Das Glioblastom (GBM) repräsentiert den am schwierigsten zu behandelnden primären soliden Tumor des Zentralnervensystems dar, trotz der intensiv wachsenden Zahl von Studien zu seinen molekularen und zellulären Eigenschaften. Obwohl die GBM-Therapie aggressiv ist und chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie umfasst, ist ein Wiederauftreten des Tumors unvermeidlich. Die GBM-Behandlungsresistenz ist mit genetischer und zellulärer Heterogenität sowie phänotypischer Plastizität verbunden. Um das Verständnis der Heterogenität des Glioblastoms zu vertiefen, haben wir maßgeschneiderte genetische Tracing-Strategien für subtypspezifische Transkriptionszustände aus Glioblastom-Patientensignaturen entwickelt. In GBM-Zellen ermöglichte uns unsere neuartige Technologie, intrinsische und nicht-zellautonome Bestimmungsfaktoren von Zellzuständen zu identifizieren. In vitro und in vivo konnten wir zeigen, dass sich der mesenchymale GBM-Subtyp als adaptive Identität in Gegenwart von Mikroumgebungssignalen ausbildet und durch Entzündungs- und Differenzierungsprogramme reguliert wird. Wir haben gezeigt, dass die Ausbildung eines mesenchymalen Zellzustand adaptiv und reversibel ist und durch verschiedene Auslöser wie externer Signaltransduktion und ionisierende Strahlung mit teilweise überlappenden transkriptionellen Signaturen eingenommen werden kann. Insbesondere konnten wir mithilfe synthetischer Locus-Kontrollregionen (sLCRs) eine Interaktion zwischen Zellen des angeborenen Immunsystems und Glioma-Zellen aufdecken, wodurch die Tumorzellen in einen mesenchymalen Zustand versetzt wurden, der mit einer erhöhten Resistenz gegen Chemotherapie verbunden ist. Hier bauen wir auf diesem innovativen Ansatz auf, um Übergänge von Zellzuständen in komplexen biologischen Umgebungen zu verfolgen, mit einem Schwerpunkt auf der zellulären Wechselwirkung zwischen gesunden und Tumorzellen im Zusammenhang mit phänotypischer Plastizität und therapeutischer Resistenz. Darüber hinaus bietet diese Methode ein breites translationales Potenzial für die Anwendung auf andere Forschungsgebiete, einschließlich der Entwicklungsbiologie oder der regenerativen Medizin. / Glioblastoma (GBM) remains the most difficult primary solid tumor of the central nervous system despite the intensively growing body of research on its molecular and cellular characteristics. Whereas GBM treatment is aggressive and involves surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy, tumor recurrence is unavoidable. GBM treatment resistance is associated with genetic and cellular heterogeneity, as well as phenotypic plasticity. To improve understanding of Glioblastoma heterogeneity, we developed custom genetic tracing strategies for subtype-specific transcriptional states from Glioblastoma patient signatures. In GBM cells, our novel technology enabled us to identify intrinsic and non-cell autonomous determinants of cell fate commitment. In vitro and in vivo, we discovered that the mesenchymal GBM adapts in the presence of microenvironmental signaling and is regulated by inflammatory and differentiation programs. We demonstrated that cell fate commitment towards a mesenchymal state is adaptive and reversible and occurs through partially overlapping transcriptional responses, including external signaling and ionizing radiation. Importantly, using synthetic locus control regions (sLCRs), we were able to uncover crosstalk between innate immune cells and glioma-initiating cells, directing the tumor cells into a mesenchymal state linked to increased resistance to chemotherapy. Here, we build on this innovative approach to trace cell fate transitions in complex biological settings, with a focus on the cellular crosstalk between malignant and non-tumor cells in the context of phenotypic plasticity and therapeutic resistance. Beyond that, this method offers the broad translational potential to be applied to other fields of research, including developmental biology or regenerative medicine.

Zu den höheren kognitiven Fähigkeiten des menschlichen Neokortex gehören abstraktes Denken, komplexes Verstehen, Sprache und Lernfähigkeit. Die Bildung der Großhirnrinde beginnt in der mittleren Phase der Embryogenese und ist ein hochgradig organisierter und streng regulierter Prozess. Durch asymmetrische Teilung neuronaler Stammzellen entstehen unreife Neuronen, die im Anschluss an ihre Migration ihre spezifische Position innerhalb des Cortex einnehmen. Der korrekte Erwerb der axonalen Morphologie und die Spezifizierung des Dendritenbaums bilden die Grundlage für die Etablierung der kortikalen Konnektivität. Diese morphologischen Merkmale werden durch intrinsische genetische Programme der postmitotischen Differenzierung kodiert sowie durch entwicklungsbedingte Einflüsse im extrazellulären Milieu reguliert. Das im endoplasmatischen Retikulum lokalisierte Inositol-Requiring Enzyme 1α (Ire1α) ist einer der Hauptregulatoren der entfalteten Proteinantwort. In dieser Studie zeigen wir, dass Ire1α für die Spezifizierung der Neurone der oberen Cortexschichten sowie den Erwerb der neuronalen Morphologie von zentraler Bedeutung ist, indem es mRNA-Translationsraten reguliert. Diese Arbeit zeigt auch, dass frühe und späte kortikale neuronale Vorläuferzellen sowie früh und spät geborene postmitotische Neurone unterschiedliche Translationsraten aufweisen, was auf differenzierte Anforderungen an die Proteom-Synthesemaschinerie bezüglich der Entwicklung der kortikalen Schichten hinweist. Störungen in allen Phasen der kortikalen Entwicklung, welche entweder auf Umweltfaktoren oder Genmutationen zurückzuführen sind, können zu einer abweichenden Physiologie der kortikalen Schaltkreise führen. Eine große Anzahl solcher Anomalien kann zu schweren neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie oder komplexen Störungen mit Epilepsie wie Rett-Syndrom, Angelman-Syndrom, Mowat-Wilson-Syndrom, Lafora-Krankheit und/oder Kaufman-Okulozerebrofazial-Syndrom führen. / Higher cognitive abilities of human neocortex comprise abstract thinking, complex comprehension, language and learning capacity. Formation of the cerebral cortex begins in the middle of embryogenesis and is a tightly organized and highly regulated process. Asymmetric divisions of neuronal stem cells give rise to immature neurons that migrate to consequently assume their specific position in the cortical plate. Correct acquisition of a single-axon morphology and specification of the dendritic tree complexity sets grounds for establishment of cortical connectivity. These morphological characteristics are encoded by intrinsic genetic programs of postmitotic differentiation and regulated by developmental cues in the extracellular milieu. Endoplasmic Reticulum resident Inositol-Requiring Enzyme 1α (Ire1α) is one of the main regulators of the unfolded protein response. In this study, we demonstrate that Ire1α is pivotal for specification of upper layer cortical neurons and the acquisition of the neuronal morphology by regulating mRNA translation rates. This work also shows that early and late cortical neuronal progenitors and early- and late-born postmitotic neurons exhibit different translation rates, indicative of the specific requirements for the proteome synthesis machinery for the development of cortical layers. Disturbances of any cortical developmental milestones due to either environmental factors or gene mutations may result in aberrant physiology of cortical circuits. High number of such abnormalities can lead to serious neurological diseases such as epilepsy or complex disorders with epilepsy such as Rett syndrome, Angelman syndrome, Mowat-Wilson syndrome, Lafora disease and/or Kaufman oculocerebrofacial syndrome. One major hypothesis of the causes of epilepsy links its molecular pathology to alterations in excitation/inhibition (E/I) balance in the neuronal networks.

Krebs entsteht durch das Zusammenspiel von Keimbahn- und somatischen Mutationen sowie Umweltfaktoren. Für Fortschritte in Prävention, Früherkennung und Behandlung von Krebs ist es essenziell die phänotypischen Folgen dieser Mutationen und die Rolle von Umweltfaktoren bei der Steigerung des Krebsrisikos zu verstehen. In dieser Arbeit untersuche ich zunächst die Auswirkungen von Mutationen in einfachen Sequenzwiederholungsregionen (SSRs) auf das Zellwachstum in einem Hefemodell. In einem Mutationsakkumulationsexperiment in Stämmen mit defektem Mismatch-Reparatursystem zeige ich, dass die Störung von MutSβ zu einer erhöhten SSR-Mutationsrate führt, insbesondere bei SSR-Loci die länger als 8 bp sind. Meine Ergebnisse legen nahe, dass MutSβ hauptsächlich für die Reparatur an längeren Repeat-Loci verantwortlich ist. Schließlich zeige ich, dass SSR-Mutationen meist geringfügige, negative Auswirkungen auf das Zellwachstum haben. Als Nächstes untersuche ich die Auswirkungen von Zigarettenrauch auf das Transkriptom von zugänglichem Atemwegsgewebe am Beispiel des Nasenepithels von gesunden Freiwilligen und Patienten mit Verdacht auf oder diagnostiziertem Lungenkrebs. Ich stelle fest, dass Gene und biologische Funktionen, die durch das Rauchen beeinträchtigt werden, bei Patienten langsamer auf ein gesundes Ausgangsniveau zurückkehren. Zudem zeige ich, dass Patienten durch anhaltende, Rauch-assoziierte Immunveränderungen gekennzeichnet sind. Schließlich präsentiere ich einen innovativen Lungenkrebs-Klassifikator, der durch die Berücksichtigung der nasalen Genexpression von Rauch-assoziierten Genen eindeutig bessere Ergebnisse erzielt als ein Modell, das ausschließlich auf klinischen Informationen basiert. Damit belege ich das Potenzial der Genexpression des Nasenepithels zur Verbesserung der Risikostratifizierung auf Bevölkerungsebene anhand eines nicht-invasiven Tests. / Cancer is initiated and sustained by the interplay of germline and somatic mutations and environmental factors. Understanding the phenotypic consequences of mutations and the role of environmental factors in increasing cancer risk is key to improving cancer prevention, early detection, and treatment. In this thesis, I first take advantage of a yeast model to investigate the effects of mutations in simple sequence repeat regions (SSRs) on cell growth. I describe a mutation accumulation experiment conducted in strains with a deletion of the MutSβ gene, a component of the mismatch repair system (MMR). I show that abrogating MutSβ function leads to an increased SSR mutation rate, with a bias towards deletions. I also report a drastic increase in mutation rate in SSR loci longer that 8-bp, suggesting MutSβ is primarily responsible for repair at longer repeat loci. Finally, I show that many SSR mutations have small deleterious effects on cell growth. Next, I investigate the effects of cigarette smoke on the transcriptome of an accessible airway tissue, nasal epithelium, in a cohort of healthy volunteers and patients with suspected or diagnosed lung cancer. I find that smoke injury response is strikingly different in healthy individuals and clinic patients, with genes and biological functions affected by smoking showing a slower reversal to healthy baseline level in clinic patients. I find persistent smoking-associated immune alterations to be a hallmark of the clinic patients. Finally, I show that a lung cancer classifier including nasal expression of smoke-injury-associated genes performs better than a model based exclusively on clinical information, providing evidence for the potential of nasal epithelial gene expression to improve population-level risk stratification with the use of a non-invasive test.

Die Haut ist eine oft übersehene Komponente des angeborenen Immunsystems der Mücken. Die Haut der Mücke bildet eine physische Barriere, die die mikrobielle Homöostase aufrechterhält, das Eindringen von Toxinen wie Insektiziden verhindert und das Austrocknen verhindert. Die am meisten untersuchten Akteure des Immunsystems von Stechmücken sind das Fettgewebe und die Blutzellen, aber die Hauttalg-Fabriken, die Oenozyten, werden in Studien nur selten berücksichtigt. Mückenpuppen haben aktiv funktionierende immunitätsbezogene Organe, einschließlich derjenigen, die Hautbarrieren produzieren. Ihre biologische Rolle in diesem Entwicklungsstadium ist kaum bekannt, aber der Übergang von der Puppen- zur Erwachsenenhaut und die Auffälligkeit der talgproduzierenden Zellen machen dieses Stadium zu einem vielversprechenden Entwicklungsstadium für die Untersuchung der Hautbildung. Mit Hilfe der Transkriptomanalyse beschreiben wir die Rolle der Blutzellen bei der Entwicklung des chitinösen Teils der Insektenhaut, die Beteiligung des Fettkörpers an der Immunität und bestätigen die Rolle der talgproduzierenden Zellen im Lipidstoffwechsel. Darüber hinaus beschreiben wir talgsezernierende Zellen als einen bedeutenden Wirkungsort des NF-kappaB-ähnlichen IMD-Rel2-Pathway, in dem der Transkriptionsfaktor Rel2 die Retinoid-Homöostase reguliert. Schließlich bestätigen wir eine 100 Jahre alte Beobachtung, wonach sebumsezernierende Zellen der Stechmücke ihren Zellinhalt in einem Netzwerk von Vesikeln absondern. Wir beschreiben extrazelluläres Chromatin als Fracht in diesem Vesikelnetzwerk und sein antimikrobielles Potenzial. / The skin is an often overlooked component of the mosquito's innate immune system. The mosquito skin provides a physical barrier that maintains microbial homeostasis, prevents the entry of toxins like insecticides, and avoids desiccation. The most studied players in the immune system of mosquitoes are the adipose tissue and blood cells, but studies rarely consider the skin sebum factories, oenocytes. Mosquito pupae have actively functional immunity-related organs, including those producing skin barriers. Their biological roles at this developmental stage are poorly understood, but the pupae-to-adult metamorphic skin transition and the conspicuity of sebum-secreting cells make it a promising developmental stage to study skin formation. We use transcriptomics to describe the role of blood cells in the development of the chitinous section of the insect skin, the involvement of the fat body in immunity, and confirm the lipid metabolism role of sebum-secreting cells. Furthermore, we describe sebum-secreting cells as a significant action site of the NF-kappaB-like IMD-Rel2 pathway where the transcription factor Rel2 regulates retinoid homeostasis. Finally, we confirm a 100-year-old observation of how mosquito sebum-secreting cells secrete their cellular contents in a network of vesicles. We describe extracellular chromatin as cargo inside this vesicle network and its antimicrobial potential.

Diffuse Gliome bei Erwachsenen sind aggressive, unheilbare Hirntumore. Humanisierte Mausmodelle helfen, molekulare Mechanismen zu verstehen und therapeutische Ziele zu identifizieren, aber der Vergleich mit Proben von Patienten gestaltet sich schwierig. Ich habe eine computergestützte Plattform namens CAPE entwickelt, um Tumormodelle und Patienten-Expressionsprofile mit Hilfe der nicht-negativen Matrixfaktorisierung zu vergleichen. Die Anwendung von CAPE auf humanisierte Maus-Gliom-Avatar-Modelle (GSA) und diffuse Glioma-Patienten zeigte eine starke Übereinstimmung zwischen den Modellen und dem proneuralen Glioblastom-Subtyp. CAPE hat gezeigt, dass durch die Transplantation der Erwerb neuer Tumorzustände in den Modellen verbessert wurde. Durch die Kombination von reporterbasiertem genetischem Tracing und CAPE zeigte sich, dass eine Untergruppe der in vivo GSA-Populationen mit Patienten zusammenfällt, die astrozytische Merkmale aufweisen. Die Behandlung von GSA-Modellen in vitro mit menschlichem Serum, TNFα oder ionisierender Strahlung führte zu einer Verschiebung in den mesenchymalen Zustand. Einzelzell-Transkriptomik annotierte GSA-Populationen unter verschiedenen Bedingungen und zeigte alle Glioblastomzustände in vivo und bei Aktivierung durch externe Faktoren. Der Vergleich von GSA-Einzelzellpopulationen und Patienten bestätigte diese Identitäten. Die Studie etablierte einen umfassenden Rahmen für die Erprobung und Validierung von Verbesserungen der Tumormodelle, um Patienten besser abzubilden, und erweiterte das Verständnis der Tumorbiologie und Ansprechen auf Therapie. / Adult-type diffuse gliomas are aggressive, incurable adult brain cancers. Humanized mouse models help understand molecular mechanisms and identify therapeutic targets, but comparing them with patient samples is difficult. I developed a computational framework, CAPE, for comparing tumor models and patient expression profiles using non-negative matrix factorization. Applying CAPE to humanized mouse glioma subtype avatar models (GSA) and adult-type diffuse glioma patients revealed a strong resemblance between models and proneural glioblastoma subtype. CAPE showed that transplantation improved new tumor state acquisition in models. Combining genetic tracing reporter phenotypic selection with CAPE showed a subset of in vivo GSA populations clustering with patients having astrocytic-like identities. In vitro treatment of GSA models with human serum, TNFα, or ionizing radiation led to a mesenchymal state shift upon reporter selection. Single-cell transcriptomics annotated GSA populations in different conditions, revealing all glioblastoma states in vivo and upon external factor activation. Comparing GSA single-cell populations and patients confirmed these identities. The study established a comprehensive framework for testing and validating tumor model improvements to resemble patients, advancing tumor biology and treatment response understanding.

Die in der vorliegenden Arbeit verwendeten wissenschaftlichen Namen und die vorgenommenen nomenklatorischen Handlungen sollen nicht für nomenklatorische Zwecke im Rahmen des International Code of Zoological Nomenclature (ICZN) berücksichtigt werden. Die Namen der neu beschriebenen Taxa wurden daher in Einvernehmen mit der Prüfungskommission in Anführungszeichen gesetzt. Um die Namen und nomenklatorischen Handlungen nach den Bestimmungen des ICZN verfügbar zu machen, erfolgt eine separate Publikation der Dissertation in abgeänderter Ausführung im European Journal of Taxonomy. The scientific names and nomenclatural acts in this paper are not to be considered for nomenclatural purposes as defined by the International Code of Zoological Nomenclature (ICZN). All newly established names are therefore written in quotation marks. In order to make these names officially available, a separate publication based on this dissertation is being published in the European Journal of Taxonomy. / Die vorliegende Arbeit stellt eine umfassende Revision der Grabwespengattung Sphex (Hymenoptera: Sphecidae) für die afroropische Faunenregion sowie Madagaskar und die umliegenden Inseln dar. Die Ergebnisse basieren auf dem Studium von knapp 4000 aus dem Untersuchungsgebiet stammenden, genadelten Exemplaren von Sphex aus 16 international bedeutsamen Museumssammlungen. Insgesamt werden 46 Taxa behandelt, bei 16 von ihnen handelt es sich um Erstbeschreibungen. Für ihre systematische Einordnung wurden sieben neue Artengruppen postuliert, von denen einige höchstwahrscheinlich auch in weiteren biogeografischen Regionen vertreten sind. Es wurde ein dichotomer Bestimmungsschlüssel für alle nachgewiesenen Arten und Unterarten der Afrotropis angefertigt, außerdem erfolgt für jedes Taxon eine detaillierte Darstellung der wichtigsten morphologischen Merkmale sowie eine geografische Repräsentation der Verbreitung. In Kombination mit den morphologischen Daten konnte unter Zuhilfenahme von Methoden zur Extraktion und Sequenzierung von DNA außerdem zum ersten Mal eine Phylogenie innerhalb der Gattung Sphex erstellt werden. / A revision of the genus Sphex (Hymenoptera: Sphecidae) for the Afrotropical realm, Madagascar and the surrounding islands is presented. Results are based on the study of approximately 4000 pinned individuals from 16 international museum collections. Forty-six taxa are treated, 16 of which are described for the first time. Seven new species groups are proposed, dichotomous identification keys which include all known Sphex species and subspecies from Sub-Saharan Africa are created, detailed redescriptions and images of morphological characters are provided and geographical distributions of all taxa are depicted in maps. Using a combination of morphological data and genetic sequences obtained from some of the specimens, the first hypothesis for an intrageneric phylogeny of Sphex is proposed.

Während des Anthropozäns führten zunehmende, durch Menschen verursachte Umweltveränderungen zu rasanten Übergängen von naturnahen zu neuartigen Ökosystemen. Arten die in Ökosystemen während dieser Übergänge überdauern, könnten Veränderungen ihrer Merkmale aufweisen, die sie befähigen, sich an die neuen Bedingungen anzupassen. Andere Arten hingegen verschwinden aus neuartigen Ökosystemen da sie sich nicht an die rasant entstehenden neuen Umweltbedingungen anpassen können. In meiner Dissertation versuche ich anhand ausgewählter Insekten-Arten zu verstehen, welche Merkmale es Arten ermöglichen in Zeiten rasanter, von Menschen verursachter Umweltveränderungen zu überdauern. Hierzu untersuche ich, stellvertretend für die Fähigkeit der Adaption, morphologische und biochemische Merkmale von Arten aus der Region Berlin/Brandenburg in Deutschland. Diese Region ist durch zunehmende Urbanisierung und Landnutzung für den Ackerbau innerhalb der letzten 150 Jahre gekennzeichnet. Für rückblickende Analysen entlang eines raumzeitlichen Gradienten untersuchte ich Sammlungsexemplare aus Naturkundemuseen die durch neu gesammelte Exemplare erweitert wurden. In Paper 1 untersuche ich in der Nachtfalterart Agrotis exclamationis Veränderungen von Merkmalen, die ein Verhalten begünstigen vom Licht angezogen zu werden, als Antwort auf die Zunahme künstlicher Lichtquellen in der Nacht in einer Region über die letzten 137 Jahre. Für diese Analysen verwende ich zurückwirkende Radianz-Werte basierend auf Satellitendaten der Jahre 2012 bis 2019. Entlang des räumlichen Gradienten konnte ich keine Merkmalsveränderungen nachweisen. Allerdings konnte ich Veränderungen der Körpergrößen und in Weibchen Veränderungen der Augengrößen über die Zeit nachweisen. Beide Veränderungen sind jedoch nicht direkt auf zunehmendes künstliches Licht in der Nacht zurückzuführen. Ich diskutiere den indirekten Einfluss künstlichen Lichts in der Nacht auf die nachgewiesenen Merkmalsveränderungen als Verstärkung der Habitat Fragmentierung sowie einer Beeinflussung der Sicht von Weibchen auf deren Wirtspflanzen. Allerdings konnte ich zeigen, dass in Weibchen ein Trend zwischen kleineren Augen und zunehmenden künstlichem Licht in der Nacht über die Zeit zu erkennen ist. Dies könnte auf einen ersten Hinweis hindeuten, dass morphologische Merkmalsveränderugen als Antwort auf zunehmendes künstliches Licht in der Nacht bereits stattfinden. In Paper 2 untersuche ich ob zunehmende Urbanisierung und Landnutzung für den Ackerbau über die letzten 125 Jahre sowie zwischen beiden Landnutzungstypen einen Einfluss auf die Körpergrößen und Biochemie zweier Laufkäferarten, Harpalus affinis und Harpalus rufipes, hat. Ich konnte keine raumzeitlichen Veränderung der Körpergrößen in Weibchen beider Arten nachweisen, allerdings eine Abnahme der Körpergröße in männlichen H. rufipes in der Stadt über die Zeit, wohingegen deren Körpergrößen im ländlichen Raum über die gleiche Zeit konstant blieben. Ich diskutiere diese Ergebnisse als ein Resultat verschiedener Aktivitätstypen beider Arten. Die bioschemischen Untersuchungen zeigen, dass der intensivierte Einsatz von Düngemitteln einen Einfluss auf die Biochemie derer Käfer hat, die in Ackerlandschaften vorkommen. Dies zeigt sich in meist höheren Anreicherungen stabiler Stickstoff-Isotopen in deren Geweben im Vergleich zu Käfern die im urbanen Raum leben. Allerdings konnte ich zeigen, dass einige urbane Habitate einen ähnlich hohen Stickstoffgehalt wie Ackerlandschaften aufzuweisen scheinen, was sich in den Geweben der dort lebenden Käfer wiederspiegelt und auf eine hohe Heterogenität urbaner Habitate hinweist. In meiner 3. Publikation untersuche ich die Auswirkungen der durch Menschen verursachte Umweltveränderungen auf Farbmorph-Häufigkeiten der Laufkäferart Harpalus affinis zwischen urbanen und ländlichen Regionen über die letzten 125 Jahre. Ich konnte einen Sexualdichromatismus nachweisen sowie generell konstant bleibende Farbmorphen entlang der raum-zeitlichen Gradienten in Männchen und Weibchen, außer in den Weibchen die im urbanen Raum über die Zeit untersucht wurden. Hierbei war in Zeiten mit hoher städtischer Luftverschmutzung durch Ruß die bronze Farbmorphe der Weibchen in höhere Abundanz vertreten, wohingegen die grüne Farbmorphe mit abnehmender Luftverschmutzung im Laufe der Zeit an Häufigkeit zunahmen. Ich interpretiere diese Ergebnisse als ein Resultat der natürlichen Selektion der jeweils am wenigsten für Prädatoren auffälligen Farbmorphe in der entsprechenden Zeit. Das Fehlen einer Änderung der Farbmorph-Häufigkeit bei den Männchen interpretiere ich hingegen als Ergebnis der sexuellen Selektion. In meinen Untersuchungen konnte ich zeigen, dass rasante, von Menschen verursachte Umweltveränderungen morphologische und bioschemische Merkmalsveränderungen in Arten, die in veränderten Lebensräumen überdauern, verursachen können. Allerdings sind diese Merkmalsveränderungen abhängig von der jeweiligen Art, deren Aktivitätstyp und Geschlecht. Zusätzlich konnte ich zeigen, dass manche Merkmalsveränderungen derzeit nicht klar nachweisbar sind aufgrund der relativ kurzen Zeit in der durch Menschen verursachte Umweltveränderungen stattfinden. / During the Anthropocene increasing human induced environmental changes have led to rapid transitions from natural to novel ecosystems. Species that persist during this transition process may respond to these new conditions by altering their traits. This may enable some species to persist where others disappear due to their lack of adaptability to these new conditions. In this thesis, I aim to understand what enable selected insect species to persist during human induced rapid environmental changes. I use morphology and biochemistry as a proxy for species’ adaptations in the German Berlin-Brandenburg area, an area that is characterized by increasing urbanisation and agricultural land-use over the past 150 years. For retrospective analyses over a spatio-temporal gradient, I examined voucher specimens from natural history museums combined with newly collected specimens. In paper 1, I examine changes in flight-to-light dependent traits in the moth species Agrotis exclamationis in response to increasing artificial night light in the same region over the past 137 years. For these analyses I use retrospective radiance values based on satellite data from the years 2012 to 2019. Along the spatial gradient I could not find any trait changes. However, I verified changes in body size and females’ eye-size over time, although this was not directly related to artificial night light. I suggest that artificial night light influences trait changes indirectly by reinforcing habitat fragmentation and influencing females’ sighting of hostplants. However, I could show a trend between smaller eyed females and increasing artificial night light over time. This provides, the first evidence that morphological trait changes in response to increasing artificial night light might already taking place. In the second paper I investigate if increasing urbanisation and land-use for agriculture across space and time (the past 125 years) have an influence on body size and biochemistry in two ground beetle species, Harpalus affinis and Harpalus rufipes. I found no spatio-temporal changes in both species’ female body size but identified a decrease in male H. rufipes’ body size in the city, whereas their sizes stayed constant in rural areas over time. I discuss different activity pattern of both species as the reason for these findings. The biochemical examinations show that intense application of fertilizer influences the biochemistry of specimens living in agricultural habitats. This, results in stable nitrogen isotope signatures in their tissues that are mostly higher than those living in urban habitats. However, I show that some urban habitats might be equally enriched with nitrogen (as reflected in the specimens’ tissues), indicating the heterogeneity of urban habitats. In paper 3, I investigate the effects of human induced environmental changes on the frequency of colour change in the ground beetle species Harpalus affinis between urban and rural habitats over the past 125 years. I found sexual dichromatism, and similar colour morphs between males and females over time, with the exception of females examined from urban regions. In this case, bronze colour morphs in females were more abundant in times with high levels of soot pollution in the city, whereas green colour morphs became more dominant with decreasing levels of soot pollution over time. I interpret this finding to be driven by natural selection of the less cryptic colour morph during the respective time period, whereas the lack of any change in colour morph frequencies in males is likely the result of sexual selection. These studies show that rapid human induced environmental changes are triggering morphological and biochemical trait changes in species that persist in altered habitats across space and time. However, these trait changes are dependent on the species, their activity pattern and sexes. Additionally, I show that some trait changes are not clearly verifiable at present due to the relatively short timeframe in which human induced environmental changes are taking place.

Säbelzahnfrösche (Anura: Odontobatrachidae) sind eine Gruppe von fünf, in Westafrika endemische Wildbachspezialisten, die einzigartige Merkmale wie große Fangzähne und eine Drüse im Unterkiefer zeigen. Die Drüse enthält flüchtige Kohlenwasserstoffe, die Insektenpheromonen ähneln. Ziel dieser Dissertation war es, die Drüse formal zu beschreiben und ihre Funktion zu ermitteln. Das erste Kapitel untersuchte die Biologie der Frösche und enthüllte Standorttreue und Revierverhalten, insbesondere bei Männchen. Verletzungen deuteten auf aggressive Interaktionen hin, insbesondere in der Nähe von Brutplätzen. Die Frösche nutzen wassergefüllte Spalten zur Eiablage, was auf komplexe Paarungs- und Lebensrauminteraktionen hindeutet. In Bezug auf die Funktion der Drüse ergaben sich zwei Hypothesen: intraspezifische Kommunikation zur Koordinierung der Eiablage oder interspezifische Kommunikation zum Anlocken von Beutetieren. Im zweiten Kapitel wurde die Ernährung untersucht, und belegte ein generalistisches Fressverhalten, was die Hypothese der intraspezifischen Kommunikation widerlegte. Das dritte Kapitel konzentrierte sich auf das akustische Repertoire und zeigte einen artspezifischen Werberuf bei den Männchen und unerwartete Quäken bei den Weibchen. Entgegen den Annahmen war die akustische Kommunikation bei Säbelzahnfröschen ausgeprägt und nicht eingeschränkt. Im vierten Kapitel wurden die Anatomie und die chemische Zusammensetzung der Drüse untersucht. Die Drüse, ist bereist bei Jungtieren vorhanden und bei variiert bei erwachsenen Tieren. Chemisch weist sie eine artspezifische Zusammensetzung auf, die je nach Geschlecht und Fortpflanzungszustand variiert. Zusammenfassend ist Wahrscheinlich, dass Säbelzahnfrösche multimodal kommunizieren und akustische und chemische Signale kombinieren, um Paarung und Eiablage zu koordinieren. Diese einzigartige Drüse und ihr Sekret deuten darauf hin, dass chemische Kommunikation bei Fröschen weiter verbreitet ist als bisher angenommen. / Saber-toothed Frogs (Anura: Odontobatrachidae) are a group of five torrent specialists endemic to West Africa. Recent descriptions revealed unique features such as large fangs and a gland in the lower jaw containing volatile hydrocarbons resembling insect pheromones. This dissertation aimed to formalize the description of the gland and ascertain its function. The first chapter delved into to frogs’ biology, unveiling site loyalty, and territorial behaviors, especially in males. Injuries suggested aggressive interactions, particularly around breeding habitats. The frogs use water-filled crevices for egg deposition, hinting at complex mating and habitat interactions. Two main hypotheses emerged regarding gland function: intraspecific communication for coordination during oviposition and fertilization, or interspecific communication to attract prey. The second chapter explored the diet to support the latter hypothesis. Findings showed a generalist diet and significant amounts of leaflets from a specific tree, indicating an unprecedented plant uptake. This refuted the idea of attracting specific prey and supported intraspecific communication. The third chapter focused on the acoustic repertoire, revealing a species-specific advertisement call in males and unexpected squeaking calls in females. Contrary to assumptions, acoustic communication in Saber-toothed frogs was pronounced and not restricted. The fourth chapter examined the gland's anatomy and chemical composition. The gland, present in juveniles and varying in adults, exhibited species-specific compositions varying with sex and reproductive state. In conclusion, Saber-toothed Frogs most likely employ multimodal communication, combining acoustic and chemical signals to coordinate mating and oviposition. The unique gland and its secretion hint at a more widespread use of chemical communication in frogs than previously recognized.

Seit der Erfindung des Mikroskops haben mikroskopische Bilder zu neuen Erkenntnissen in der biomedizinischen Forschung geführt. Moderne Mikroskope sind in der Lage große Bilddatensätze von zunehmender Komplexität zu erzeugen, was eine manuelle Analyse ineffizient, wenn nicht gar undurchführbar macht. In dieser Arbeit stelle ich zwei neue Methoden für die automatische Bildanalyse von Mikroskopiedaten vor. 1. Die Fourier-Ringkorrelations-basierte Qualitätsschätzung (FRC-QE), ist eine neue Metrik für die automatisierte Bildqualitätsschätzung von 3D-Fluoreszenzmikroskopieaufnahmen, hier getestet am Beispiel von menschlichen Hirnorganoiden. FRC-QE automatisiert die Qualitätskontrolle, eine Aufgabe, die häufig manuell durchgeführt wird und somit einen Engpass bei der Skalierung bildbasierter Experimente auf tausend oder mehr Bilder darstellt. Die Methode kann die Clearing-Effizienz über experimentelle Replikate und Protokolle quantifizieren. Sie ist auf verschiedene Mikroskopiemodelle übertragbar und lässt sich effizient auf Tausende von Bildern skalieren. 2. Der von mir entwickelte "WormObserver" ermöglicht Langzeitaufnahmen, verarbeitet automatisch die aufgenommenen Videos und erleichtert die Datenintegration über Tausende von Individuen hinweg, um Verhaltensmuster zu entschlüsseln. Darauf aufbauend, habe ich mich auf ein Beispiel für die Plastizität des Nervensystems konzentriert: Die Verhaltenstrajektorie des "C. elegans Dauer Exits". Um den Entscheidungsmechanismus beim Verlassen des Dauer Larvenstadiums zu charakterisieren, habe ich Zeitrafferdaten von Larvenpopulationen in verschiedenen Umgebungen erfasst, analysiert und wichtige Entscheidungspunkte identifiziert. Indem ich die Verhaltensanpassung mit der Genexpression kontextualisiert habe, konnte ich neue Erkenntnisse gewinnen, wie ein sich entwickelndes Nervensystem externe Stimuli robust integrieren und das Verhalten des Organismus an neue Umgebungen anpassen kann. / Since the invention of the microscope, microscopy images have generated new insights in biomedical research. While in the past these images were used for illustrative purposes, state-of-the-art microscopy images provide quantitative measurements. Moreover, modern microscopes are capable of autonomously producing large image datasets of increasing complexity, rendering manual analysis inefficient if not infeasible. Thus, extracting biologically relevant information from these datasets requires computational analysis using appropriate algorithms and software. While some analysis methods generalize to different microscope set-ups and types of images, others need to be well tailored to a particular problem. In this work, I present two new methods for automated image analysis of microscopy data. First, Fourier ring correlation-based quality estimation (FRC-QE) is a new metric for automated image quality estimation of 3D fluorescence microscopy acquisitions. I benchmarked the method in the context of evaluating clearing efficiency in human brain organoids. FRC-QE automates image quality control, a task that is often performed manually and thereby represents a bottleneck when scaling image-based experiments to thousand or more images. The method can estimate clearing efficiency across experimental replicates and clearing protocols. It generalizes to different microscopy modalities and efficiently scales to thousands of images. Second, I have developed a new method for behavioral imaging of C. elegans larvae. The “WormObserver” enables long-term imaging (>12h, >80k images/experiment), automatically processes the acquired videos a

Populationen kanzeröser Zellen können aus verschiedenen Subpopulationen mit distinkten phänotypischen Profilen bestehen. Diese Dissertation verwendet mathematische Modellierung sowie die Analyse von Einzelzell-Genexpressionsdaten zur Beantwortung von Fragen über die Entstehung, das Wachstum und die Behandlung von Tumoren im Kontext einer solchen intratumoralen Heterogenität. / Tumoural cell populations may consist of different subpopulations with distinct phenotypic profiles. This thesis applies mathematical modelling as well as the analysis of single-cell gene expression data to questions related to the emergence, growth and treatment of tumours in the context of such an intratumoural heterogeneity.