.During my PhD, I also studied the influence of the genetic variability on the methylation levels from blood DNA (Am J Hum Genet, 2015. 96(4):532-42, Nat Commun, 2015. 6:6326). This work has identified nearly 3000 genes whose methylation levels are associated with the presence of genetic polymorphisms, located either within these same genes (ie cis effect) or at a very large distance (more than one megabase or to another chromosome) (ie trans effect). These results open new perspectives to better understand the transcriptional regulation of various metabolic pathways.

Malgré la fréquence d’utilisation des psychotropes chez les personnes plus âgées et leur propension aux événements indésirables liés aux médicaments, peu d’études se sont intéressées au respect des règles de bon usage des psychotropes dans cette population. L’objectif de ce travail était d’évaluer les modalités d’utilisation des psychotropes et le respect des recommandations de bon usage publiées en France. Deux types de population ont été inclus : un échantillon clinique constitué de patients âgés d’au moins 65 ans hospitalisés dans deux Pôles de psychiatrie à Bordeaux, et un échantillon de la population générale âgée d’au moins 65 ans, à partir d’une base de données de l’assurance maladie française. En population clinique, les règles de bon usage étaient plutôt bien respectées, avec, pour les benzodiazépines, la prescription d’une produit à demi-vie courte dans près de trois quarts des prescriptions et une posologie adéquate dans près de deux tiers des cas. Toutefois, un arrêt de traitement n’était jamais prévu dès l’initiation du traitement et le rythme de prescription était discontinu dans seulement un tiers des cas. Dans la population générale âgée, la durée et la surveillance biologique des traitements antidépresseurs étaient conformes chez moins de 20% des sujets, alors que près des trois quarts des sujets initiant un traitement par benzodiazépine recevaient une durée adéquate. En revanche moins de la moitié des délivrances concernaient une benzodiazépine anxiolytique à demi-vie courte. L’étude de l’impact de la publication des recommandations n’a pas montré qu’elle permettait une amélioration de l’utilisation des psychotropes. Il est nécessaire d’accompagner la publication des recommandations d’autres mesures, afin d’insister sur le bon usage des psychotropes, notamment la durée nécessaire de traitement antidépresseur et le choix d’un anxiolytique à demi-vie courte. / Despite a high frequency of use and a tendency to present with adverse events of drugs, few studies assessed compliance with guidelines related to proper use of psychotropic drugs in the older population. The aim was to assess the patterns of psychotropic drugs use in this population, as well as the compliance with French guidelines. Two population samples were included, a clinical sample of older psychiatric inpatients and a sample of the older general population using claims database of the national health insurance. In clinical population, compliance with guidelines was rather good, with prescription of a short half-life benzodiazepine in nearly three quarters of prescriptions and adequate dosage in nearly two third of cases. However, treatment discontinuation was never specified at the time of treatment initiation and rhythm of prescription was discontinuous in only one third of cases. In the older general population, duration of antidepressant treatment and biological monitoring was appropriate in only 20 % of patients, whereas nearly three quarters of subjects initiating a benzodiazepine treatment were treated over an appropriate duration. However, less than half of them had received a benzodiazepine anxiolytic of short half-life. The assessment of the impact of practice guidelines publication found no improvement of psychotropic drugs use. Other interventions should accompany guidelines publication in order to underline the importance of proper use of drugs, particularly antidepressant treatment duration and use of short half-life benzodiazepine drugs.

Malgré de nombreuses études concernant le rôle des hormones sexuelles endogènes sur la mortalité chez les hommes, les résultats demeurent à ce jour contradictoires et pourraient dépendre des caractéristiques des sujets ainsi que des causes de décès. A partir de l’étude prospective de cohorte des Trois Cités réalisée en France, nous avons évalué le rôle de la testostérone et de l’estradiol endogènes sur le risque de mortalité après 12 ans de suivi chez les hommes de plus de 65 ans, en prenant en compte le contexte clinique et génétique des sujets ainsi que les causes spécifiques de décès. Tout d’abord, nous avons mis en évidence une interaction significative entre les concentrations de testostérone et la présence du syndrome métabolique (SM) sur la mortalité. Les taux bas d’hormone étaient associés à une augmentation du risque de mortalité chez les hommes présentant un SM alors qu’aucune relation entre la testostérone et le décès n’a été observée chez les sujets sains. De plus, nous avons montré que les taux élevés de testostérone étaient associés à un risque de mortalité cardiovasculaire mais ne modifieraient pas le risque de mortalité par cancers ou par autres causes chez les hommes sains. Enfin, nous avons mis en évidence une association quadratique entre les niveaux d’estrogène et le risque de mortalité toutes causes. Cette relation n’était pas modifiée par les polymorphismes génétiques des récepteurs aux estrogènes mais dépendait en revanche des causes de décès. Une relation quadratique plus marquée a été mise en évidence avec la mortalité cardiovasculaire alors qu’aucune association n’a été trouvée entre les niveaux d’estradiol et le risque de mortalité par cancers et par autres causes. En conclusion, ce travail a confirmé les liens complexes entre les hormones endogènes et le risque de mortalité chez les hommes et a permis de comprendre en partie la divergence des résultats de la littérature. Ces résultats pourraient permettre l’identification de sousgroupes à haut risque et d’améliorer la prise en charge clinique et thérapeutique des hommes au cours du vieillissement. / Despite a number of studies regarding the association of endogenous sex steroid hormones with mortality in men, the results remain controversial and could depend on the characteristics of the subjects and the cause of death. Using the data from the prospective ThreeCity cohort study set-up in France, we investigated the role of endogenous testosterone and estradiol on 12-year mortality in men over 65 years, taking into account the clinical and genetic background, as well as the cause-specific of death. Firstly, we found a significant interaction of testosterone with metabolic syndrome (MetS) on mortality. Low levels of testosterone were associated with an increased risk of mortality among men suffering from MetS while there was no association of hormone with death in healthy subjects. Then, we showed that high levels of testosterone increased the risk of death from cardiovascular disease but not from cancer or other cause in healthy men. Finally, we highlighted a quadratic association between endogenous estradiol and all-cause mortality. This relationship was not modified by genetic polymorphisms of estrogen receptors but could depend on the cause of death. A stronger quadratic association was found with cardiovascular disease mortality but estradiol did not influence the risk of cancer or other cause of mortality. In conclusion, this thesis confirmed the complex role of endogenous sex steroid hormones on mortality in men and allowed to better understand previous controversial results. If confirmed, these results could help identifying subgroups at high risk, improving the clinical and therapeutic management of men during aging.

Pour la recherche en santé publique, réutiliser les bases médicoadministratives est pertinent et ouvre de nouvelles perspectives. En pharmacoépidémiologie, ces données permettent d’étudier à grande échelle l’état de santé, les maladies ainsi que la consommation et le recours aux soins d’une population. Le traitement de ces données est cependant limité par des complexités inhérentes à la nature comptable des données. Cette thèse porte sur l’utilisation conjointe de bases de données médicoadministratives et de connaissances biomédicales pour l’étude des trajectoires de soin. Cela recouvre à la fois (1) l’exploration et l’identification des trajectoires de soins pertinentes dans des flux volumineux au moyen de requêtes et (2) l’analyse des trajectoires retenues. Les technologies du Web Sémantique et les ontologies du Web des données ont permis d’explorer efficacement les données médicoadministratives, en identifiant dans des trajectoires de soins des interactions, ou encore des contre-indications. Nous avons également développé le package R queryMed afin de rendre plus accessible les ontologies médicales aux chercheurs en santé publique. Après avoir permis d’identifier les trajectoires intéressantes, les connaissances relatives aux nomenclatures médicales de ces bases de données ont permis d’enrichir des méthodes d’analyse de trajectoires de soins pour mieux prendre en compte leurs complexités. Cela s’est notamment traduit par l’intégration de similarités sémantiques entre concepts médicaux. Les technologies du Web Sémantique ont également été utilisées pour explorer les résultats obtenus. / Reusing healthcare administrative databases for public health research is relevant and opens new perspectives. In pharmacoepidemiology, it allows to study large scale diseases as well as care consumption for a population. Nevertheless, reusing these information systems that were initially designed for accounting purposes and whose interoperability is limited raises new challenges in terms of representation, integration, exploration and analysis. This thesis deals with the joint use of healthcare administrative databases and biomedical knowledge for the study of patient care trajectories. This includes both (1) exploration and identification through queries of relevant care pathways in voluminous flows, and (2) analysis of retained trajectories. Semantic Web technologies and biomedical ontologies from the Linked Data allowed to identify care trajectories containing a drug interaction or a potential contraindication between a prescribed drug and the patient’s state of health. In addition, we have developed the R queryMed package to enable public health researchers to carry out such studies by overcoming the difficulties of using Semantic Web technologies and ontologies. After identifying potentially interesting trajectories, knowledge from biomedical nomenclatures and ontologies has also enriched existing methods of analysing care trajectories to better take into account the complexity of data. This resulted notably in the integration of semantic similarities between medical concepts. Semantic Web technologies have also been used to explore obtained results.

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