La solution la plus favorable cliniquement au remplacement des dents absentes est aujourd'hui la mise en place d'implants dentaires. Cette technique nécessite la maîtrise de plusieurs problématiques qui s'articulent autour des interfaces du système. Celles-ci sont au nombre de trois soit : l'interface os-implant, l'interface implant-pilier prothétique et l'interface pilier prothétique-prothèse. Dans cette étude, nous analysons les matériaux mis en présence au sein des interfaces et ce, par le biais de l'analyse mécanique afin d'apporter une contribution objective au choix clinique des matériaux par les praticiens. Les substituts osseux sont ainsi étudiés sous le prisme de leur stabilité mécanique, servant de trame à la reconstruction osseuse au contact de l'implant. Plusieurs systèmes implantaires (ensemble implant-pilier prothétique) sont ensuite étudiés pour en évaluer également la stabilité, gage de solidité du système et d'absence de dévissage. Enfin, plusieurs polymères dentaires sont évalués et comparés afin d'établir leur apport dans la solidité du complexe implanto-prothétique.

Durant la dernière décennie, la problématique de santé liée aux perturbateurs endocriniens (PE) s'est étendue à la toxicité des mélanges. L'objectif de ce travail était de définir les conséquences d'une exposition continue à des cocktails des PE, à des doses faibles et définies comme "non nocives " par les autorités réglementaires. Des mélanges associant la génistéine, la vinclozoline, et le Bisphénol A, ont fait l'objet d'étude intégrative et multi-générationnelle chez le rat qui prend en compte le comportement maternel, le comportement alimentaire et le développement. Nos résultats montrent que ces mélanges peuvent: a) diminuer le comportement maternel, b) modifier les préférences gustatives (sucré, salé), c) affecter le développement dès la période utérine (malformations) jusqu'à l'âge adulte (surpoids), d) perturber le bilan métabolique (femelles) et l'expression par la glande salivaire de gènes codant des protéines impliquées dans la gustation, d'engendrer des effets épigénétiques sur sur la génération F2 non exposée. L'étude in vitro confirme que la Génistéine et/ou la Vinclozoline, introduites durant l'induction de la différenciation adipocytaire affectent le développement des 3T3-L1et leur activité endocrine (leptine; triglycérides), et révèle que la Vinclozoline potentialise l'effet anti-adipogénique de la Génistéine.En conclusion, ce travail montre qu'une exposition à des mélanges de PE peut altérer le comportement et le développement, et prédisposer l'organisme à développer des maladies métaboliques telles que le diabète et l'obésité, mais que les propriétés hormonales de chaque composant ne sont pas prédictives des effets cocktails

Le développement d'une nouvelle sonde dite " activity-based probe " pour réaliser la détection de formes actives de protéases appartenant à la famille des protéases à zinc de la matrice (MMP) a été réalisé dans ce travail, en partant d'un inhibiteur phosphinique puissant des MMP dans lequel a été introduit un groupement photoactivable de type diazérine. Ce composé se révèle un inhibiteur puissant de plusieurs MMP avec des affinités nanomolaires. Ce composé incubé avec différentes MMP est par ailleurs capables de modifier de façon covalente un grand nombre de MMP au niveau de leur site actif, avec des rendements de modification variant de plus de 50% à 11%, selon la nature des MMP. En ayant choisi comme moyen de détection la radioactivité, nous démontrons qu'avec cette nouvelle sonde qu'il est possible de détecter des formes actives de MMP avec des sensibilités de l'ordre de la femtomole dans des systèmes modèles de protéomes complexes. Appliquée à l'analyse de lavages broncho alvéolaires de souris traitées par voie pulmonaire avec des nanoparticules pour induire une réponse inflammatoire, cette nouvelle sonde permet de mettre en évidence la présence de formes actives du domaine catalytique de la MMP-12, une métalloprotéase à zinc exprimée par les macrophages, mais pas dans les animaux contrôles. En revanche l'analyse de carotides humaines de patients souffrant d'athérosclérose ne nous pas conduit avec cette sonde à la détection de formes actives de MMP. Malgré ce résultat, il est à noter que la détection de forme active de MMP dans un fluide pathologique est une première dans ce domaine. Cette sonde étant validée pour sa capacité à détecter des formes actives de MMP, elle permettra dans l'avenir de tester d'autres fluides pathologiques d'origine humaine ou bien des extraits de tissu comme des tumeurs pour lesquels les MMP pourraient être des marqueurs de ces pathologies.

La mise en conformation de l'α et β tubulines en hétérodimeres polymérisables nécessite l'intervention de cinq protéines " Tubulin Binding Cofactors " (TBCA a TBCE) dont TBCC qui joue un rôle indispensable. Dans des cellules humaines d'adénocarcinome mammaire, nous avons modifié le niveau d'expression de TBCC et nous avons montre que ceci avait un impact sur le contenu des fractions de tubuline, la dynamique des microtubules ainsi que sur le phénotype et chimiosensibilité des cellules. La distribution en cycle cellulaire et les durées de la mitose et de la phase S ont été altérées. La modification de TBCC avait un faible effet sur la vitesse de prolifération in vitro par contre les cellules présentaient des différences significatives de croissance tumorale in vivo. Les réponses aux agents antimicrotubulaires et à la gemcitabine ont montrées une chimiosensibilité dépendante de la distribution en cycle cellulaire. Tous ces résultats montrent l'importance de la régulation du contenu en tubulines et l'impact de ceci sur le comportement de la cellule en général et vis-à-vis des traitements.

La mise en conformation de l'α et β tubulines en hétérodimeres polymérisables nécessite l'intervention de cinq protéines " Tubulin Binding Cofactors " (TBCA a TBCE) dont TBCC qui joue un rôle indispensable. Dans des cellules humaines d'adénocarcinome mammaire, nous avons modifié le niveau d'expression de TBCC et nous avons montre que ceci avait un impact sur le contenu des fractions de tubuline, la dynamique des microtubules ainsi que sur le phénotype et chimiosensibilité des cellules. La distribution en cycle cellulaire et les durées de la mitose et de la phase S ont été altérées. La modification de TBCC avait un faible effet sur la vitesse de prolifération in vitro par contre les cellules présentaient des différences significatives de croissance tumorale in vivo. Les réponses aux agents antimicrotubulaires et à la gemcitabine ont montrées une chimiosensibilité dépendante de la distribution en cycle cellulaire. Tous ces résultats montrent l'importance de la régulation du contenu en tubulines et l'impact de ceci sur le comportement de la cellule en général et vis-à-vis des traitements.

There is high variability in response to cancer chemotherapies among patients. Its sources are diverse: genetic, physiologic, comorbidities, concomitant medications, environment, compliance, etc. As the therapeutic window of anticancer drugs is usually narrow, such variability may have serious consequences: severe (even life-threatening) toxicities or lack of therapeutic effect. Therefore, various approaches to individually tailor treatments and dosing regimens have been developed: a priori (based on genetic information, body size, drug elimination functions, etc.) and a posteriori (that is using information of measurements of drug exposure and/or effects). Mixed-effects modelling of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD), combined with Bayesian maximum a posteriori probability estimation of individual effects, is the method of choice for a posteriori adjustments of dosing regimens. In this thesis, a novel approach to adjust the doses on the basis of predictions, given by a model for ordered categorical observations of toxicity, was developed and investigated by computer simulations. More technical aspects concerning the estimation of individual parameters were analysed to determine the factors of good performance of the method. These works were based on the example of capecitabine-induced hand-and-foot syndrome in the treatment of colorectal cancer. Moreover, a review of pharmacodynamic models for discrete data (categorical, count, time-to-event) was performed. Finally, PK-PD analyses of hydroxyurea in the treatment of sickle cell anemia were performed and used to compare different dosing regimens and determine the optimal measures for monitoring the treatment

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolairesdiffuses qui résultent d'une lésion de la membrane alvéolo-capillaire entrainant entre autresune réaction inflammatoire intense et une perte massive et hétérogène du volume pulmonaireaéré. La tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par impédanceélectrique (TIE) sont deux techniques d'imagerie fonctionnelle permettant l'étude noninvasive, quantitative et régionale du poumon.Ce travail présente le résultat d'études expérimentales conduites dans le SDRA. Tout d'abord,nous avons comparé positivement la TIE à la TEP pour la mesure de la ventilation pulmonaireet du volume aéré. Nous avons ensuite décrit et validé une technique robuste d'obtention duvolume aéré et de la ventilation spécifique en TEP sans prélèvement invasif. Enfin, nousavons étudié en TEP l'influence de la pression expiratoire positive (PEP) et du décubitusventral (DV) sur la répartition de la ventilation, de la perfusion et de l'inflammationpulmonaires. Les poumons agressés par l'acide chlorhydrique inhalé ont une inflammationsignificativement plus élevée que le groupe contrôle. Aucune différence significatived'inflammation n'a été trouvée entre les groupes expérimentaux malgré des modificationsimportantes de la répartition de la ventilation et de la perfusion régionales lors de la mise enDV. Ces études donc ont permis le développement d'un modèle porcin stable d'agressionpulmonaire aiguë et la validation de techniques d'imagerie permettant l'étude non invasive deparamètres physiologiques importants pouvant aider au réglage de la ventilation mécanique aucours du SDRA.

Notre thèse de pharmacie clinique est une contribution à l'optimisation de l'efficience du traitement antirétroviral (TAR) par des méthodes de modélisation en Côte d'Ivoire. La première étude a été consacrée à une modélisation de la réponse antirétrovirale par taxonomie des trajectoires de taux de CD4 en utilisant un modèle de méta-apprentissage des trajectoires d'indicateurs biomédicaux. Ce modèle appliqué à la taxonomie des trajectoires des taux de CD4 a montré son intérêt dans la mise en évidence de classes distinctes de patients avec des caractéristiques particulières justifiant et/ou déterminant le profil particulier de méta-trajectoires de leur marqueur immunologique au cours du traitement. La deuxième tâche a consisté en une évaluation de l'impact de principaux déterminants des méta-trajectoires de taux de CD4 sur divers types de réponse immunologique à partir d'un modèle explicatif avec une équation de régression logistique. Les réponses immunologiques considérées ont été exprimées en termes d'absence de gain de CD4, de gain sub-optimal et de gain optimal de CD4 à différentes périodes de suivi du TAR. Enfin l'évaluation de l'efficience des stratégies antirétrovirales de première ligne en Côte d'Ivoire, a été abordée dans la dernière partie avec un modèle pharmaco-économique. Nous avons effectué une étude préliminaire ouvrant des perspectives pour encourager la mise en oeuvre d'évaluations pharmaco-économiques complètes par modélisation en Côte d'Ivoire. Elle a permis de mettre en exergue les parties méthodologiques pouvant être sujettes à caution dans une étude de modélisation pharmaco-économique des TAR de première ligne dans un contexte de ressources limitées

L'objectif de ce travail était de valider une méthode simple permettant de déterminer la sollicitation des métabolismes aérobie et anaérobie en cours d'activité en prenant l'exemple du tennis. Son principe général est de séquencer l'activité globale composite en sous-activités appelées activités fondamentales AF et de déterminer pour chacune d'entre elles la consigne énergétique DEc(i) afin de modéliser l'adaptation des filières énergétiques grâce au modèle bioénergétique Astrabio©. Des étalonnages permettent d'obtenir les fonctions d'astreinte qui relient DEc(i) à un paramètre mécanique M pertinent, vitesse de déplacement ou cadence de coups, pour les 6 AF sélectionnées au tennis. Une méthode d'analyse vidéo simple utilisant une seule caméra est appliquée lors des matchs de tennis pour déterminer les AF et estimer M. Ces paramètres sont introduits dans le modèle Astrabio© qui détermine la DEc(i) de chaque AF, DE aérobie et DE anaérobie par différence. Les quantités d'énergie aérobie prédites à chaque jeu des matchs ne présentent pas de différence statistique avec celles réellement mesurées par la méthode d'analyse directe de DE (K4b2). Elle met en évidence qu'en dépit d'une DE aérobie moyenne assez faible comprise entre 40% et 60% VO2max, le tennis se caractérise en réalité par des efforts supra-maximaux pouvant atteindre 300% VO2max lors des frappes de balle et le métabolisme anaérobie représente environ 30% de l'énergie totale dépensée sur un match. Cette méthode présente l'intérêt majeur d'être facilement applicable et de décrire l'astreinte réelle d'une activité en fournissant une estimation des DE aérobie et anaérobie à partir de l'analyse vidéo de l'activité

Le travail de cette thèse a consisté à concevoir, réaliser et optimiser un montage expérimental de Polarisation Dynamique Nucléaire multi-échantillons pour des applications biomédicales en Imagerie Spectroscopique par Résonance Magnétique. Ce montage est constitué d'un aimant à fort champ magnétique (3,35T), dans lequel se place un système cryogénique à bain d'hélium (He4) liquide pompé pouvant atteindre des températures inférieures à 1,2K. Un ensemble d'inserts permet d'effectuer les différentes étapes du processus PDN dont l'irradiation des échantillons par un champ micro-onde (f=94GHz et P=50mW) et le suivi de leur polarisation par Résonance Magnétique Nucléaire. Ce système permet de polariser jusqu'à trois échantillons, de volume proche de 1mL, à des taux de polarisation de quelques pourcents. Il présente une forte autonomie supérieure à quatre heures, autorisant ainsi la polarisation de molécules à longues constantes de temps de polarisation. La possibilité de disposer quasi-simultanément, après dissolution, de plusieurs échantillons fortement polarisés ouvre la voie à de nouvelles applications dans le domaine de l'imagerie biomédicale