La recherche dans le domaine de l'obésité a énormément progressé pendant les dernières décennies et a apporté une contribution fondamentale à la compréhension des mécanismes biologiques et physiologiques impliqués, de même que leurs interactions avec l'environnement obésogène. Les études génétiques et génomiques ont mis en évidence les traits héréditaires majeurs qui peuvent causer ou prédisposer à l'accumulation excessive de gras corporel et ils ont stimulé la caractérisation de nombreux gènes codant pour des protéines impliquées dans la physiologie du bilan énergétique. Malgré le progrès considérable des connaissances, les pharmacotherapies actuelles ne démontrent pas d'effets suffisamment efficaces sur la perte persistante de poids, et sont souvent suivies par des effets secondaires importants. Le travail présenté dans cette thèse a comme objectif principal d'identifier et de caractériser de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement et la prévention de l'obésité et des maladies métaboliques associées. Plus spécifiquement, nous avons concentré nos études sur les mécanismes précoces régulant la prise alimentaire et le métabolisme énergétique. Nous nous sommes premièrement intéressés aux changements métaboliques précoces qui surviennent avec la menopause et qui peuvent prédisposer au développement de l'obésité. Nous avons ainsi analysé les effets aigus de la prévalence androgénique sur l'expression génique du tissu adipeux rétro-péritonéal, chez un modèle murin de menopause. Nos résultats démontrent qu'une seule injection de dihydrotestostérone induit des changements significatifs dans le profil transcriptionnel du tissu adipeux. Enfin, l'expression augmentée de plusieurs transcrits myogéniques dans ce tissu témoigne de sa plasticité exceptionnelle, une qualité qui pourrait être exploitée à des fins thérapeutiques. Nous avons ensuite analysé les effets rapides que la consommation de repas à haute teneur lipidique cause sur la perception de la satiété chez la souris. Selon plusieurs évidences, obtenues chez des sujets humains de même que chez des modèles animaux, les repas riches en gras ont des effets réduits et retardés sur la perception de la satiété, comparativement aux glucides ou aux protéines. Ils peuvent donc favoriser la surconsommation passive d'énergie et, à long terme, l'accumulation de poids corporel. Nous avons utilisé la méthode de l'analyse sérielle de l'expression génique (SAGE) et étudié les changements transcriptionnels induits par un seul repas dans des tissus clés de la souris, comme l'estomac et l'hypothalamus. Nous avons ainsi identifié plusieurs nouveaux transcrits qui avaient été spécifiquement et rapidement régulés par le repas riche en gras. Un certain nombre de ces gènes a été sélectionné pour caractériser ultérieurement leur potentiel dans le développement de l'obésité induite par la diète (OID). Cette thèse présente la première caractérisation in vivo des rôles du gène trefoil factor family member 2 (Tff2) dans la régulation du bilan énergétique et l'OID. Chez les souris, la déficience du gène Tff2 a altéré significativement le comportement alimentaire, ainsi que la prise énergétique et la dépense d'énergie après douze semaines de diète riche en gras. En conclusion, les souris Tff2 KO étaient moins efficaces dans l'accumulation de l'énergie ingérée et, par conséquent, plus résistantes à l'OID par rapport aux souris normales. Les résultats obtenus dévoilent des rôles totalement nouveaux pour Tff2 et indiquent pour la première fois son implication dans la régulation du bilan énergétique. Les évidences ici décrites suggèrent que Tff2 pourrait être une cible optimale pour la conception de molécules pharmacologiques, qui contrôleraient simultanément plusieurs points critiques pour la régulation du poids corporel et le traitement de l'obésité.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Nous avons mis en évidence l'efficacité du triflate de gallium Ga(OTf)₃ comme catalyseur de la réaction de Mukaiyama aldol non énantiosélective. Une vaste gamme de cétones ß-hydroxylées a été préparée dans des conditions réactionnelles douces avec de très faibles charges catalytiques (0.2-1.0 mol %). Par la suite, nous avons utilisé ce catalyseur pour tenter de développer une version énantiosélective de cette réaction en conditions aqueuses. Nous avons également développé et étudié la première réaction d'allylation de Sakurai énantiosélective catalysée par un complexe chiral de bismuth. Les alcools homoallyliques ont été obtenus avec d'excellentes énantiosélectivités. Une attention particulière a été menée à l'identification des espèces catalytiques impliquées dans le processus. Un grand nombre de ligands chiraux à symétrie C₂ de type diamine a été synthétisé et utilisé pour des réactions de Mukaiyama aldol en conditions aqueuses catalysées par Sc(OTf)₃ ou des réactions des Henry catalysées par Cu(OAc)₂. Enfin, nous avons développé un complexe chiral bipyridine-Fe(II) efficace pour la catalyse asymétrique de plusieurs réactions. Tout d'abord, ce complexe a été utilisé pour la réaction de Mukaiyama aldol en conditions aqueuses. D'excellents rendements, diastéréosélectivités et énantiosélectivités ont été obtenus pour une large gamme d'aldéhydes (aromatiques, hétéroaromatiques, aliphatiques). Cette réaction a l'avantage d'utiliser de faibles charges catalytiques d'un acide de Lewis peu coûteux et non toxique en conditions aqueuses. Nous avons finalement mis au point une poudre catalytique prête à l'emploi qui a permis de simplifier nos conditions réactionnelles, rendant notre méthode attractive pour son utilisation au niveau industriel. Ce même complexe de fer a également été utilisé pour des réactions d'ouverture d'époxydes méso par des anilines et des indoles. D'excellentes énantiosélectivités ont pu être atteintes dans des conditions réactionnelles douces. Ces réactions ont l'avantage d'être très économiques en termes d'atomes puisque très peu de déchets sont formés à la fin de la réaction. Plusieurs méthodes d'analyse nous ont permis de caractériser l'espèce catalytique impliquée dans ces réactions et de proposer des modèles d'état de transition qui expliquent les sélectivités obtenues.

Cette thèse contribue au développement de l'estimation non paramétrique de la fonction de survie conditionnelle étant donné une covariable continue avec données censurées. Elle est basée sur trois articles écrits avec mon directeur de thèse, le professeur Thierry Duchesne. Le premier article, intitulé "Une généralisation de l'estimateur de Turnbull pour l'estimation non paramétrique de la fonction de survie conditionnelle avec données censurées par intervalle, " a été publié en 2011 dans Lifetime Data Analysis, vol. 17, pp. 234 - 255. Le deuxième article, intitulé "Sur la performance de certains estimateurs nonparamétriques de la fonction de survie conditionnelle avec données censurées par intervalle, " est parru en 2011 dans la revue Computational Statistics & Data Analysis, vol. 55, pp. 3355-3364. Le troisième article, intitulé "Estimation de la fonction de survie conditionnelle d'un temps de défaillance étant donné une covariable variant dans le temps avec observations censurées par intervalles", sera bientôt soumis à la revue Statistica Sinica.

Les ligands à base de borabenzène/boratabenzène, uniques en leur genre, demeurent l’un des intérêts centraux du groupe Fontaine en raison de leur aromaticité et de leur stabilité en tant que ligands acides de Lewis. La synthèse d’une phosphine de type L possédant un groupe boratabenzène (di-tert-butylphosphidoboratabenzène) a été faite en deux étapes. D’abord, l’espèce neutre borabenzène-di-tert-butylchlorophosphine est préparée à partir de la di-tert-butylchlorophosphine et de la 1-chloro-2-(triméthylsilyl)boracyclohexa-2,5-diène. La réduction de l’intermédiaire neutre avec du potassium génère le sel de potassium équivalent (di-tert-butylphosphidoboratabenzène de potassium). Des complexes de coordination de métaux du groupe 10 présentant des interactions bis-di-tert-butylphosphidoboratabenzène ont été préparés. Les données cristallographiques des complexes de nickel et de platine correspondants montrent qu’une pléiade de modes de liaisons peuvent être atteints avec le ligand obtenu. La voie réactionelle, ainsi que les calculs de théorie de la functionelle de la densité, permettront de démontrer les qualités de ce ligand en tant qu’excellent donneur d’électrons. Le but ultime demeure non seulement l’étude des interactions se déroulant dans la sphère de coordination d’un complexe montrant un groupement borabenzène/boratabenzène, mais aussi l’étude de leur capacités à activer des petites molécules à base d’éléments du groupe principal. / Borabenzene/boratabenzene transition metal systems remain of active interest within the Fontaine group due to a unique combination of aromaticity and stability within a Lewis acidic ligand framework while in a complexed state. Augmentation to a classic L-type phosphine possessing a boratabenzene element has been achieved (di-tert-butylphosphidoboratabenzene). This ligand was successfully synthesized by reaction of di-tert-butylchlorophosphine with 1-chloro-2-(trimethylsilyl)boracyclohexa-2,5-diene which yielded the neutral borabenzene-di-tert-butylchlorophosphine species. Reduction of this borabenzene-di-tert-butylchlorophosphine species with potassium then yielded the target ligand coordinated to potassium (potassium di-tert-butylphosphidoboratabenzene). Utilizing this new phosphine, reactions were carried out where the species was successfully coordinated within three group 10 metal complexes. Crystallographic data from these nickel and platinum bis-phosphine complexes have shown that a variety of binding modes for this ligand with metal centers can be achieved. The synthetic process along with density functional theory calculations will be discussed. The end goal is synthesis of new transition metal complexes displaying prominent borabenzene/boratabenzene moieties and investigating their interactions within the coordination sphere of metal centers as well as their ability to activate small molecules composed of main group elements.

Deux études ont été initiées dans le but d’évaluer les effets du type de fourrages et du rapport fourrage : concentrés sur la synthèse ruminale de vitamines B. Dans un premier essai, huit vaches Holstein ont été alimentées avec une ration contenant de l’ensilage de luzerne ou de l’ensilage de dactyle comme unique fourrage. Dans un deuxième essai, quatorze vaches Holstein ont été alimentées avec une ration à faible taux de fourrages (44.8%) ou à fort taux de fourrages (64.1%). Utiliser le dactyle comme unique fourrage a augmenté les synthèses ruminales de thiamine, riboflavine, niacine et vitamine B6, mais n’a eu aucun effet sur celle de vitamine B12. Utiliser une ration à bas taux de fourrages a augmenté la synthèse ruminale de thiamine et de niacine, mais a réduit celle de la vitamine B12 tout en diminuant la dégradation ruminale de la vitamine B6. Cette étude est une étape vers l’identification de rations qui nécessiteront une éventuelle supplémentation afin d’optimiser la production laitière. / B-vitamins are synthesized by rumen microflora but knowledge on factors affecting this synthesis is very scarce. Two studies were conducted to determine the effects of dietary factors such as family forage or forage-to-concentrate ratio on B-vitamin ruminal syntheses. In study 1, eight Holstein cows were fed with diets containing either alfalfa or orchardgrass silages as sole forage. In study 2, fourteen Holstein cows were fed low-forage (44.8% forage) or high-forage (64.1% forage) diets. Apparent ruminal synthesis of thiamin, riboflavin, niacin and vitamin B6 were greater with orchardgrass silage than with alfalfa silage. Using a low-forage diet increased ruminal syntheses of thiamin, riboflavin and niacin, reduced vitamin B6 degradation, but decreased ruminal synthesis of vitamin B12. These studies are a step towards identification of diets that may require B-vitamin supplementation to optimize milk production of dairy cows.

Dans une modernité caractérisée par la capacité de l'être humain de manipuler son milieu extérieur et intérieur, la technique moderne s'est transformée en une bio-technique faisant de l'homme son objet de recherche. Par l'intermédiaire de cette technique qui contribue de manière essentielle au façonnement de l'homme dans sa corporéité, le critère thérapeutique tend à s'effacer dans la médecine biotechnologique. La technique du enhancement ou de l'amélioration semble prendre le dessus. Les diagnostics prénatal et préimplantatoire en sont des exemples d'actualité. Dans ce contexte de transformation de l'être humain par la technique, le concept de nature humaine a rejailli au sein du discours moral et scientifique contemporain. Il relance la question de la condition humaine et de sa finitude, en particulier du point de vue scientifique. Ce concept d'abord chrétien, repris et abandonné par la modernité, se présente sous de nouvelles formes distinctes avec Habermas et les posthumanistes afin de conceptualiser de nouveau la condition de l'homme transformé par la technique. Pourquoi Habermas propose-t-il, à partir de ce concept, une éthique de l'espèce humaine qui, sans être une essence, vise la protection du fondement de la liberté humaine en interdisant les modifications du génome humain? Pourquoi, à l'opposé, les posthumanistes cherchent-ils à abolir le concept de nature humaine et proposent-ils une conception de l'humanité disposant d'une nouvelle forme d'existence posthumaine, matérialisée par le couplage de l'homme et de la machine et permettant de réaliser le rêve mythique d'être une créature « surdouée » et « immortelle »? Dans un monde où la science et la technique restent synonymes de« vérité», quel rôle peut jouer le concept de nature humaine, jugé obsolète par la modernité, dans le débat éthique contemporain qui soulève des inquiétudes concernant l'avenir de l'humanité? Entre l'humain que nous sommes et le posthumain que nous désirons être, sommes-nous à la croisée d'une mutation dans notre compréhension de l'être humain?

Cette thèse porte sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse dans le domaine des composés organofluorés. Le premier chapitre constitue une introduction à l'atome de fluor et aux propriétés des composés organofluorés. Le deuxième chapitre porte sur une méthode de fluoration de groupements aromatiques à partir de sels de trifluoroborate. Les trois sections suivantes concernent la synthèse de monofluoroalcènes par substitution allylique sur des 3,3-difluoropropènes. Dans le chapitre 3, une méthode d'amination catalysée au palladium est décrite. Le chapitre 4 est plutôt axé sur la réaction directe d'organolithiens et d'hydrures. Dans le chapitre 5, nous abordons une réaction d'amination directe à l'aide d'amidures de lithium, ainsi que l'addition directe de thiolates de lithium. Une conclusion générale complète l'ouvrage.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Dans ce mémoire, nous comparons deux modèles de processus probabilistes évoluant dans un environnement continu. Les processus de Markov étiquetés sont des systèmes de transitions pour lesquels l’ensemble des états est non-dénombrable, mais qui évoluent de manière discrète dans le temps. Les mesures de probabilité définies sur l’ensemble des états peuvent avoir un support infini. Les processus hybrides sont une combinaison d’un processus à espace d’états continu qui évolue de manière continue dans le temps et une composante discrète qui intervient pour contrôler l’évolution. Les extensions probabilistes des processus hybrides présentes dans la littérature restreignent le comportement probabiliste à la composante discrète. Nous utilisons deux exemples de systèmes, un avion et un bateau, pour faire ressortir les divergences entre les deux modèles ainsi que leurs limitations, et nous définissons une généralisation qui peut modéliser fidèlement ces exemples. Nous avons également pu montrer, dans un article publié dans un atelier international, comment utiliser, dans le contexte probabiliste, la «substitution d’horloge» et l’«approximation par portrait» qui sont des techniques proposées par Henzinger et al. pour les processus non probabilistes. Ces techniques permettent, sous certaines conditions, de définir un processus probabiliste rectangulaire à partir d’un qui est non rectangulaire, rendant ainsi possible la vérification formelle de toute classe de système hybride probabiliste. / We compare two models of processes involving uncountable space. Labelled Markov processes are probabilistic transition systems that can have uncountably many states, but still make discrete time steps. The probability measures on the state space may have uncountable support and a tool has been developed for verification of such systems. Hybrid processes are a combination of a continuous space process that evolves continuously with time and of a discrete component, such as a controller. Existing extensions of Hybrid processes with probability restrict the probabilistic behavior to the discrete component. We have also shown, in a paper, how to compute for probabilistic hybrid systems, the clock approximation and linear phase-portrait approximation that have been proposed for non probabilistic processes by Henzinger et al. The techniques permit, under some conditions, to define a rectangular probabilistic process from a non rectangular one, hence allowing the model-checking of any class of systems. To highlight the differences between Labelled Markov processes and probabilistic hybrid systems, we use two examples, the ones of a boat and an aircraft, and

Enjeu majeur de la planification métropolitaine, la gestion de l’étalement urbain soulève le défi de saisir un phénomène complexe dans son ensemble. Cette complexité renvoie à la difficulté de proposer une représentation d’un problème toujours spécifique à un territoire, et perçu différemment par un ensemble varié d’acteurs. Les approches méthodologiques d’aide au diagnostic comme la méthode de cartographie cognitive de groupe semble adéquate pour faire émerger une représentation partagée des mécanismes explicatifs d’un phénomène, mais son utilisation invite à s’interroger sur la crédibilité scientifique des résultats obtenus. Une expérience de cartographie de groupe a d’abord été testée in situ puis évaluée de façon réflexive entre 2006 et 2007. Les recommandations proposées pour manipuler la complexité territoriale et accompagner le débat ont joué un rôle décisif sur un processus de concertation des acteurs de l’étalement urbain dans la région de Québec. Celui-ci a débuté par une analyse de la presse écrite publiée entre 2006 et 2009 afin d’explorer les représentations des acteurs ainsi que leur interaction potentielle. Un forum de discussion a ensuite été organisé sur une journée en 2009. Une trentaine d’acteurs ont ainsi négocié une représentation partagée des enjeux de l’étalement, de ses principaux mécanismes et des interventions qui devraient être priorisées. Les résultats de ce forum, soit un ensemble de cartes cognitives et leur négociation, sont enfin analysés en appliquant notamment la théorie des graphes. On observe ainsi que l’étalement urbain émerge de mécanismes territoriaux complexes et tortueux. Les représentations produites révèlent des contradictions entre les effets recherchés et subis de l’étalement, mais aussi les enjeux individuels et collectifs difficiles à concilier. Toutefois, les acteurs de Québec ont des représentations plus complémentaires que contradictoires et un modèle consensuel est mis en évidence. Ce modèle, rigoureusement comparé à la littérature scientifique récente et la plus citée sur l’étalement urbain en Amérique du nord, renforce à la fois sa crédibilité et sa spécificité. L’importance d’évaluer les représentations partagées construites lors de processus de concertation est ainsi démontrée, ce qui conduit finalement à proposer une approche générale pour manipuler la complexité territoriale, utile aux outils d’aide au diagnostic. / Managing urban sprawl at a metropolitan scale challenges planners to comprehend a complex phenomenon holistically. The complexity comes from the difficulty of building a shared understanding of a problem that is always specific to a particular territory, but which is subject to a range of perceptions among a varied set of stakeholders. Current decision-support tools such as group cognitive mapping are increasingly used to diagnose complex and fuzzy problems, and promise to help develop a shared appreciation of concepts and explanatory mechanisms. However the results obtained often remain questionable in terms of scientific credibility. A preliminary trial of group cognitive mapping was implemented in situ and assessed reflexively between 2006 and 2007. Recommendations for improving the handling of territorial complexity, and for supporting the debate among stakeholders, led to further investigation into how best to consult those with an interest in urban sprawl. An analysis of written press coverage, published between 2006 and 2009, was used to explore stakeholders’ representations, and the potential for networking and interaction between stakeholders. Then, a one-day forum, held in 2009, was organized around twelve discussion groups. This allowed about thirty stakeholders with very diverse roles in the Quebec City metropolitan area to negotiate a shared understanding of sprawl, including the main issues, the explanatory mechanisms, and the priority interventions that should be considered. The result of the forum, expressed as a series of group cognitive maps, and summaries of the negotiation processes that led to them, was then analysed using methods based to a large extent on graph theory. From this we can observe that urban sprawl seems to emerge from complex and tortuous mechanisms, underlying contradictions between desired effects and their counterparts, as well as between individual and collective interests that are hard to reconcile. However, once surfaced, the stakeholders’ representations were more complementary than contradictory, and as a result it was possible to reach a consensus on a shared conceptual model. In the final stage of this research, the group model was rigorously compared to recent and most-cited scientific literature in North America, confirming both its scientific credibility and its applicability. The results thus reveal the relevance of assessing group models built interactively during the consultation process, and this leads to a proposed general approach for handling territorial complexity as a cornerstone of decision-support tools for the diagnosis of urban problems.

Pseudomonas aeruginosa souche LESB58 est une bactérie pathogène connue pour sa versatilité, son antibiorésistance et son caractère opportuniste émergent qui le rend responsable d'infections nosocomiales importantes en milieu hospitalier. Dans le cadre de ce travail, nous posons l’hypothèse qu’il est possible d’étudier le génome de la bactérie pathogène P. aeruginosa souche LESB58 par une approche de modélisation métabolique et analyse in silico à partir des annotations de son génome séquencé. Nous utilisons une approche basée sur les contraintes nommée « Fc (FBA) » pour analyser le modèle in silico. Comme le génome de P. aeruginosa n’est pas très caractérisé et qu’il contient un nombre considérable de gènes sans annotation fonctionnelle, nous n’avons pas terminé la reconstruction à l’échelle génomique. Comme un nombre important de relations « génotype-phénotype » n’ont pu être établies, nous avons débuté une analyse de génomique comparative de quatre souches séquencées de P. aeruginosa, soit les souches LESB58, PAO1, PA7 et PA14, afin de cibler les gènes impliqués dans les phénotypes connus de P. aeruginosa. Le but de ce travail a été de s’initier aux méthodes d’analyses métaboliques in silico et de recherches de relations « génotype-phénotype » pouvant reconstruire un modèle in silico.