L'objectif de ce travail était de décrire les facteurs biologiques précoces influençant le pronostic des enfants grands prématurés. A partir d'une population de 1 067 enfants admis en réanimation néonatale au CHU de Dijon de 2001 à 2008 et faisant l'objet d'un recueil prospectif de données clinico-biologiques périnatales, deux objectifs de recherche ont été identifiés : 1) évaluer l'impact des troubles de la chlorémie au cours de l'adaptation postnatale sur la morbidité neurologique ; 2) caractériser la possible association entre l'hypoprotidémie du premier jour de vie (J1) et le pronostic défavorable. Ces objectifs ont été approfondis dans 4 études, réalisées sur la population initiale et sur 3 autres cohortes de grands prématurés. Nous avons observé que l'hyperchlorémie entraine une acidose métabolique sévère dans les 7 à 10 premiers jours de vie sans que ceci ne s'associe à un pronostic neurologique défavorable (hémorragie intraventriculaire et/ou paralysie cérébrale à 18 mois d'âge corrigé). Les résultats ont montré l'importance de contrôler les apports de chlore des médicaments et de la nutrition parentérale, afin de prévenir toute acidose métabolique indésirable après la naissance. Les études sur la protidémie ont montré que l'hypoprotidémie à J1 est un facteur indépendant associé au décès ou à la survie avec anomalies neurologiques sévères et que son pouvoir prédictif de pronostic défavorable est comparable à celui d'autres scores de gravité validés. Ce travail contribue à la compréhension des facteurs périnatals influençant le pronostic du grand prématuré et ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur la prise en charge de ces enfants vulnérables.

L'immunothérapie en agissant au niveau de la tumeur primitive et en empêchant le développement des métastases constitue une des stratégies du traitement des patients atteints de cancer. Afin d'améliorer l'efficacité de celle-ci, il est nécessaire de comprendre comment est induit la mort des cellules tumorales. Dans le laboratoire, il a été observé la guérison de rats BDIX porteurs de tumeurs PROb par un triacyl lipide A. Il a été montré que cet effet impliquait le système immunitaire en mettant en jeu des interactions avec les TLR présents sur de nombreuses cellules tumorales et de l'immunité innée comme les neutrophiles.Dans ce travail, nous avons étudié l'implication éventuelle des neutrophiles dans l'activité anti tumorale du triacyl lipide A chez l'homme.Dans une étude de phase 1 chez des patients porteurs de tumeurs solides réfractaires, nous avons montré que le triacyl lipide A était bien toléré et qu'il induisait la sécrétion de cytokines impliquées dans la réponse immunitaire et notamment dans le recrutement des neutrophiles. Nous avons ensuite, dans un second temps démontré l'implication éventuelle des neutrophiles dans cette réponse immunitaire en vérifiant leur présence dans des tumeurs coliques humaines et en analysant leur proximité avec les cellules tumorales, ces deux facteurs déterminant leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules tumorales. Nous avons ensuite fait une analyse comparative par rapport au tissu sain pour rechercher si ces neutrophiles étaient activés et comparer l'expression de chimio attractants.

Les cathéters veineux centraux sont utilisés pour des traitements dont la chimiothérapie, l'hydratation, l'antibiothérapie et la nutrition parentérale chez les patients ayant un cancer. Cependant, ces cathéters sont responsables de graves complications dont les infections. Elles peuvent entraîner la suspension ou l'arrêt des traitements et peuvent engager le pronostic vital des patients. Le taux d'incidence et les facteurs de risque des infections liées aux cathéters veineux centraux (ILCVC) en oncologie restent mal connus. Une étude prospective menée pendant 5 ans à l'hôpital Edouard Herriot et à l'hôpital de la Croix Rousse nous a permis de décrire les ILCVC chez 425 patients ayant un cancer digestif. Nous avons d'abord estimé le taux d'incidence des ILCVC selon la localisation du cancer primitif. Ensuite, nous avons analysé les facteurs de risque. Pour mieux estimer l'impact de la nutrition parentérale sur le risque d'ILCVC, nous avons utilisé le score de propension pour imiter certaines caractéristiques d'un essai randomisé. Enfin, nous avons analysé la mortalité dans les 30 jours qui ont suivi l'ILCVC. Les résultats ont montré que le taux d'incidence des ILCVC était plus élevé chez les patients ayant un cancer pancréas ou un cancer de l'œsophage que ceux qui ont un cancer colorectal. Les facteurs de risque indépendamment associés à une ILCVC étaient le performance status, les journées d'utilisation du cathéter, le cancer du pancréas et la nutrition parentérale. Le risque d'ILCVC était supérieur à 5 chez les patients qui recevaient de la nutrition parentérale associée à la chimiothérapie intraveineuse. Le diabète était un facteur de risque indépendamment associé à la mortalité dans les 30 jours qui suivent la survenue l'ILCVC.

La problématique du port de charges par l'Homme est l'objet de questionnements scientifiques depuis plus d'un siècle, notamment dans les armées où les soldats doivent remplir des objectifs opérationnels tout en emportant des équipements lourds, distribués de façon complexe autour de leur corps, et cela au cours d'efforts allant de quelques heures à plusieurs jours. Aussi, avec le développement des nouvelles technologies et l'arrivée des systèmes fantassins futurs sur le marché de la défense, cette problématique continue de se complexifier puisque la masse totale emportée tend encore à croître. Objectif général : Le but de ce travail de thèse était d'étudier l'impact biomécanique, métabolique et neuromusculaire du port d'un système fantassin moderne chez le soldat expérimenté. Plus précisément, une première recherche a été menée pour caractériser les effets aigus du port d'un tel équipement sur la biomécanique et le coût métabolique de la marche. Puis, une seconde recherche a été consacrée à l'étude des conséquences neuromusculaires et locomotrices d'une mission militaire (simulation sur le terrain) de durée " extrême " réalisée avec ce système fantassin moderne. Première partie : L'analyse de la marche sur tapis roulant dynamométrique a permis de montrer que le port du système fantassin en configurations de " combat " et de " marche d'approche " (principales configurations du théâtre militaire, représentant respectivement ~30 % et ~50 % de la masse corporelle des sujets) altérait le pattern spatio-temporel par rapport à la marche sans charge. Par ailleurs, le travail mécanique appliqué au centre de masse et le coût métabolique de la marche augmentaient parallèlement lors du port des deux configurations du système fantassin, ce qui résultait en un maintien du rendement locomoteur constant dans toutes les conditions testées. Le mécanisme de transfert d'énergie en pendule inversé (méthode Cavagna), permettant de minimiser les coûts mécanique et métabolique de transport, était également similaire dans toutes les conditions avec et sans charge. Enfin, bien que complexement organisés autour du corps du soldat, les équipements militaires n'induisaient pas d'effets mécaniques et métaboliques sensiblement plus importants que ceux rapportés lors du port de masses positionnées symétriquement autour de la taille ; ce mode de portage étant pourtant considéré comme l'un des plus optimisés, abstraction faite des techniques de portage sur la tête inadaptées au contexte militaire. Deuxième partie : La réalisation d'une mission simulée, incluant 21 h d'activités militaires sur le terrain et le port constant d'un système fantassin, résultait en une fatigue neuromusculaire (mesure des forces, électrostimulation et EMG) relativement modérée des muscles locomoteurs extenseurs du genou et fléchisseurs plantaires chez les soldats expérimentés inclus dans ce travail. Les origines de cette fatigue neuromusculaire étaient essentiellement périphériques, mais s'accompagnaient d'une fatigue subjective importante. Enfin, la réalisation de la mission, et donc la fatigue des muscles locomoteurs notamment associée à cette dernière, n'affectait pas sensiblement les paramètres mécaniques et métaboliques de la marche. Conclusion générale : Ce travail rapporte les premières données relatives aux effets biomécaniques, métaboliques et neuromusculaires du port d'un système fantassin moderne chez le soldat expérimenté, et ce par le biais d'une simulation opérationnelle visant à reproduire les conditions militaires

Les maladies cardio-vasculaires constituent un ensemble de troubles affectant le système circulatoire. Cependant, la complexité de l'étiologie des ces pathologies et l'implication de nombreux facteurs rendent leur compréhension délicate. Parmi ces facteurs, les microparticules (MPs) sont des microvésicules membranaires libérées par des cellules activées ou apoptotiques, détectables dans le sang en dehors de toutes situations pathologiques, mais dont l'altération du taux et du phénotype semblent très souvent corrélés à la sévérité d'une pathologie. De nombreuses publications ont également permis de mettre en évidence la participation des MPs en tant que vecteur dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires. Cette thèse a consisté à étudier l'influence des MPs dans deux pathologies cardio-vasculaires, l'hypertension artérielle pulmonaire ( HTAP) et le syndrome d'apnées obstructive du sommeil ( SAOS), présentant l'hypoxie comme caractéristique commune. Nous avons ainsi établi une altération du taux circulants et de certaines populations de MPs ainsi qu'une participation de ces Mps à la dysfonction vasculaire observée dans l'HTAP et le SAOS. Ce travail participe ainsi à la compréhension du rôle des MPs dans les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces pathologies.

Prostate segmentation in trans rectal ultrasound (TRUS) and magnetic resonanceimages (MRI) facilitates volume estimation, multi-modal image registration, surgicalplaning and image guided prostate biopsies. The objective of this thesis is to developshape and region prior deformable models for accurate, robust and computationallyefficient prostate segmentation in TRUS and MRI images. Primary contributionof this thesis is in adopting a probabilistic learning approach to achieve soft classificationof the prostate for automatic initialization and evolution of a shape andregion prior deformable models for prostate segmentation in TRUS images. Twodeformable models are developed for the purpose. An explicit shape and regionprior deformable model is derived from principal component analysis (PCA) of thecontour landmarks obtained from the training images and PCA of the probabilitydistribution inside the prostate region. Moreover, an implicit deformable model isderived from PCA of the signed distance representation of the labeled training dataand curve evolution is guided by energy minimization framework of Mumford-Shah(MS) functional. Region based energy is determined from region based statistics ofthe posterior probabilities. Graph cut energy minimization framework is adoptedfor prostate segmentation in MRI. Posterior probabilities obtained in a supervisedlearning schema and from a probabilistic segmentation of the prostate using an atlasare fused in logarithmic domain to reduce segmentation error. Finally a graphcut energy minimization in the stochastic framework achieves prostate segmentationin MRI. Statistically significant improvement in segmentation accuracies areachieved compared to some of the works in literature. Stochastic representation ofthe prostate region and use of the probabilities in optimization significantly improvesegmentation accuracies

L'homéostasie buccale conditionne fortement les perceptions gustatives ; elle repose sur un épithélium buccal sain et le bon fonctionnement des glandes salivaires, qui sont finement régulés par hormones sexuelles. Le but de cette thèse était de savoir si une exposition orale en bisphénol A, un migrant d'emballage alimentaire et de composites dentaires, et une alimentation riche en phyto-œstrogènes (soja) pouvaient modifier l'homéostasie buccale. Deux expérimentations ont été conduites : une étude dose-effet du BPA (5µg à 12,5 mg/kj/j) chez le rat adulte, et une étude d'interaction d'un régime riche en soja sur les effets du BPA. Sur la base de tests gustatifs et d'une approche histologique et moléculaire (qPCR-TR), la première étude identifie pour la première fois une action du BPA sur la sècheresse buccale. Nous avons constaté que le BPA était responsable d'une moindre consommation d'eau (p<0.01), d'une préférence augmenté au sel (p<0.05) et diminué au sucre (p<0.05), et d'une altération des sécrétions salivaires. Une réversibilité partielle des effets à l'arrêt du traitement. A contrario un régime riche en phyto-œstrogène augmente la prise d'eau (p<10-6) et diminue la préférence au sel (p<0.05) par rapport à un régime semi-synthétique, et peut s'opposer aux effets du BPA. Ces études montrent que BPA et phyto-œstrogènes exercent des effets œstrogéniques agonistes ou antagonistes en fonction de la cible biologique considérée, et qu'un régime à base de soja peut gommer la plupart des effets observés

Gli isomeri del CLA (Acido Linoleico Coniugato) potrebbero avere effetti benefici sulla salute in relazione al raggiungimento di un determinato intake, ma, per quanto ci è dato sapere, non esiste letteratura in Italia riguardante l'effettiva quantità di CLA negli alimenti e al relativo intake nell'uomo. Quindi è stata condotta una quantificazione degli isomeri c9,t11 e t10,c12 negli alimenti disponibili sul mercato italiano, seguita da una stima dell'intake di questi isomeri in una coorte della popolazione italiana attraverso un diario alimentare. Lo step successivo del progetto di ricerca, dovuto al livello molto basso di CLA trovato negli alimenti, è stato di investigare i fattori genetici che influenzano il CLA nella carne, per poter aumentare la concentrazione finale di CLA per il consumatore finale. Quindi gli obiettivi del lavoro sono stati: la stima dell'effettivo intake di CLA in Italia attraverso una completa analisi della concentrazione di c9,t11 e t10,c12 nei prodotti lattiero-caseari e carnei comunemente disponibili, e una valutazione dei fattori genetici coinvolti nella sintesi di CLA nella carne. / CLA could exert some healthy properties in relation to a needed daily intake, but, at our knowledge, no literature in Italy is currently available on the effective CLA amount in foods and on the relative intake in humans. Thus a quantification of c9,t11 and t10,c12 CLA isomers in foods available in Italy large retail-scale trade was performed, followed by an estimation of the isomers intake in a cohort of the Italian population by a food diary. Background 6 The following step of the research project, due to the very low concentration of CLA found in foods, investigated genetic factors affecting CLA in meat, in order to enhance its concentration for final consumers. Thus the aims of the present work were to estimate the effective CLA intake in Italy through a complete analisys of c9,t11 and t10,c12 concentrations in dairy and meat products commonly purchasable, and an evaluation on the genetic factors involved in CLA synthesis in meat.

Les modèles actuels de prédiction de la sensation thermique et du confort thermique ainsi que les solutions visant à améliorer l'état de bien-être thermique des occupants d'un bâtiment sont insuffisants. Ils ne prennent pas assez en compte les différences interindividuelles de jugement thermosensoriel. Pourtant, ces différences, souvent associées à la sensibilité thermique de chaque individu, existent mais restent inexpliquées sur le plan physiologique. Ces travaux de thèse, qui se sont déroulés en deux étapes, ont pour objectif d'identifier les causes physiologiques potentielles des différences interindividuelles du ressenti thermique, à travers des expérimentations multiparamétriques basées sur des mesurées cutanées. Toutes les mesures ont été réalisées après 30 minutes d'acclimatation en environnement thermique contrôlé. La première étape, exploratoire, a permis d'analyser à la fois l'activité neurosensorielle, les propriétés thermo-vasculaires et les propriétés du film hydrolipidique cutané de deux groupes présentant des sensibilités au froid distinctes (selon leur sensation thermique déclarée). Ainsi, les expérimentations ont montré qu'il était plus pertinent d'analyser davantage les propriétés cutanées thermiques et hydriques (reliées aux mécanismes de thermorégulation) plutôt que l'activité neurosensorielle des volontaires pour caractériser les différences interindividuelles de jugement thermosensoriel. Elles ont également mis en évidence la nécessité de contrôler les facteurs non thermiques des environnements et de sélectionner rigoureusement les sujets. La deuxième étape s'est focalisée sur l'analyse des propriétés thermo-vasculaires et des propriétés du film hydrolipidique de deux groupes de sensibilité au froid. Pour cela, 13 femmes ont été confrontées à 6 environnements de températures modérées comprises entre 17°C et 30°C (avec 2 transitions chaudes et 2 transitions froides) et les groupes ont été construits à partir du degré de frilosité déclaré par les sujets. Des différences sur les paramètres cutanées ont alors pu être relevées entre les deux groupes. Le résultat le plus significatif est que les individus dits " frileux " présentent une activité microcirculatoire plus intense sur les joues avec une vasoconstriction plus forte au froid et une vasodilatation plus forte au chaud que l'autre groupe " non sensible au froid " (p=0,002 d'après le test de l'ANCOVA pour l'effet des groupes). De plus, il a été montré que l'approche multiparamétrique (introduction de variables non thermiques comme variables prédictives) ainsi que la prise en compte des sensibilités thermiques individuelles améliorent la prédiction du confort thermique surtout pour le groupe " frileux " (+ 6,4 %).

Si l'intérêt nutritionnel des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 dans la prise en charge et la prévention des dysfonctions associées au syndrome métabolique, est bien établi. Les mécanismes d'action spécifiques sous-jacents aux effets bénéfiques de cette famille d'acides gras sont encore en cours d'étude. L'objectif de ces travaux était d'explorer le rôle de l'acide alpha-linolénique ALA ou 18 :3 n-3, dans la modulation des voies affectant l'homéostasie de molécules bioactives dérivant du métabolisme secondaire des acides aminés (le monoxyde d'azote -NO- et le glutathion). L'hypothèse sous-jacente est que ces modulations pourraient expliquer, du moins en partie, le rôle des AGPI n-3 dans le maintien des fonctions biologiques contrôlées par ces métabolites (telles que la fonction endothéliale et le statut oxydant) et impliquées de près dans la physiopathologie du syndrome métabolique. Notre intérêt a porté particulièrement sur la voie de régulation génique via le PPARα et sur son implication dans le contrôle des gènes du métabolisme des acides aminés par l'ALA. Nous avons exploré chez la souris de type sauvage et invalidée pour le PPARα, l'effet de l'apport alimentaire d'ALA dans le cadre de régime normo- ou hyper-lipidiques sur les voies du métabolisme secondaire de l'arginine et de la cystéine. En parallèle nous nous sommes focalisés sur les effets de l'ALA au niveau vasculaire en utilisant un modèle de cellules endothéliales bovines en cultures. De ce travail de thèse s'est dégagé que l'ALA module effectivement le métabolisme secondaire de l'arginine et de la cystéine. L'apport d'ALA (à hauteur de 11% et 42% de l'apport énergétique) augmente la production de NO sans affecter l'expression hépatique des enzymes contrôlant l'utilisation de l'arginine (NOS et ARG). L'apport d'ALA (11%) augmente le pool hépatique du glutathion, alors que les plus forts apports d'ALA (42%) modulent l'expression des principales enzymes impliquées dans les voies d'utilisation de la cystéine (γGCL et CDO). Le PPARα ne semble pas être directement impliqué dans les effets observés de l'ALA, néanmoins, l'invalidation du PPARα rend le métabolisme secondaire des acides aminés plus sensible à la nature des acides gras alimentaire. Une meilleure biodisponibilité du NO et du glutathion suite à l'apport alimentaire d'ALA serait bénéfique pour la physiopathologie du syndrome métabolique. Il semble donc intéressant, à l'issus de ce travail, d'élaborer des études nutritionnelles validant ces effets de l'ALA chez l'homme dans une perspective de recommandations nutritionnelles.