Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'analyse spectrale est une technique d'analyse fréquentielle qui permet de décomposer un signal cyclique complexe en plusieurs sous-fonctions. Cette technique d'analyse est utilisée notamment pour décortiquer finement le signal électroencéphalographique (EEG). Elle permet d'obtenir des informations sur les fluctuations dans la quantité et la puissance des activités corticales qui ne sont pas perçues de visu lors de l'inspection du tracé. Cette technique est particulièrement adaptée à l'analyse du tracé EEG à l'éveil qui apparaît relativement homogène à l'inspection visuelle. Les variations obtenues dans les activités corticales peuvent alors servir à évaluer les changements dans les niveaux d'éveil. Bien que la technique de l'analyse spectrale des signaux EEGs ait commencé à être développée depuis environ un demi-siècle, l'utilisation de cette mesure pour évaluer les fluctuations dans les niveaux d'éveil est beaucoup plus récente. Conséquemment, dans la littérature, peu d'informations concernent quels sont les changements dans les activités corticales qui sont en lien avec les variations dans les niveaux d'éveil. Le but principal d'e cette thèse était donc de documenter quelles sont les variations dans les activités EEGs à l'éveil qui représentent des changements dans les niveaux d'éveil. Les changements dans les activités EEGs à l'éveil ont été comparés aux fluctuations observées dans les mesures traditionnelles de la vigilance, soit les latences d'endormissement et les échelles de vigilance subjective. Quatre conditions expérimentales ont servi pour induire des changements dans les niveaux d'éveil. Les mesures de la vigilance ont été recueillies en condition normale d'entraînement, à la suite d'une diminution de la durée du sommeil, pendant une exposition à la lumière vive et, enfin, durant une privation de sommeil longue de près de 40 heures. Au total, 44 sujets jeunes et normaux ont été testés. Les résultats ont démontré que les activités EEGs à l'éveil répondent aux influences qui induisent des changements dans les niveaux d'éveil. Il semble donc que les variations dans les énergies de l'activité corticale puissent nous donner des indices sur la dynamique des états d'éveil. Il est apparu aussi que certains changements dans les activités EEGs à l'éveil correspondaient à ceux de la vigilance subjective. Il est possible que ces deux mesures de l'éveil répondent aux mêmes influences, qu'elles soient modulées par les mêmes processus ou qu'elles agissent l'une sur l'autre. Une telle association entre une mesure physiologique et une mesure subjective pourra servir à étudier de façon plus précise les mécanismes physiologiques qui sont à la base de la sensation d'être "très éveillé" et "très endormi".

L'objectif de ce travail est d'évaluer l'impact du programme de dépistage néonatal universel chez de l’anémie falciforme (AF) chez les enfants. Méthode : Nous avons procédé à une étude de cohorte rétrospective sur 600 dossiers d’enfants atteints d’AF suivis au CHU Saint-Justine sur une période de janvier 2000 à décembre 2019. Nous avons divisé la durée de suivi en deux grandes périodes, avant 2013 (pré-dépistage néonatal, pré-DN) et après 2013 (post-dépistage néonatal, post-DN) et avons retenu 410 enfants et le logiciel R version 4.2.1 a été utilisé pour les analyses de différentes variables retenues. Résultats : Alors que 42.6% des enfants avant novembre 2013 étaient diagnostiqués pour une première manifestation de l’AF, tous les enfants nés au Québec après 2013 qui nous ont été référés ont bénéficié d’une prise en charge précoce. Nous observons ainsi une diminution de l’âge médian lors du diagnostic de 10.8 mois (EI, 1.2-52.8) en pré-DN à 1.2 mois (EI, 1.2-43.2) en post-DN, p< 0.006) et à la 1ère visite de 14.4 mois (EI, 2.4-72) en pré-DN à 1.2 mois (EI, 1.2-57.6) en post-DN, p< 0.001). La prise en charge précoce s’est traduite par une diminution de l’âge médian à l’introduction de l’hydroxyurée (HU) passant de 5 ans à 9 mois (p<0.001) pour des patients SS et Sβ0, alors que l’âge médian d’introduction n’a que peu varié chez des patients non SS (7.9 pré-DN et 7.7 ans post-DN, p>0.9). De même, le délai moyen d’introduction de l’HU depuis la première visite a diminué de 4.5 ans avant 2013 à 0.8 mois après 2013 (p<0.001). Le taux moyen d’hospitalisation par patient année (hospit/pt-an) a diminué en post-DN de moitié passant de 2 hospit/pt-an pré-DN (1st Qu.1.0 et 3rd Qu.3.0) à 1.0 hospit/pt-an (1st Qu.0.6 et 3rd Qu.1.4) avec un p (<0.001). Conclusion : L’universalisation du programme de dépistage néonatal de l’AF a permis une détection et une référence précoces des enfants dans les centres de prise en charge, associée à une diminution du taux d’hospitalisation. / The aim of this work is to evaluate the impact of the universal neonatal screening program with sickle cell disease (SCD) in children Method: We conducted a retrospective cohort study of 600 records of children with SCD followed at the CHU Saint-Justine over a period from January 2000 to December 2019. We divided the duration of follow-up into two main periods, before 2013 (pre-neonatal screening, pre-DN) and after 2013 (post-neonatal screening, post-DN) and retained 410 children. R software version 4.2.1 was used for the analyses of different retained variables. Results: Whereas 42.6% of children before November 2013 were diagnosed with a first manifestation of SCD, all children born in Quebec after 2013 who were referred to us benefited from early management. We observed a reduction in median age at diagnosis from 10.8 months (AR, 1.2-52.8) pre-DN to 1.2 months (range, 1.2-43.2) post-DN, p< 0.006) and at 1st visit from 14.4 months (range, 2.4-72) pre-DN to 1.2 months (range, 1.2-57.6) post-DN, p< 0.001). Early management resulted in a decrease in the median age at introduction of hydroxyurea (HU) from 5 years to 9 months (p<0.001) for SS patients, whereas the median age at introduction didn’t vary significantly in non-SS and Sβ0 patients (7.9 pre-DN and 7.7 years post-DN, p>0.9). Similarly, the median time to introduction of HU since the first visit decreased from 4.5 years pre-2013 to 0.8 months post-2013 (p<0.001). The mean hospitalization rate per patient year (hosp/pt-year) decreased post-DN by half from 2 hosp/pt-year pre-DN (1st Qu.1.0 and 3rd Qu.3.0) to 1.0 hosp/pt-year (1st Qu.0.6 and 3rd Qu.1.4) with a p (<0.001). Conclusion: Universalization of the neonatal SCD screening program has resulted in early detection and referral of children to care centers, associated with a decrease in the rate of hospitalization

Master of Science / Department of Clinical Sciences / David E. Anderson / Drug delivery systems for time release of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) and antibiotics in orthopedic surgeries continue to be developed. Recently, a biodegradable novel polymeric matrix has been developed for this purpose. We hypothesized that impregnation of the matrix with rhBMP-2 would enhance bone healing. The objectives of the study were to characterize elution of rhBMP-2 and two antimicrobials (tigecycline, tobramycin) from the matrix, and bone response to the matrix in the presence or absence of rhBMP-2 and antimicrobials. In vitro elution of tigecycline, tobramycin, and rhBMP-2 from the matrix was investigated. Drug concentration in media were measured on days 1-6, 8, 10, 13, 15, 17, 21, 25, 28, and 30 using high pressure liquid chromatography/mass spectrometry/mass spectrometry (HPLC/MS/MS; antimicrobials) and ELISA (rhBMP-2). In vivo testing was done using a unicortical defect created into each tibia of twenty adult goats. Animals were randomly assigned to one of 5 groups: 1) control (untreated defect); 2) matrix; 3) matrix+ antimicrobials (tigecycline+tobramycin); 4) matrix+rhBMP-2; and 5) matrix+antimicrobials+rhBMP-2. Plasma concentration of tigecycline and tobramycin and serum concentration of rhBMP-2 were measured by the above techniques on days 1-7, 9, 11, 13, 15, 17, 22, 26, and 30. Bone response was assessed on days 0, 14, and 30 using radiographic scoring and dual energy X-ray absorptiometry (bone mineral density [BMD]). After euthanasia on day 30, histomorphologic analyses of the bone defects were done. Categorical variables were analyzed using a generalized linear model, and continuous variables using an ANOVA with P < 0.05 considered significant. In vitro elution was characterized by a rapid release on day 1 followed by a slow release until day 30 for both antimicrobials and rhBMP-2. Plasma antimicrobial concentrations showed continued release throughout the study period. Serum rhBMP-2 concentration, radiographic scores and BMD were not significantly different between groups. Periosteal and endosteal reaction surface areas were significantly greater surrounding the defects in group 4 (matrix+rhBMP-2). There was no significant difference between the groups for the percent of bone filling the defect. The matrix served as an appropriate antimicrobial and rhBMP-2 delivery system and successfully stimulated bone production when rhBMP-2 was present.

Master of Science / Department of Computing and Information Sciences / John Hatcliff / Medical devices are safety-critical systems whose failure may put human life in danger. They are becoming more advanced and thus more complex. This leads to bigger and more complicated code-bases that are hard to maintain and verify. Model-driven development provides high-level and abstract description of the system in the form of models that omit details, which are not relevant during the design phase. This allows for certain types of verification and hazard analysis to be performed on the models. These models can then be translated into code. However, errors that do not exist in the models may be introduced during the implementation phase. Automated translation from verified models to code may prevent to some extent. This thesis proposes approach for model-driven development and verification of medical devices. Models are created in AADL (Architecture Analysis & Design Language), a language for software and hardware architecture modeling. AADL models are translated to SPARK Ada, contract-based programming language, which is suitable for software verification. Generated code base is further extended by developers to implement internals of specific devices. Created programs can be verified using SPARK tools. A PCA (Patient Controlled Analgesia) pump medical device is used to illustrate the primary artifacts and process steps. The foundation for this work is "Integrated Clinical Environment Patient-Controlled Analgesia Infusion Pump System Requirements" document and AADL Models created by Brian Larson. In addition to proposed model-driven development approach, a PCA pump prototype was created using the BeagleBoard-xM device as a platform. Some components of PCA pump prototype were verified by SPARK tools and Bakar Kiasan.

Master of Public Health / Human Nutrition / Richard R. Rosenkranz / Background: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a costly and burdensome lifelong disease, and without proper glycemic control, severe life-threatening complications result. In Southeast Asia, the prevalence of T2DM is forecast to increase markedly from 2000 to 2030. Although literature reviews on lifestyle modification for glycemic control are available, these are mainly for the Western context, and there is a dearth of evidence for Southeast Asians who are at greater risk of T2DM and have differing patterns of diet, physical activity and body composition than Western populations. Objective: To systematically review literature on the effectiveness of lifestyle modification interventions for glycemic control in T2DM patients from Southeast Asia. Methods: Randomized controlled trials (RCT) with interventions ≥ 8 weeks that compared HbA1c or blood glucose for intervention (lifestyle modification) versus control groups were identified from searches in Cochrane Library, CINAHL, PubMed, ProQuest, Science Direct, SPORTDiscus, Scopus and Web of Science. Results: Seven RCTs (679 participants) meeting inclusion and exclusion criteria were identified. There was a significant reduction in HbA1c% (MD = -0.56%; 95% CI = -0.95,-0.16%; p = 0.006; n = 5 studies) and in blood glucose mg/dl (MD = -16.76 mg/dl; 95% CI = -31.36, -2.17 mg/dl; p = 0.02; n = 4 studies) over 3 months for lifestyle modification intervention groups. Lifestyle interventions included diet (n = 2), exercise (n = 2), and general lifestyle interventions (n = 3). Duration of interventions ranged from 12 weeks to 6 months. Studies included populations from Thailand (n = 5) and Malaysia (n = 2). Conclusion: Overall, lifestyle modification interventions are effective for the glycemic control of T2DM patients in countries of Southeast Asia.

Patients with MDD demonstrate impairments in various components of affective processing, which are believed to persist in the remitted phase of the illness and are believed to underlie the vulnerability for future relapse. Despite advances in neuropsychiatry, the neuroanatomical site of action of various treatment modalities remains unclear, leaving clinicians without an algorithm to guide optimal treatment selection for individual patients. This thesis sought to characterize differences in brain activation during affective processing between MDD treatment responders (RS) and non-responders (NR) by combining clinical and neuroimaging variables in a repeat-measure functional magnetic resonance imaging (fMRI) investigation. We induced increases in positive and negative affect using visual stimuli under fMRI conditions in 21 MDD subjects and 18 healthy controls (HC). Based on previous neuroimaging investigations and preclinical animal data, we hypothesized that increased activation of the amygdala and the pregenual cingulate during negative affect induction (NAI), and decreased activity of the ventral striatum during positive affect induction (PAI), would differentiate ultimate NR from RS. Following the first scan, treatment with fluoxetine and olanzapine was initiated in the MDD group, with follow-up scans at one- and six-weeks thereafter. We hypothesized that decreases in depressive symptoms would be associated with decreased activation of the ventromedial prefrontal cortex (PFC) and amygdala during NAI and increased activation of the hippocampus during PAI. Eleven MDD subjects met criteria for clinical remission at study endpoint. Based on trait differences between MDD and HC, we hypothesized that differences observed during NAI would be limited to brain regions involved in regulation of the affective state, including the dorsolateral PFC and the anterior midcingulate cortex. The results of the analyses confirmed the a-prior hypotheses and additionally demonstrated differential activation of the insular, medial temporal, and premotor cortex during repeat PAI and NAI between HC, RS, and NR. These findings provide: i) a neuroanatomical target of successful antidepressant therapy during PAI/NAI; ii) a differential effect of depressive symptoms and dispositional affect on brain activation during PAI/NAI; and iii) an a-prior method to differentiate RS from NR, and iv) demonstrate the need for additional treatment to prevent relapse in the remitted state.

Nous avons préalablement démontré que l'endothéline-1 (ET-1), un peptide vasoconstricteur de 21 acides aminés, joue un rôle central dans le métabolisme des tissus articulaires et a des fonctions cataboliques sur le cartilage articulaire dans l'ostéoarthrose, en liant son récepteur de type A (ETA). Suite à la relâche du nonapeptide vasodilatateur bradykinine (BK), et l'augmentation d'expression du récepteur B1 des kinines (BKB1), ces médiateurs engendrent un cycle d'inflammation, une destruction du cartilage, et une douleur articulaire. Lors de cette étude, l'efficacité thérapeutique des antagonistes spécifiques du ETA et/ou BKB1 dans un modèle animal d'ostéoarthrose a été testée. Notre hypothèse est que l'antagonisme va diminuer la progression de la pathologie et de la douleur articulaire. L'ostéoarthrose a été induite chez des rats par rupture chirurgicale du ligament croisé antérieur. Les animaux ont été traités par injections intra articulaire hebdomadaires des antagonistes peptidiques spécifiques du ETA et/ou BKB1. La douleur articulaire a été évaluée par le test d'incapacitance statique durant les deux mois postopératoires ; la morphologie articulaire a été examinée post mortem par radiologie et histologie. On constate que le traitement a diminué la douleur et a préservé la morphologie articulaire ; la double inhibition a été plus efficace que la simple inhibition. En conclusion, l'antagonisme double d'ETA et BKB1 améliore la douleur chronique et prévient la dégradation articulaire dans l'ostéoarthrose, ce qui suggère que ces récepteurs peuvent être des cibles thérapeutiques potentiels pour le traitement de cette pathologie. / The author's laboratory has previously shown that endothelin-1 (ET-1), a 21-residue vasoconstrictive peptide, plays a central role in joint tissue metabolism, and has a catabolic function in matrix collagen degradation in osteoarthritis. These effects occur primarily through ligation of the endothelin-1 receptor A subtype (ETA). The subsequent release of the nonapeptide vasodilator bradykinin (BK) in the joint microenvironment, and up-regulation of bradykinin receptor B1 (BKB1) expression, engenders a vicious cycle of synovial membrane inflammation, articular cartilage destruction, and joint pain. In the present work, we describe a preclinical study of the efficacy of treatment of surgically induced osteoarthritis with ETA and/or BKB1 specific peptide antagonists. We hypothesize that antagonism will diminish osteoarthritis progress and articular pain. Osteoarthritis was surgically induced in rats by transection of the anterior cruciate ligament. Animals were subsequently treated with weekly intra-articular injections of specific peptide antagonists of ETA and BKB1. Hind limb pain was measured by the static weight bearing test for two months post-operatively. Post-mortem, knee joints were analyzed radiologically and histologically. Local antagonist treatment diminished overall limb pain, and accelerated postoperative recovery, after disease induction. Treatment also protected joint radiomorphology and histomorphology, with dual antagonism being slightly more protective. ETA and BKB1 dual antagonism improves chronic pain and prevents joint degradation in osteoarthritis. They therefore represent a novel therapeutic target: specific receptor dual antagonism may prove beneficial in disease management.

L’étude de la variation du génotype et du phénotype fut réalisée sur deux espèces de parasites intestinaux (Cryptosporidium parvum et C. muris) via une infection expérimentale de 10 passages successifs chez le veau (Bos taurus). L’infection avec C. parvum a bien fonctionné alors qu’aucun signe clinique n’a été observé dans le cadre de cette étude avec C. muris. Pour le génotype, deux gènes (HSP70 et GP60) ont été amplifiés par double PCR puis séquencés. Les résultats ont indiqué que ces gènes n’étaient pas modifiés après 10 passages chez des veaux. Cela montre une faible évolution génétique du parasite lorsqu’il passe dans un animal hôte, facilitant ainsi les études épidémiologiques lors d’épisode de cryptosporidiose. Il faut cependant noter que les parasites utilisés ne provenaient pas de l’environnement mais d’une compagnie spécialisée en parasitologie (WaterBorne®). L’étude de la variation du phénotype a été tentée, sans succès, à l’aide d’un immuno-buvardage en point utilisant le sérum des veaux infectés. Des problèmes liés à la concentration des ookystes de C. parvum placés sur la membrane de l’immuno-buvardage en point furent suspectés. / The study of the variation of the genotype and phenotype has been done with 2 species of intestinal parasites (Cryptosporidium parvum and C. muris) by using an experimental infection with 10 successives passages on calves (Bos taurus). Infection with C. parvum worked well but failed for C. muris. The genotype has been studied with two genes (HSP70 and GP60), amplified with a double PCR and sequenced. Results showed that these genes are not changing after 10 passages on calves. It indicates that the genetic evolution of the parasite is very slow even when passing to a susceptible host. That particularity might be useful for epidemiologic studies when an episode of cryptosporidiosis occurs. It’s important to consider that the parasites used were not taken from the environment but from a company specialised in parasitology (WaterBorne®). A Dot Blot using serum from infected calves has been tried without success. Problems related to oocysts concentration were suspected.

Différents dessins d’implants de prothèse totale de genou (PTG) sont utilisés en pratique clinique et chacun présente des caractéristiques biomécaniques spécifiques. Aucun implant n’a réussi à ce jour à reproduire parfaitement la biomécanique du genou naturel. Les objectifs de cette étude sont de comparer les résultats cliniques et biomécaniques tridimensionnels (3D) de deux types de PTG chez le même patient, puis de comparer la cinématique des PTG à celle d’un groupe de genoux asymptomatiques. Une cohorte de quinze patients avec un implant traditionnel dans un genou et un implant de nouvelle génération permettant un pivot dans le genou contralatéral a été étudiée. Le groupe contrôle était composé de trente-cinq genoux asymptomatiques. L’analyse de la cinématique 3D a été réalisée avec l’outil KneeKG (Emovi Inc. Canada) lors de la marche sur tapis roulant. L’évaluation clinique comprenait l’amplitude de mouvement ainsi que les questionnaires de perception articulaire, KOOS, Womac et SF-12. La comparaison de la cinématique des deux types de PTG a démontré quelques différences statistiquement significatives dans les plans sagittal et frontal alors que la comparaison des PTG et des genoux asymptomatiques a révélé plusieurs différences significatives dans les trois plans. Les scores cliniques des deux PTG ne comportaient pas de différence significative. Dans notre cohorte de patients, le design de l’implant a eu peu d’influence sur les résultats biomécaniques et cliniques. Les PTG n’ont pas reproduit une cinématique normale de genou. Beaucoup de travail et de recherche dans le développement de nouveaux implants sont encore nécessaires afin d’améliorer les résultats cliniques et de mieux reproduire la cinématique du genou naturel. / Various implants of total knee arthroplasty (TKA) are used in clinical practice and each presents specific biomechanical characteristics. No implant managed this day to reproduce perfectly the biomechanics of the natural knee. The objectives of this study are to compare the clinical and tridimensional (3D) biomechanical data of two different designs of TKA on the same patients and to compare the resulting 3D biomechanical data with those of asymptomatic knees. A cohort of fifteen patients with a traditional implant in one knee and an implant of new generation allowing a pivot in the contralateral knee was studied. The control group was composed of thirty-five asymptomatic knees. Assessment of 3D knee kinematics analysis was realized with the KneeKG (Emovi Inc. Canada) during treadmill gait. Clinical evaluation included range of motion as well as questionnaires of joint perception, KOOS, Womac and SF-12. Results showed some statistically significant differences in knee 3D kinematics of both TKAs in sagittal and frontal planes while comparison between TKAs and asymptomatic knees revealed several significant differences in all three planes. Clinical scores of both TKAs did not have significant difference. In our cohort of patients, TKA implant design had few measurable influences on kinematics during gait and on clinical results. TKA with these implants did not reproduce natural knee kinematics during gait. Significant research and development in new TKA designs are needed to improve clinical scores and reproduce natural knee kinematics.

Le délai optimal entre une lésion médullaire traumatique (LMT) et la chirurgie demeure indéterminé. Cependant, la relation entre la prévention de complications et le délai chirurgical n’a jamais été spécifiquement étudiée. L’objectif principal de ce travail était de détecter si les taux de complications chez des LMT étaient associés avec le délai chirurgical. L’objectif secondaire était d’identifier si le délai chirurgical est un prédicteur indépendant de la survenue de complications. Un premier article présente l’analyse d’une cohorte rétrospective de 431 LMTs. Une chirurgie réalisée dans un délai inférieur à 24h (ou inférieur à 72h si un délai de 24h ne peut être respecté) prédisait une diminution du taux de l’ensemble des complications, du taux de pneumonies et du taux de plaies de pression. Les autres facteurs prédictifs de complications identifiés étaient : l’âge, la sévérité de l’atteinte neurologique de la lésion selon l’échelle ASIA, un traumatisme cervical plutôt que thoracique, la présence de comorbidités, la sévérité du traumatisme selon l’échelle ISS et la complexité de la chirurgie. Les connaissances actuelles suggèrent qu’une opération chirurgicale rapide n’a que peu d’effet sur la récupération neurologique chez les LMTs complètes (interruption complète des fonctions sensorimotrices). Pour cette raison, notre second article analyse l’impact du délai chirurgical sur la survenue des complications à partir d’une sous-population de 197 LMTs complètes de notre cohorte. Un délai chirurgical supérieur à 24h prédisait une augmentation des complications, notamment les pneumonies et les infections urinaires. Bien que des études prospectives randomisées sont nécessaires pour confirmer nos conclusions, nos études supportent un délai chirurgical rapide afin de diminuer le taux de complications non neurologiques chez les LMTs. / Optimal timing of surgery after traumatic spinal cord injury (SCI) is one of the most controversial subjects in spine surgery. However, the relationship between prevention of peri-operative complications and timing of surgical decompression was never specifically studied. The primary goal of our study was to evaluate if the peri-operative complication rate was associated with surgical timing. The secondary goal of our study was to identify if surgical timing is an independent predictor of complications. A first publication presents the analysis of a retrospective cohort of 431 cases of traumatic SCI. A reduction in the global rate of complications as well as the incidence of pneumonia and pressure ulcer were predicted by surgery performed earlier than 24 hours (or earlier than 72 hours if the surgery could not be performed within 24 hours following the SCI). Other predictors where statistically related to the occurrence of complications: increasing age, severity of neurological injury, a cervical rather than a thoracic lesion, medical comorbidities, the severity of trauma, and the complexity of surgery. Previous studies suggest that early surgery is of little benefit for neurological recovery in complete traumatic SCI (with complete interruption of sensorimotor function). Therefore our second publication analyzed the impact of early surgical intervention in the sub-population of 197 complete SCI. Surgical timing later than 24 h was a predictor of complications, specifically pneumonia and UTI. Although a randomized controlled trial is needed to confirm our findings, our studies support that early surgical timing after traumatic SCI (typically within 24 hours) could decrease the rate of non neurological complications.