A grande aplicação dos radiofármacos está em medicina nuclear diagnóstica representando 95% dos procedimentos realizados, porém, nos últimos anos, tem crescido consideravelmente a sua aplicação em procedimentos terapêuticos. Os radionuclídeos que emitem particulas ionizantes (α, β e elétrons Auger) são indicados para tratamento de tumores. Tumores malignos são responsáveis por aproximadamente 12% dos óbitos e representam a terceira causa de mortalidade no Brasil. O 188Re é um dos mais atrativos radioisótopos para uma variedade de aplicações terapêuticas em medicina nuclear, oncologia e intervenções cardiológicas, é totalmente favorável e conveniente pelo fato de que ele é livre de carregador e pode ser obtido de forma econômica na forma de um gerador de 188W/188Re, além de possuir uma meia-vida fisica de 16,9 horas e 100% de emissão de radiação β-. A partir da década de 2000 vêm sendo realizadas diversas investigações envolvendo marcações de moléculas com 188Re. Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade esquelética. Em casos metastáticos os principais objetivos do tratamento são a prevenção de fraturas patológicas e promover a sobrevida com o máximo de preservação de função permitindo que o paciente mantenha o máximo possível de mobilidade e controle da dor. O objetivo deste trabalho foi realizar a comparação das marcações de diversos fosfonatos (Metileno disfofonato de Sódio MDP, Ácido Etilenodiaminotetrametilenofosfônico EDTMP, e do diclorometilenobifosfonato de sódio - Clodronato) com 188Re para terapia de metastáses ósseas. Fosfonatos são inibidores da reabsorção óssea osteoclástica e são efetivos neste tratamento. As marcações do MDP, EDTMP e Clodronato com 188Re foram otimizadas utilizando como agente redutor o cloreto estanoso (SnCl2 2H2O) e como agente estabilizante o ácido ascórbico. As variáveis estudadas foram massa do ligante, massa do SnCl2.2H2O, massa do ácido ascórbico, tempo, pH e temperatura da reação. Os resultados mostraram que se obteve um excelente rendimento de marcação de 98% para o 188Re-MDP, de 83% para o 188Re-EDTMP e 85% para o 188Re-Clodronato. / The wide application of radiopharmaceuticals in nuclear medicine, representing 95% of procedures performed is in diagnosis, but in recent years, its application in therapeutic procedures has grown considerably. The radionuclides that emit ionizing particles (α, β, and Auger electrons) are indicated for the treatment of tumors. Malignant tumors account for approximately 12% of deaths and represent the third cause of mortality in Brazil. 188Re is one of the most attractive radioisotopes for a variety of therapeutic applications in nuclear medicine, oncology and cardiology interventions, is fully favorable and convenient because it is carrier free and can be obtained inexpensively in the form of a generator of 188W/188Re, and has a physical half-life of 16.9 hours and 100% of β-radiation emission. From the 2000s several investigations have been conducted involving molecules labeled with 188Re. Metastatic tumors are the most common form of malignancy in the skeleton. In metastatic cases the main goals of treatment are the prevention of pathological fractures and the promotion of survival with maximum preservation of function allowing the patient to maintain the greatest possible mobility and pain control. The objective of this study was to compare the labeling of various phosphonates (Sodium methylene diphosphonate - MDP, Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid - EDTMP, and sodium dichloromethylenediphosphonate - clodronate) with 188Re for bone metastases therapy. Phosphonates are inhibitors of osteoclastic bone resorption and are effective in treatment. The labeling of MDP, EDTMP and Clodronate with 188Re was optimized using stannous chloride (SnCl2·2H2O) as reducing agent, and ascorbic acid as stabilizing agent. The variables studied were the ligand mass, SnCl2.2H2O mass, mass of ascorbic acid, time, pH and temperature of the reaction. The results showed an excellent labeling yield of 98% for 188Re-MDP, 83% for 188Re-EDTMP and 85% for 188Re-Clodronate.

A grande aplicação dos radiofármacos está em medicina nuclear diagnóstica representando 95% dos procedimentos realizados, porém, nos últimos anos, tem crescido consideravelmente a sua aplicação em procedimentos terapêuticos. Os radionuclídeos que emitem particulas ionizantes (α, β e elétrons Auger) são indicados para tratamento de tumores. Tumores malignos são responsáveis por aproximadamente 12% dos óbitos e representam a terceira causa de mortalidade no Brasil. O 188Re é um dos mais atrativos radioisótopos para uma variedade de aplicações terapêuticas em medicina nuclear, oncologia e intervenções cardiológicas, é totalmente favorável e conveniente pelo fato de que ele é livre de carregador e pode ser obtido de forma econômica na forma de um gerador de 188W/188Re, além de possuir uma meia-vida fisica de 16,9 horas e 100% de emissão de radiação β-. A partir da década de 2000 vêm sendo realizadas diversas investigações envolvendo marcações de moléculas com 188Re. Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade esquelética. Em casos metastáticos os principais objetivos do tratamento são a prevenção de fraturas patológicas e promover a sobrevida com o máximo de preservação de função permitindo que o paciente mantenha o máximo possível de mobilidade e controle da dor. O objetivo deste trabalho foi realizar a comparação das marcações de diversos fosfonatos (Metileno disfofonato de Sódio MDP, Ácido Etilenodiaminotetrametilenofosfônico EDTMP, e do diclorometilenobifosfonato de sódio - Clodronato) com 188Re para terapia de metastáses ósseas. Fosfonatos são inibidores da reabsorção óssea osteoclástica e são efetivos neste tratamento. As marcações do MDP, EDTMP e Clodronato com 188Re foram otimizadas utilizando como agente redutor o cloreto estanoso (SnCl2 2H2O) e como agente estabilizante o ácido ascórbico. As variáveis estudadas foram massa do ligante, massa do SnCl2.2H2O, massa do ácido ascórbico, tempo, pH e temperatura da reação. Os resultados mostraram que se obteve um excelente rendimento de marcação de 98% para o 188Re-MDP, de 83% para o 188Re-EDTMP e 85% para o 188Re-Clodronato. / The wide application of radiopharmaceuticals in nuclear medicine, representing 95% of procedures performed is in diagnosis, but in recent years, its application in therapeutic procedures has grown considerably. The radionuclides that emit ionizing particles (α, β, and Auger electrons) are indicated for the treatment of tumors. Malignant tumors account for approximately 12% of deaths and represent the third cause of mortality in Brazil. 188Re is one of the most attractive radioisotopes for a variety of therapeutic applications in nuclear medicine, oncology and cardiology interventions, is fully favorable and convenient because it is carrier free and can be obtained inexpensively in the form of a generator of 188W/188Re, and has a physical half-life of 16.9 hours and 100% of β-radiation emission. From the 2000s several investigations have been conducted involving molecules labeled with 188Re. Metastatic tumors are the most common form of malignancy in the skeleton. In metastatic cases the main goals of treatment are the prevention of pathological fractures and the promotion of survival with maximum preservation of function allowing the patient to maintain the greatest possible mobility and pain control. The objective of this study was to compare the labeling of various phosphonates (Sodium methylene diphosphonate - MDP, Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid - EDTMP, and sodium dichloromethylenediphosphonate - clodronate) with 188Re for bone metastases therapy. Phosphonates are inhibitors of osteoclastic bone resorption and are effective in treatment. The labeling of MDP, EDTMP and Clodronate with 188Re was optimized using stannous chloride (SnCl2·2H2O) as reducing agent, and ascorbic acid as stabilizing agent. The variables studied were the ligand mass, SnCl2.2H2O mass, mass of ascorbic acid, time, pH and temperature of the reaction. The results showed an excellent labeling yield of 98% for 188Re-MDP, 83% for 188Re-EDTMP and 85% for 188Re-Clodronate.

Ce travail de thèse a pour objectif le traitement local des gliomes malins via l'administration de nanocapsules lipidiques (LNC) par convection enhanced delivery (CED). Deux types de complexes métalliques lipophiles aux propriétés thérapeutiques ont été encapsulés au sein des LNC. Le premier est un complexe radioactif de Rhénium-188 et le second, un agent anticancéreux dérivé du tamoxifène et du ferrocène, le ferrociphénol (Fc-diOH). Les LNC de 188Re permettent une rétention de l'émetteur β- au niveau local et une éradication complète de la tumeur est possible pour une dose de 8Gy puisque 33% des animaux sont de longs survivants. Cette dose optimisée s'est révélée être une dose efficace, intermédiaire entre des doses toxiques (10-12 Gy) ou inefficaces (3-4 Gy). Les LNC-Fc-diOH présentent des taux d'encapsulation élevés, et sont quantitativement internalisées dans les cellules 9L. De plus, l'activité du ferrociphénol est conservée après encapsulation et se révèle très efficace sur des cellules de gliome 9L (IC50=0.6μM). En revanche, l'activité est très réduite sur les astrocytes, cellules au potentiel de division quasiment nul. L'action intratumorale des LNC-Fc-diOH dans un modèle de gliome sous-cutané entraîne une réduction significative des masses et volumes tumoraux. De plus, l'association entre le ferrociphénol et les photons X est une association synergique conférant à Fc-diOH des propriétés de molécule radio-sensibilisante. La médiane de survie du groupe traité par une CED de LNC-Fc-diOH suivie d'une radiothérapie externe de 18Gy (3x6Gy) augmente de 48% par rapport au groupe contrôle avec la présence de 17% de longs survivants.

Les glioblastomes sont des tumeurs gliales de hautgrade qui restent incurables de nos jours. Le traitement recommandé (résection chirurgicale suivie d’un traitement de radiothérapie externe associé à la chimiothérapie) conduit à une augmentation de la médiane de survie des patients de quelques mois. De nouvelles stratégies notamment dans le champ des nanomédecines véhiculant un radioélément (émetteur ou ) ont été évaluées en clinique. La première partie,après avoir dressé l’état des lieux des technologies utilisées dans ce domaine, rend compte des critères importants à prendre en compte que sont le choix du radioélément, les modalités d’administration et les vecteurs utilisés. Elle se conclut par une présentation des études précliniques en cours dont l’utilisation de nanovecteurs encapsulant un radioisotope : lesLNC188Re-SSS. La deuxième partie illustre l’application thérapeutique sur un modèle murin de xénogreffe et montre une éradication de la tumeur initiale suite à un protocole personnalisé d’injection fractionnée par convection-enhanced delivery. Elle décrit également la distribution des LNC ainsi que les effets directs des radiations sur les cellules tumorales (cellules géantes atypiques, supposées polyploïdes), accompagnés par un infiltrat inflammatoire (immunité innée). Une évaluation complémentaire sur modèle murin GL261 a été réalisée et constitue la troisième partie de cette thèse. Le transfert de ces résultats à l’application clinique pourrait être facilité par le recours à un modèle canin de gliome spontané homologue à celui de l’homme, dont ce travail prépare l’utilisation, dans le but de valider les procédures d’injection intracérébrales automatisées. / High grade glial brain tumors are defined as glioblastomas. Nowadays, they are incurable. The current therapeutic purposal (surgical resection, external radiotherapy and chemotherapy) doesn’t extend the patients median survival time up to a few months. Newstrategies as nanomedicines loaded with a radionuclide( or  emitter) have been evaluated in clinical trials. As tate of the art of this domain’s technologies is described in a first part which analyses the important criteria to take account in vectorized radiotherapy like the radionuclides, the route of administration and the vectors used. Then, it is concluded with a presentation of preclinical on going studies as the use of nanovectors loaded with a radioisotope : the LNC188Re-SSS. The second part illustrates the therapeutical strategy application on a xenograft mice model. The data showan eradication of the tumor mass of treated mice withthe personalized convection-enhanced delivery offractionated radiotherapy. Furthermore, it describes the LNC distribution and the direct radiation effects on tumor cells (atypical giant cells, polyploïdy) supported by an inflammatory infiltration (innate immune effectors). An evaluation on the GL261 mice model has been realized and concerns the third part of this thesis. In perspectives, the transfer of these data to clinical trials could be facilitated thanks to the dog spontaneous glioma model. This tumor share characteristics with the human neoplasma. Finally, this work will aim to validate the automated intracranial injection procedures.

Biologische Systeme sind in der Lage sich an eine Niedrig-Dosis-Bestrahlung anzupassen und eine geringere Sensitivität gegenüber einer nachfolgenden Hoch-Dosis-Bestrahlung zu entwickeln. Dieses Phänomen wird als adaptive Antwort bezeichnet und wurde nach der Bestrahlung mit externen Strahlungsquellen wiederholt in vivo und in vitro untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es für die Bestrahlung mit offenen Radionukliden keine systematischen und vergleichenden Untersuchungen. Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen der Nachweis sowie die Analyse der adaptiven Antwort an PC Cl3-Zellen nach Bestrahlung mit den offenen Radionukliden Re-188 und Tc-99m. Die Zellschädigung wurde mit dem alkalischen Komet-Assay, zur Bestimmung des initialen DNA-Schadens und dem Koloniebildungstest, zur Ermittlung des klonogenen Überlebens, untersucht. Zur Aufklärung von möglichen Regulationsmechanismen der adaptiven Antwort wurde die Induktion und Reparatur von DSB mit dem gamma-H2AX-Immunfluoreszenz-Assay und die intrazelluläre Radionuklidaufnahme betrachtet. In dieser Arbeit erfolgte erstmals eine systematische Untersuchung der adaptiven Antwort nach Bestrahlung mit offenen Radionukliden in vitro. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass nach Bestrahlung mit offenen Radionukliden eine adaptive Antwort ausgebildet wird. Diese ist von der Strahlenqualität während Vor- und Folgebestrahlung sowie der Art der DNA-Schädigung und den initiierten Reparaturprozessen abhängig. Weiter Einflussfaktoren sind die Erholungszeit, die Vorbestrahlung (Dosis, Strahlenqualität) und die Art des Schadensnachweises. Neben den bekannten Regulationsmechanismen wurde erstmals die Reduktion der intrazellulären Radionuklidaufnahme als weitere mögliche adaptive Antwort beschrieben.

Biologische Systeme sind in der Lage sich an eine Niedrig-Dosis-Bestrahlung anzupassen und eine geringere Sensitivität gegenüber einer nachfolgenden Hoch-Dosis-Bestrahlung zu entwickeln. Dieses Phänomen wird als adaptive Antwort bezeichnet und wurde nach der Bestrahlung mit externen Strahlungsquellen wiederholt in vivo und in vitro untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es für die Bestrahlung mit offenen Radionukliden keine systematischen und vergleichenden Untersuchungen. Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen der Nachweis sowie die Analyse der adaptiven Antwort an PC Cl3-Zellen nach Bestrahlung mit den offenen Radionukliden Re-188 und Tc-99m. Die Zellschädigung wurde mit dem alkalischen Komet-Assay, zur Bestimmung des initialen DNA-Schadens und dem Koloniebildungstest, zur Ermittlung des klonogenen Überlebens, untersucht. Zur Aufklärung von möglichen Regulationsmechanismen der adaptiven Antwort wurde die Induktion und Reparatur von DSB mit dem gamma-H2AX-Immunfluoreszenz-Assay und die intrazelluläre Radionuklidaufnahme betrachtet. In dieser Arbeit erfolgte erstmals eine systematische Untersuchung der adaptiven Antwort nach Bestrahlung mit offenen Radionukliden in vitro. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass nach Bestrahlung mit offenen Radionukliden eine adaptive Antwort ausgebildet wird. Diese ist von der Strahlenqualität während Vor- und Folgebestrahlung sowie der Art der DNA-Schädigung und den initiierten Reparaturprozessen abhängig. Weiter Einflussfaktoren sind die Erholungszeit, die Vorbestrahlung (Dosis, Strahlenqualität) und die Art des Schadensnachweises. Neben den bekannten Regulationsmechanismen wurde erstmals die Reduktion der intrazellulären Radionuklidaufnahme als weitere mögliche adaptive Antwort beschrieben.

Dissertationsschrift zur Erlangung eines doctor medicinae (Dr.med.) der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden

Thèse en cotutelle, doctorat en histoire : Université Laval, Québec, Canada, Université de Paris-Sorbonne, Paris, France. / Cette thèse considère les suites de la paix d’Apamée sur le plan des relations politiques entre les États d’Anatolie et sur l’évolution de la place tenue par cette péninsule dans l’ordre géopolitique méditerranéen. Le traité d’Apamée, conclu en 188 avant notre ère entre la puissance romaine et le royaume séleucide, fut un acte diplomatique majeur pour l’Asie Mineure et l’ensemble de la région anatolienne, libérés de la domination des Séleucides. Jusqu’ici, l’historiographie traditionnelle a abordé ce sujet selon deux perspectives, à savoir l’apparition de l’impérialisme romain en Orient et la vie politique et administrative des cités égéennes. À l’inverse, cette étude se concentre sur les principales puissances politiques de la région anatolienne : les royaumes. Dans le cadre de cet espace fragmenté et diversifié, des modifications de l’équilibre géopolitique régional peuvent être mises en relation avec le bouleversement de l’ordre méditerranéen, par le croisement de sources grecques, latines et orientales, ainsi qu’en faisant usage de procédés développés par le courant de la World History. L’évolution ultérieure de la situation mise en place à Apamée est étudiée jusqu’au point de disparition d’une Anatolie dirigée par des souverains non incorporés dans l’horizon impérial des grandes puissances étrangères, situation à laquelle les ultimes défaites de Mithridate VI du Pont et de Tigrane d’Arménie face à Rome mirent un terme définitif. / The geopolitical aftermath of the treaty of Apamea in Asia Minor This thesis examines the effects of the peace of Apamea with regard to the political relations between the Anatolian states and analyses the importance that this region played in Mediterranean politics following this accord. The treaty of Apamea, concluded in 188 BC between Rome and the Seleucid kingdom, became a diplomatic milestone for Asia Minor and the entirety of Anatolia, then freed from Seleucid domination. The study of this subject has a long tradition in modern historiography, which consists of works focused on either the appearance of Roman imperialism in the East, or the political and administrative lives of the Greek cities. This study is specifically devoted to the central political powers of the Anatolian peninsula; that is to say, the independent kingdoms of Anatolia. The changes seen on the geopolitical balance of this fragmented region can be linked to the profound modifications on the scale of the whole Mediterranean. The sources considered include Greek, Latin and oriental documents and artefacts, as well as some “World History” theoretical approaches. The further evolution of the Apamean order can then be followed up until the disappearance of any powerful local power outside the foreign nations incorporated into imperial rule. The simultaneous defeats of Mithridates VI of Pontus and Tigranes of Armenia against Rome mark the end of this situation where independent kingdoms in this region pursued their own autonomous foreign policies.

Cette recherche prend pour objet d’étude la conception stoïcienne de la responsabilité, éclairée par la thématique contemporaine de l’engagement. Les différents niveaux du discours – ontologique, physique, psychologique, moral et politique – réinterrogent également, par leur articulation problématique, l’unité des stoïciens. On résume traditionnellement leur fatalisme à un «compatibilisme», dans la mesure où ils conjuguaient liberté et déterminisme. Cette compatibilité est au principe même de la notion de responsabilité, dont il s’agit de comprendre comment, de la physique à la morale, mais aussi, du stoïcisme hellénistique au stoïcien impérial, elle reçoit un traitement autant inédit qu’équivoque. On s’interrogera ainsi sur l’articulation du concept de «cause» (αἴτιον) avec celui de «ἐφ' ἡμῖν» (ce qui dépend de nous), concepts qui mettent en jeu la problématique de l’imputation – où il s’agit de fonder la responsabilité humaine – dans son lien avec celle de l’assomption, où il s’agit de la reprendre à son propre compte en accomplissant son rôle et ses devoirs. Ces deux versants de la responsabilité mobilisent toutes les branches du système stoïcien, et leur caractère organique. On montre que la responsabilité reçoit une extension maximale, parce que son analyse est synthétique. Le passage de la responsivité ontologique à l’assomption morale, qui ouvre, de Chrysippe à Épictète et Marc Aurèle, à une éthique de la responsabilité et à un engagement philosophique, qui fait fond sur l’idée d’acceptation et de renversement, constituera le point de mire de notre questionnement. / This research studies the Stoic conception of responsibility, informed by the contemporary theme of commitment. Different levels of the discourse - ontological, physical, psychological, moral and political - will also question anew, by their problematic articulation, the unity of the Stoics. Traditionally, their fatalism is summarized by a "compatibilism", insofar as they associate freedom and determinism. This compatibility is at the very principle of the concept of responsibility, which we should understand by how it receives a treatment as unique as equivocal, from its physics to its morals, but also from the Hellenistic to the Imperial stoicism. We will thus wonder about the articulation of the concept of "cause" (αἴτιον) with that of "ἐφ' ἡμῖν" (that which is up to us), concepts that involve the issues of attribution - where it comes to build up human responsibility - and assumption, where it comes to seize it again by performing one's role and duties. Those both sides of responsibility mobilize all the branches of the Stoic system and their organic character. We show that responsibility receives a maximal extension, because its analysis is synthetic. The shift from ontological responsiveness to moral assumption that leads, from Chrysippus to Epictetus and Marcus Aurelius, towards an ethics of the responsibility and a philosophical commitment, which builds on the idea of acceptance and overthrow, will be the focus of our inquiry.

International Telemetering Conference Proceedings / October 26-29, 1992 / Town and Country Hotel and Convention Center, San Diego, California / MIL-STD-1553 multiplex data buses are commonly used to link complex software-controlled systems in modern aircraft. The software in these aircraft is routinely updated; each update requires flight testing. Also, sophisticated weapons and electronic warfare systems which are integrated into operationally-ready aircraft must be routinely evaluated. The simplest way to perform the required evaluation is to record all the data from the multiplex data buses during an operational flight; these data can then be replayed and examined after the flight. Traditionally, some operational systems had to be disabled or removed from an aircraft to allow installation of a data acquisition system. This paper discusses a MILSTD- 1553 multiplex bus Record-All Small Data Acquisition System (RASDAS) installed in a McDonnell Douglas CF-188 fighter aircraft to record all data from two 1553 multiplex data buses without displacing any operational equipment. The specific requirements and constraints associated with evaluating the integrated systems of a CF-188 aircraft are examined; further, RASDAS implementation in this aircraft type is discussed from planning to flight evaluation.