La phaeoramulariose des agrumes (Pseudocercospora angolensis) attaque les agrumes en Afrique tropicale et constitue une menace pour les autres pays producteurs situés en zone tropicale. La lutte chimique est le seul moyen de lutte efficace contre cette maladie. Cependant, elle est couteuse et néfaste pour l'environnement. La mise en place de stratégies de lutte permettant de minimiser l'emploi de fongicides contre est donc nécessaire. La connaissance des facteurs de risque de la phaeoramulariose est une étape préliminaire à cette démarche. Le travail entrepris avait pour but de préciser, à l'aide d'une enquête et des expérimentations, les effets de certains facteurs sur le développement de la maladie. L'enquête a été effectuée dans 39 sites de production des agrumes au Cameroun. Elle a permis de recenser les facteurs pédoclimatiques et biologiques dans l'environnement des arbres et de retenir les plus importants dans l'épidémiologie. Les expérimentations sur 8 sites ont permis de confirmer et évaluer les paramètres retenus après l'enquête. L'altitude, le type de sol, l'espèce d'agrumes et le type de végétation ont été retenus comme principaux facteurs de développement de la maladie. Les relations entre ces facteurs et l'incidence de la maladie sont illustrées dans les arbres de segmentation. Les expérimentations ont confirmé la grande sensibilité des pomélos et orangers vis-à-vis P. angolensis. En revanche, les mandariniers et la lime Tahiti se sont avérés moins sensibles. L'incidence de la maladie augmente avec une élévation en altitude, une diminution de la température et de la pluviométrie. La texture du sol s'est avérée plus déterminante du niveau de la maladie que sa composition. Le rôle de l'ombrage s'est avéré déterminant sur l'incidence de la maladie. L'analyse de la structure spatiale de la maladie a permis de mettre en évidence une structure agrégée. La structure spatiale des sous populations de familles d'arbres d'une parcelle agroforestière était aussi agrégée. La dispersion de la phaeoramulariose au sein d'une telle parcelle entre les différents agrégats d'agrumes serait limitée. L'analyse de régression a permis de déceler des différences entre les paramètres contribuant au développement de la maladie sur pomélos, satsuma et orangers. La possibilité d'une conception des systèmes agroforestiers raisonnés pour diminuer la pression des bioagresseurs est envisagée. / Phaeoramularia leaf and fruit spot disease of citrus (PLFSD) caused by Pseudocercospora angolensis attacks citrus in tropical Africa. It also constitutes a threat for the other producer countries located in tropical zone. Chemical treatment is the only method used for effective control of this disease. However, in addition to causing ecological problems, this method lies beyond the reach local smallholders. The development of ecologically friendly strategies to ensure effective protection of citrus is thus necessary. To this end, knowledge of PLFSD risk factors is pre-required. The purpose of this study was to specify, by means of a survey and experiments carried, the effects of certain biotic and abiotic factors on the development of the disease. The survey carried out in 39 production sites of Cameroon, targetted a collection of environmental and biological tree characteristics. Experiments on 8 sites enabled a confirmation and evaluation of suspected factors. A stepwise logistic regression analysis of survey data made it possible to target altitude, soil type, citrus species and vegetation type as main factors influencing disease development. Relations between these factors and disease incidence are illustrated in segmentation trees. Experiments confirmed the great sensitivity of grape fruit and orange trees, while tangerine and Tahiti lime trees were less sensitive. Disease incidence increased with a rise in altitude and a reduction in temperature and rainfall. Soil texture proved to be more determinant in disease development than its chemical composition. Experimentation showed that trees planted under shade are less affected than those located in sunshine. A spatial structure analysis of the disease made it possible to highlight an aggregate structure indicating small scale disease dispersion. An analysis of the spatial structure of an agro forestry farm showed an aggregate structure of the sub populations of constituent tree families. This structure suggested that the dispersion of PLFSD within such a farm would be limited between the various citrus aggregates. PLS regression analysis suggested that several of these parameters play a determinant role in contributing to the development of disease on grape fruit, orange and Satsuma mandarin trees. The development of integrated agro forest systems which enable a decrease of the pressure of pest and diseases is envisaged.

La maladie de Newcastle (MN) et l'influenza aviaire (IA) sont des maladies virales d'importances majeures. L'aviculture malgache est dominée par de petits élevages familiaux. Plusieurs facteurs de risque d'IA et de MN décrits dans la littérature sont présents à Madagascar. Les objectifs de cette thèse sont de déterminer les facteurs de risque associés à la transmission des virus de la MN et de l'IA ; d'évaluer leur niveau de circulation et leur incidence clinique ; d'étudier le rôle des circuits de commercialisation des volailles dans leur diffusion et de proposer des mesures de surveillance adaptées.Les sites d'étude étaient Antananarivo et son pourtour, et le Lac Alaotra. Une étude exploratoire des facteurs de risque a été effectuée, suivie d'une.surveillance épidémiologique événementielle et d'une épidémiologie participative pour estimer l'incidence clinique des maladies. Le rôle des circuits commerciaux a été évalué par des méthodes d'analyse de réseaux sociaux.La circulation des 2 virus était plus importante au Lac Alaotra, caractérisé par les rizières, les eaux de surface et les palmipèdes. Les élevages de basse-cour et les élevages de poulets à haut niveau relatif de protection sanitaire étaient les plus à risque à la MN Antananarivo. Leurs profils de facteurs de risque étaient l'absence de mesure de biosécurité et un contact avec plusieurs marchés pour le premier ; et une densité élevée, les visites des auxiliaires d'élevage et des collecteurs d'œufs et un contact avec d'autres acteurs pour le second. Il n'y a pas de circulation d'IAH, la MN est la maladie dominante avec un taux de mortalité de 44%. Le rôle du circuit de commercialisation a été confirmé. Les villages ayant les plus fortes connexions commerciales étaient les plus exposés à la MN mais constituaient aussi des super-diffuseurs de virus. L'association de plusieurs méthodes de surveillance a été discutée pour en améliorer la sensibilité, la faisabilité pratique et l'efficacité. / Newcastle disease (ND) and avian influenza (AI) are major poultry viral diseases. Poultry production in Madagascar is dominated by smallholder family system. Several risk factors for both diseases described in the literature are present in Madagascar: The objectives of this thesis were to determine the risk factors associated with transmission of AI and ND viruses; evaluate the intensity of their transmission and their clinical incidence; study the role of poultry trade network in their spread and suggest surveillance adapted to local conditions.Study sites were: Antananarivo and its surrounding and the Lake Alaotra. An exploratory study of risk factors was carried out. Passive surveillance and participatory surveys were combined to assess the incidence and clinical impact of AI and ND. The role of poultry-trade network was assessed using social network analysis methods. Higher circulating level for both viruses was observed in Lake Alaotra which is characterized by large paddy fields and surface water, and a high density of domestic waterfowl. At the farm level, backyard chicken and chicken farms with some biosecurity awareness were associated with higher risk of ND in Antananarivo. Risk factors associated with them were lack of biosecurity measures and contact with many markets for the former, and a high density of poultry, high exposition to the visits of animal health workers, egg collectors and multiple interactions with other poultry stakeholders for the second. There was no evidence of HPAI circulation The major infection was ND with an overall mortality rate of 44%, within observed outbreaks. The role of poultry trade in the spread of these viruses was confirmed. Villages with the highest commercial connections were the most exposed to ND. They were also super-spreaders of these viruses. The relevance of the specific combination of several methods of surveillance was discussed to improve their sensitivity, practical implementation, and effectiveness.

L’Influenza Aviaire Hautement Pathogène H5N1 (IAHP à H5N1) a été déclaré en Thaïlande lors de plusieurs vagues épidémiques puis lors de cas sporadiques entre 2004 et 2008, et le risque persiste encore en Thaïlande. La plupart des foyers confirmés d’IAHP à H5N1 en Thaïlande ont eu lieu dans les populations de volailles de basse-cour. Les poulets de basse-cour sont élevés pour de nombreuses raisons, y compris pour un revenu supplémentaire. Ce commerce est géré informellement par les collecteurs de volailles qui peuvent être classés en collecteur-abatteur (TS), sous-collecteur (HT) et collecteur de collecteurs (TT). Ces collecteurs se déplacent entre villages avec les mêmes véhicules et matériel non nettoyés. Nous avons mesuré leurs activités commerciales dans l'espace et le temps. Nous avons développé un modèle spatial dynamique compartimental et stochastique de la filière de poulet de basse-cour dans une province. Nos résultats indiquent que ces échanges commerciaux peuvent contribuer à la propagation d’IAHP à H5N1 grâce au chevauchement des zones de collecte et aux distances parcourues. Des variations temporelles ont été observées lors de certaines grandes fêtes rituelles tel le Nouvel An chinois. Nous avons développé un modèle SIR couplé au modèle de la filière de poulets. Nous avons supposé que la maladie peut se propager par deux moyens : localement entre villages voisins et par les échanges commerciaux. Nous avons utilisé ce modèle infectieux de base pour tester plusieurs mesures de contrôle connexes. Nos résultats suggèrent que lors d’un foyer une interdiction totale et rapide de tous les échanges de volailles devrait être mise en oeuvre ainsi qu’une campagne de désinfection. / Highly pathogenic avian influenza H5N1 (HPAI H5N1) was recognized in Thailand by multiple epidemic waves and some sporadic cases between 2004 and 2008 but the risk of disease remerging in Thailand still remains up to present. Most of HPAI H5N1 confirmed outbreaks in Thailand occurred in backyard chicken populations. Backyard chickens are reared for many purposes including for additional cash income. Backyard chicken trade is informally managed by poultry traders which can be categorized into trader–slaughterhouse (TS), household trader (HT) and trader of trader (TT). These traders roam around different villages with the same unclean vehicle and facilities. Thus, their trade patterns in space and time are necessary to be elaborately studied. In our study, we developed a spatial compartmental stochastic dynamic model of backyard chicken trade network in a province of Thailand. Our model results indicated that the structure of poultry networks may contribute to HPAI H5N1 spread through overlapped catchment areas and long distance trades. Also, temporal variations of live poultry movements were observed during some major ritual festivals especially Chinese New Year. Subsequently, we developed an SIR model upon the dynamic model of backyard chicken trade network. It was assumed in this study that the disease can spread by two means: local spread to neighboring uninfected villages and spread by poultry traders. Then, we used this baseline infectious model to test multiple related control measures. Our ultimate results suggested that a complete ban of all poultry traders should be promptly implemented with poultry area disinfection campaign once the outbreak occurs.

L'augmentation de la taille des jeux de données est une problématique croissante en épidémiologie. La cohorte CoPanFlu-France (1450 sujets), proposant une étude du risque d'infection par la grippe H1N1pdm comme une combinaison de facteurs très divers en est un exemple. Les méthodes statistiques usuelles (e.g. les régressions) pour explorer des associations sont limitées dans ce contexte. Nous comparons l'apport de méthodes exploratoires data-driven à celui de méthodes hypothesis-driven.Une première approche data-driven a été utilisée, évaluant la capacité à détecter des facteurs de l'infection de deux méthodes de data mining, les forêts aléatoires et les arbres de régression boostés, de la méthodologie " régressions univariées/régression multivariée" et de la régression logistique LASSO, effectuant une sélection des variables importantes. Une approche par simulation a permis d'évaluer les taux de vrais et de faux positifs de ces méthodes. Nous avons ensuite réalisé une étude causale hypothesis-driven du risque d'infection, avec un modèle d'équations structurelles (SEM) à variables latentes, pour étudier des facteurs très divers, leur impact relatif sur l'infection ainsi que leurs relations éventuelles. Cette thèse montre la nécessité de considérer de nouvelles approches statistiques pour l'analyse des grands jeux de données en épidémiologie. Le data mining et le LASSO sont des alternatives crédibles aux outils conventionnels pour la recherche d'associations. Les SEM permettent l'intégration de variables décrivant différentes dimensions et la modélisation explicite de leurs relations, et sont dès lors d'un intérêt majeur dans une étude multidisciplinaire comme CoPanFlu. / The increasing size of datasets is a growing issue in epidemiology. The CoPanFlu-France cohort(1450 subjects), intended to study H1N1 pandemic influenza infection risk as a combination of biolo-gical, environmental, socio-demographic and behavioral factors, and in which hundreds of covariatesare collected for each patient, is a good example. The statistical methods usually employed to exploreassociations have many limits in this context. We compare the contribution of data-driven exploratorymethods, assuming the absence of a priori hypotheses, to hypothesis-driven methods, requiring thedevelopment of preliminary hypotheses.Firstly a data-driven study is presented, assessing the ability to detect influenza infection determi-nants of two data mining methods, the random forests (RF) and the boosted regression trees (BRT), ofthe conventional logistic regression framework (Univariate Followed by Multivariate Logistic Regres-sion - UFMLR) and of the Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO), with penaltyin multivariate logistic regression to achieve a sparse selection of covariates. A simulation approachwas used to estimate the True (TPR) and False (FPR) Positive Rates associated with these methods.Between three and twenty-four determinants of infection were identified, the pre-epidemic antibodytiter being the unique covariate selected with all methods. The mean TPR were the highest for RF(85%) and BRT (80%), followed by the LASSO (up to 78%), while the UFMLR methodology wasinefficient (below 50%). A slight increase of alpha risk (mean FPR up to 9%) was observed for logisticregression-based models, LASSO included, while the mean FPR was 4% for the data-mining methods.Secondly, we propose a hypothesis-driven causal analysis of the infection risk, with a structural-equation model (SEM). We exploited the SEM specificity of modeling latent variables to study verydiverse factors, their relative impact on the infection, as well as their eventual relationships. Only thelatent variables describing host susceptibility (modeled by the pre-epidemic antibody titer) and com-pliance with preventive behaviors were directly associated with infection. The behavioral factors des-cribing risk perception and preventive measures perception positively influenced compliance with pre-ventive behaviors. The intensity (number and duration) of social contacts was not associated with theinfection.This thesis shows the necessity of considering novel statistical approaches for the analysis of largedatasets in epidemiology. Data mining and LASSO are credible alternatives to the tools generally usedto explore associations with a high number of variables. SEM allows the integration of variables des-cribing diverse dimensions and the explicit modeling of their relationships ; these models are thereforeof major interest in a multidisciplinary study as CoPanFlu.

La complexité qui traverse l'épidémiologie sociale et la médecine légale du vivant est de celle que l'on cherche à saisir par la variété des observations et par l'intrication de points de vue et d'échelles différentes - l'individu, le groupe, la société. Les méthodes du biomédical sont encore peu adaptées au traitement de la complexité, à sa représentation qui ne soit pas normative, statistique. Il existe un ensemble d'approches non statistiques, " non classiques ", qui puissent traiter simultanément un grand nombre de dimensions et qui permettent de réduire la complexité apparente en dégageant des objets d'étude spécifique. Nous présentons ici les principes et l'utilisation des techniques de reconnaissance de forme dans le cadre de l'épidémiologie sociale, en les appliquant à la recherche d'une typologie de recours aux soins, sur la base des données de la cohorte SIRS. Nous expliquons en quoi ces approches ont leur place, épistémologiquement et techniquement parlant, aux côtés des méthodes expérimentales classiques type essais randomisés contrôlés. Nous exposons également un autre moyen de réduire la complexité des données, tout en en préservant les qualités topologiques. Nous introduisons en médecine légale la notion de dimension intrinsèque, plus petite dimension nécessaire et suffisante à la description des données, et de techniques non linéaires de réduction de la dimension. Nous en appliquons les principes au cas de l'intégration de sources d'information multiples pour l'estimation de l'âge chez les adolescents migrants. Enfin, nous discutons les avantages et limites de ces approches ainsi que les perspectives qu'elles ouvrent à ces deux disciplines complémentaires. / Social epidemiology and clinical legal medicine are hybrid objects that articulate several fields, accounting for social and interpersonal relationships. The complexity that characterizes them both is investigated through different viewpoints, scales and dimensions: the individual scale, the group scale and the society scale. The techniques used in biomedicine are not designed to properly deal with such a complexity, in a non-normative way. A wide range of alternative non-statistical, “non-classical” methods exist that can process simultaneously various dimensions so that we can reduce the apparent complexity of data while discovering scientific objects. Here, we present the principles and the use of clustering techniques, applied to social epidemiology. We applied different clustering techniques on data from the SIRS cohort to build a typology of healthcare utilization in the Paris metropolitan area. From an epistemological and technical viewpoint, we explain why these methods should take place beside other recognized but limited techniques such as randomized controlled trials. We introduce another but complementary kind of complexity reduction technique. The concept of intrinsic dimension is explained – the littlest dimension needed to describe properly data – and nonlinear dimensionality reduction techniques are applied in clinical legal medicine. With these tools, we explore whether the integration of multiple information sources is relevant in age estimation of living migrants. Finally, we discuss the pros and cons of these methods, as well as the opportunities they may create for both fields of social epidemiology and clinical legal medicine.

La modélisation mathématique en épidémiologie utilise traditionnellement l’hypothèse de mélange homogène des individus dans la population. Si certains modèles structurés permettent de tenir compte de l’hétérogénéité apparente (spatiale, temporelle), ils permettent rarement de la caractériser à l’échelle d’un individu. Dans cette thèse, nous présentons les résultats de l’analyse conjointe des contacts interindividuels et du portage individuel de Staphylococcus aureus. Ces données, collectées dans l’hôpital de soins de suite de Berck-sur-Mer pendant 6 mois, permettent de mettre en évidence l’intérêt de l’étude des structures de contacts pour établir des nouvelles mesures de contrôle dans la lutte contre les infections nosocomiales, et plus généralement pour apporter un nouveau substrat informatif aux modèles épidémiologiques.Après avoir rappelé dans une première partie les différents modèles usuels utilisés en épidémiologie et les hypothèses qu’ils imposent, nous présentons l’étude I-Bird qui vise à identifier, par l’utilisation des nouvelles technologies de l’information, de nouvelles méthodes pour limiter la dissémination de bactéries nosocomiales.Dans une première étude, nous démontrons que l’utilisation de capteurs électroniques de proximité fournit un proxy valable pour la collecte des interactions interindividuelles pouvant mener à transmission de S. aureus entre patients et personnels soignants dans un établissement de soins de suite et de réadaptation. Nous exploitons ensuite ces données de façon à fournir une évaluation quantitative du risque individuel d’acquisition de S. aureus, dans l’optique de réduire la dissémination de bactéries multirésistantes. / Mathematical modeling in epidemiology often assumes that individuals mix at random within a population. Age-structured models allow for more realistic contact rates, depending on the age of individuals, yet such models can’t characterize the heterogeneity at the individual level.In this thesis, we present the results of a prospective, longitudinal study conducted during 6 months in a long-term care facility located in Berck-sur-Mer, France. We show that high-resolution contact structures can be used to design new intervention strategies in order to reduce the spread of nosocomial bacteria and inform models with more realistic contact patterns.After first recalling the usual modeling frameworks used in epidemiology and their underlying hypothesis, we detail the data collected as part of the I-Bird study. This study focuses on understanding how Staphylococcus aureus spreads between individuals in a healthcare setting.In a first study, we provide empirical results that validate the use of electronic records as a good proxy for close-proximity interactions that can lead to the dissemination of S. aureus. We then set out to identify contact-related risk factors for S. aureus colonization, in an effort to detect situation of increased risk. Such situations could help enforce new intervention strategies that rely on the observed contact network, to efficiently reduce the burden of S. aureus, ultimately helping to reduce the spread of multidrug-resistant bacteria.

Depuis la disponibilité des combinaisons antirétrovirales (cART) en 1996, l’incidence des infections opportunistes classantes SIDA (IO), dont la pneumocystose (PCP) a très fortement diminué. Malgré tout, chez les patients infectés par le VIH, la PCP était la 2ème IO la + fréquente en France en 2001-2003 et les infections fongiques, avec 1 million de nouveaux cas/an de cryptococcose, restent un problème de santé publique majeur au niveau mondial. Cependant, depuis l’ère des cART, très peu de recherches épidémiologiques sur les infections fongiques dans les pays industrialisés ont été entreprises. C’est dans ce contexte que nous avons mené une étude épidémiologique de 2 infections fongiques chez les patients infectés par le VIH en France sur la French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (FHDH) : la pneumocystose et l’aspergillose invasive. Concernant la pneumocystose, sur la période 2004-2011, dans la base FHDH, la moitié des 1259 cas de PCP étaient survenus chez des patients qui avaient interrompus leur suivi, et, pour ceux qui avaient déjà eu une IO avant la PCP, leur mortalité était de 25% à 3 ans. Pour l’aspergillose invasive (AI), après un retour national aux dossiers des cas déclarés sur 20 ans sur la base FHDH, un comité d’experts a validé 242 cas d’AI. Les données montrent que, chez les patients infectés par le VIH, seulement la moitié des AI validées répondaient aux critères EORTC. La mortalité à 3 mois après une AI s’est améliorée après l’ère des cART et un rôle protecteur du voriconazole sur la survie à 3 mois a également été démontré pour la 1ère fois chez les patients infectés par le VIH. / The advent of combined antiretroviral therapy (cART) in 1996 resulted in a dramatic fall in the incidence of AIDS-defining illness (ADI), including Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP). Nevertheless, PCP was the second most frequent ADI in France in 2001-2003 and fungal infections remain a major threat for HIV-infected individuals worldwide. Epidemiological data on fungal infections in the late cART period in resource-rich settings are scarce. The purpose of our work was to study changes in the epidemiology of fungal infections among HIV-infected individuals in France in the late cART period, focusing on PCP and invasive aspergillosis (IA) in the French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (FHDH). In the FHDH, during the 2004-2011 period, half of the 1259 PCP cases occurred among HIV-infected individuals who had waning adherence to care, and for those who had a prior ADI before PCP the 3-year mortality rate was 25%. For the second study on IA, a review committee validated IA cases among all the cases that included a diagnostic code for aspergillosis (ICD-9 or ICD-10) in the FHDH over a 20-year period. Our study demonstrated that only half of validated IA cases among HIV-infected individuals met EORTC criteria. The 3-months survival rate after IA diagnosis improved after the advent of cART and a protective role of voriconazole was observed in the period after 2001.

Introduction : De nombreuses différences liées au sexe ont été décrites en pathologie cardiovasculaire. Cependant, les données concernant les spécificités liées au sexe, dans le domaine de la mort subite, sont rares. Objectifs : Dans ce travail, nous avons souhaité décrire les caractéristiques des morts subites survenant pendant une activité sportive, en fonction du sexe. Ensuite, nous avons décidé d’étudier le pronostic de la mort subite en fonction du sexe en population générale. L’étape suivante a pour objectif de décrire et analyser les interventions coronaires réalisées en fonction du sexe. Enfin, le dernier travail a eu pour objectif d’étudier les caractéristiques selon le sexe des patients ayant présenté une mort subite en population générale. Matériels et méthodes : Pour la première partie du travail, nous avons inclus les patients de l’observatoire des morts subites du sportif (cas de morts subites pendant le sport dans 60 départements français de 2005 à 2010). Nous avons comparé les caractéristiques et l’incidence de ces morts subites, par tranche d’âge et par sexe. Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature avec une méta-analyse des études rapportant le pronostic après une mort subite en fonction du sexe. La méta-analyse a suivi un modèle à effets aléatoires, et nous avons rapporté l’hétérogénéité statistique entre les études suivant la statistique I2. La troisième partie a inclus les patients de la base de données PROCAT (patients admis en réanimation à l’hôpital Cochin après une mort subite réanimée). Parmi ces patients, nous avons étudié la fréquence de réalisation d’une coronarographie et d’une angioplastie en fonction du sexe, et l’association entre intervention coronaire précoce et pronostic en fonction du sexe. Les analyses ont été réalisées suivant une régression logistique uni- puis multivariée ; le critère de jugement était la survie avec un bon résultat neurologique en sortie d’hôpital. Enfin, dans la dernière partie, la population d’étude était composée des patients inclus dans le registre régional du Centre d’Expertise Mort Subite CEMS (morts subites survenues dans Paris et les 4 départements de la petite couronne), de 2011 à 2016. Nous avons étudié les caractéristiques, le pronostic et les étiologies des morts subites en fonction du sexe. Résultats : Pour la première partie du travail, 820 morts subites du sportif ont été colligées (dont 5% de femmes). L’incidence était de 0.51 cas par million de pratiquants chez les femmes contre 10.1 chez les hommes (P<0.001), avec une répartition différente en fonction de l’âge. Les caractéristiques Utstein des patients étaient homogènes entre hommes et femmes dans la mort subite du sportif, et les femmes avaient une survie significativement meilleure à l’arrivée à l’hôpital (47% vs 30%, P=0.02). Dans la 2e partie, concernant la mort subite en population générale, la revue systématique a inclus 13 études sur le sujet, et la méta-analyse a retrouvé une survie meilleure chez les femmes (OR ajusté=1.1, IC95% 1.03-1.20, P=0.006). Dans la troisième partie, nous avons mis en évidence que les femmes ont moins souvent une coronarographie que les hommes à l’admission (OR ajusté de coronarographie=0.57, IC95% 0.41-0.79, P=0.001) mais que les taux d’angioplastie après une coronarographie étaient similaires, et l’association au pronostic ne différait pas en fonction du sexe. Enfin, dans la 4e partie, nous avons démontré que le meilleur pronostic retrouvé chez les femmes était essentiellement lié à un meilleur taux de survie préhospitalier (OR=1.3, IC95% 1.2-1.5, P<0.001). De plus, les hommes avaient plus souvent une cause ischémique que les femmes (51% vs 28%), et les femmes davantage de causes hypoxiques ou d’embolies pulmonaires. (...) / Introduction: Several gender-specificities have been described in cardiovascular diseases. By contrast, data regarding gender-specificities in the field of sudden cardiac death remain sparse. Objectives: Our first aim was to describe the characteristics of sports-related sudden death, according to gender. Secondly, we assessed the prognosis after sudden death according to gender. The third step aimed at describing and analyzing gender differences in early invasive strategy after cardiac arrest. In the last part, we wanted to assess the respective characteristics of sudden death in men and women in general population. Material and Methods: In the first part, we included cases of sports-related sudden death observatory (sudden deaths that occurred during sport activity in 60 french districts between 2005 and 2010). We compared characteristics and incidence of sudden death, according to age and sex. In the second part, we performed a systematic review and meta-analysis to assess the association between gender and survival after sudden cardiac death. We used a random-effects model, and reported statistical heterogeneity across the studies using I2 statistic. The third part included patients from PROCAT database (cohort of patients admitted alive in intensive care unit in Cochin hospital after a resuscitated sudden death). Among these patients, we studied gender differences regarding early coronary angiogram and percutaneous intervention after sudden death. We also reported the association between coronary intervention and prognosis, according to gender. Analyses were performed with uni and multivariate logistic regression; primary outcome was favorable neurologic outcome at hospital discharge). In the last part, population was drawn from Sudden Death Expertise Center registry (including sudden death in Paris and 4 districts around), from 2011 to 2016. We described characteristics, prognosis and etiologies of sudden death according to gender. Results: In the first part, 820 sport-related sudden deaths were included (including 5% women). Incidence was 0.51 cases per million among women, compared with 10.1 in men (P<0.001), with different distribution among age categories. Utstein characteristics of patients were homogeneous between men and women in sport-related sudden deaths, and women had significantly higher survival at hospital admission (47% vs 30%, P=0.02). In the second part, systematic review included 13 studies, and meta-analysis found a significant association between female gender and survival after sudden death (adjusted OR=1.1, 95% CI 1.03-1.20, P=0.006). In the third part, we found that women had less coronary angiography than men (adjusted OR for coronary angiography=0.57, 95% CI 0.41-0.79, P=0.001) but the rates of percutaneous interventions after coronary angiography were similar. Association between coronary intervention and prognosis did not differ according to sex. Finally, in the fourth part, we reported that the better prognosis reported among women was mainly related to a better survival rate before hospital admission (OR=1.3, 95% CI 1.2-1.5, P <0.001). In addition, men had more often ischemic cause than women (51% vs 28%), who presented more hypoxic causes or pulmonary embolism. Conclusion: In this work, we used several sources (a national observatory, a systematic review of the literature, an hospital database and a regional registry) to clarify the specificities of sudden death in women. We highlighted several specificities associated with female gender in sudden death, regarding characteristics, management and prognosis. Assessing the medical history prior to the event, and examining the long-term prognosis according to gender are the next steps to explore.

L’amélioration du pronostic des pathologies chroniques à début pédiatrique s’est accompagnée d’un nombre grandissant de patients atteignant l’âge adulte. Cependant, l’adolescence et l’entrée dans la vie adulte est une période de multiples changements et de crises, pouvant être à l’origine de rupture avec le système de soins et de complications médicales. Dans cette thèse, j’ai tout d’abord décrit les hospitalisations et la mortalité des jeunes ayant été déclarés en affection de longue durée (ALD) avant 14 ans (N=1752), en comparaison à des jeunes sans pathologie chronique (N=52346). Pour cela, une cohorte rétrospective (2005-2014) a été reconstruite à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires de l’Assurance maladie. Environ 3% des jeunes de 14 ans avaient déjà été déclarés en ALD. Les profils de mortalité par sexe et les tendances par âge de l’incidence des hospitalisations étaient différents de ceux de la population générale du même âge, en particulier après 18 ans, où l’on observait une chute de l’incidence des hospitalisations. Ensuite, à partir de ces mêmes données, j’ai montré que le pronostic de ces jeunes malades, y compris la mortalité, était associé à la précarité sociale, mesurée par la couverture maladie universelle complémentaire, montrant ainsi que la gratuité des soins à laquelle ces jeunes ont droit dans le système de santé français ne permettait pas de compenser les inégalités sociales dans cette population. Enfin, à un moment ou un autre, ces jeunes sont transférés vers un service d’adultes. Ce passage est un moment crucial dans leur suivi, qui peut être à l’origine d’une discontinuité du suivi médical. Des programmes de transition sont mis en place progressivement pour préparer et accompagner ce transfert. J’ai réalisé une revue systématique de la littérature (23 études) qui a montré qu’il existait deux aspects de la continuité des soins au moment de ce transfert : l’engagement (premier contact) et le maintien dans le suivi en service d’adultes. Cette analyse a également mis en exergue la pauvreté des études existant actuellement pour évaluer les programmes de transition en termes de continuité des soins. Finalement, ces résultats soulèvent de nombreuses questions, notamment les stratégies d’adaptation de ces jeunes vis-à-vis des situations à haut risque et le rôle du transfert en service d’adultes sur le comportement des patients, le pronostic et les pratiques cliniques. Des études incluant largement l’ensemble des jeunes atteints d’une pathologie chronique, intégrant notamment des facteurs liés à l’organisation des soins, liés à la pathologie, individuels et familiaux, devraient être encouragées. / The prognosis of childhood-onset chronic conditions has improved, such that more patients now reach adulthood. However, adolescence and entry into adulthood is a critical period that may be associated with poor outcomes, including gaps in care continuity and medical complications. Here, I first described hospitalization and mortality rates in youths registered for a long-term disease (LTD) before the age of 14 (N=1,752), relative to those with no LTD (N=52,346). A retrospective cohort (2005-2014) was built from a sample of the French national health insurance database, called Echantillon généraliste des Bénéficiaires. Approximately 3% of 14-year-old youths had been registered for a LTD. The mortality patterns by gender and the trend in hospitalization rates by age were different from those in the general population of the same age, especially after reaching the age of 18, which was followed by a fall in hospitalization rates. Then, using the same data, I showed that the prognosis of these youths living with a chronic disease, including mortality, was associated with low socio-economic level, as measured by being covered by Couverture Maladie Universelle Complementaire, a public complementary health insurance offering free access to care, delivered on the basis of very low househould incomes. Hence, overcoming financial barriers did not offset social health inequalities in this population. At last, one day, these youths have to be transferred to adult care. Moving to adult care is a critical time in patients’ follow-up that may lead to discontinuity in medical care. Transition programs are being gradually implemented, to prepare and smooth the transfer and support youths during this period. I performed a systematic review of literature (23 studies) that highlighted two aspects of continuity of care during transfer: engagement (first contacts) and retention in adult care once the first contact has been established. This review also emphasized the paucity of knowledge to evaluate transition programs in terms of care continuity. Finally, the results of this PhD raises many issues that need to be addressed, including coping strategies of young patients with high risk situations, and the role of transfer to adult care on patient behavior, prognosis and clinical practices. Studies involving patients with a large spectrum of severe chronic diseases, including factors related to healthcare organization, related to the disease, individual and familial, should be encouraged.

La méthylation de l'ADN permet, via des remodelages de la chromatine et le recrutement de diverses protéines partenaires, de réguler l'expression des gènes. Des défaillances dans ces mécanismes de régulation peuvent modifier la susceptibilité individuelle face à certaines pathologies, notamment cardiovasculaires. Bien que les différents types cellulaires puissent avoir différents profils de méthylation, l'utilisation de l'ADN provenant de cellules sanguines permet de découvrir de nouveaux mécanismes physiopathologiques. Ce projet de thèse porte sur l'intérêt des analyses d'association méthylome entier comme stratégie alternative aux études d'association génome entier ("GWAS " en anglais) pour identifier de nouveaux déterminants moléculaires de biomarqueurs du risque cardiovasculaire. Pour cela, j'avais à ma disposition deux études épidémiologiques rassemblant 573 sujets pour lesquels les niveaux de méthylation de l'ADN issus du sang périphérique ont été mesurés par une puce à ADN de haute densité couvrant plus de 300 000 sites CpG.Le premier travail que j'ai réalisé a consisté en une étude du méthylome sanguin pour identifier des profils de méthylation associés à l'indice de masse corporelle. Cette étude a permis d'identifier des marques de méthylation de l'ADN au sein du gène HIF3A dont les augmentations sont associées à une augmentation de l'indice de masse corporelle (Lancet, 2014. 383(9933):1990-8). Ces résultats suggèrent en outre que des perturbations de la voie métabolique du gène HIF3A pourraient avoir un rôle important dans la réponse biologique à l'augmentation du poids. Dans un second travail (J Lipid Res, 2014. 55(7):1189-1191), j'ai montré que la variabilité inter individuelle des niveaux de méthylation sanguin du gène CPT1A était associée à la variabilité des taux lipidiques plasmatiques. Ce travail démontre qu'il est possible de détecter à partir d'échantillons sanguins des marques de méthylation de l'ADN qui pourraient être le reflet de mécanismes épigénétiques plus spécifiques de certains types cellulaires ou de certains tissus. Le gène CPT1A est par exemple principalement exprimé dans le foie.Au cours de mon travail de thèse, j'ai également étudié l'influence de la variabilité génétique sur les niveaux de méthylation de l'ADN sanguin (Am J Hum Genet, 2015. 96(4):532-42, Nat Commun, 2015. 6:6326). Cette étude a permis d'identifier près de 3 milles gènes dont les niveaux de méthylation sont associés à la présence de polymorphismes génétiques, localisés soit au sein de ces mêmes gènes (c.-à-d. effet cis) soit à une très grande distance (plus d'une mégabase voire sur un autre chromosome) (c.-à-d. effet trans). Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour mieux appréhender la régulation transcriptionnelle de diverses voies métaboliques. / DNA methylation regulates gene expression by chromatin reshaping and the recruitment of various partner proteins. Dysregulation in these regulatory mechanisms can influence the individual susceptibility to some pathologies, including cardiovascular disorders. Although different cell types can have different methylation patterns, the use of DNA from blood cells has recently been proposed as an interesting tool to discover new epigenetic related pathophysiological mechanisms. This PhD project focuses on the interests of the methylome-wide association analyses as an alternative strategy to the fashion genome-wide association studies ("GWAS ") approach to identify new molecular determinants of cardiovascular risk biomarkers. For my project, I had access to two epidemiological studies collecting together 573 subjects in which DNA methylation levels from peripheral blood cells were measured by a high density DNA microarray that covers more than 300 000 CpG sites.The first work I conducted consisted in a study of blood methylome to identify methylation profiles associated with body mass index. This study led to the identification of DNA methylation marks at the HIF3A gene whose increases are associated with an increase in body mass index (Lancet, 2014. 383(9933):1990-8). These results suggest that a disruption of the metabolic pathway HIF3A gene could have an important role in the biological response to the increase of the weight. In a second work (J Lipid Res, 2014. 55(7):1189-1191), I showed that the inter-individual variability in CPT1A methylation levels in blood were associated with variability of plasma lipid levels. This work demonstrates that it is possible to detect DNA methylation marks from blood samples that could reflect epigenetic mechanisms that occur primarily in specific cells or tissues. The CPT1A gene is for example mainly expressed in the liver.During my PhD, I also studied the influence of the genetic variability on the methylation levels from blood DNA (Am J Hum Genet, 2015. 96(4):532-42, Nat Commun, 2015. 6:6326). This work has identified nearly 3000 genes whose methylation levels are associated with the presence of genetic polymorphisms, located either within these same genes (ie cis effect) or at a very large distance (more than one megabase or to another chromosome) (ie trans effect). These results open new perspectives to better understand the transcriptional regulation of various metabolic pathways.