Global ETD Search

251	Identifying the mechanisms of antidepressant drug action in mice lacking brain serotonin Petermann, Markus 13 July 2021 (has links) Serotonin gilt als Hauptangriffsstelle gängiger Antidepressiva bei schweren Depressionen, wie bspw. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), und -Enhancer (SSRE). Es bleibt offen, ob SSRI / E ausschließlich über die Manipulation des Serotoninspiegels wirken, oder ob alternative Signalwege daran beteiligt sind. Ansatzpunkte hierfür sind beispielsweise die neurotrophen Signalwege (spez. Brain derived neurotophic factor, BDNF) oder die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- (HPA) – Signalwege des Stressachsensystems. Ebenfalls wurde in Nagetiermodellen beobachtet, dass mit der Dysregulation des zentralen Serotoninsystems bei schweren Depressionen, ein Rückgang der Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus einhergeht. Ziel dieser Arbeit war, das Zusammenspiel von Serotonin, BDNF, adulter Neurogenese und der Stressachse zu untersuchen. Zentrum der Studien ist ein Mausmodell, mit einer genetischen Depletion des zentralen Serotonin-synthetisierenden Enzyms Tryptophanhydroxylase 2 (sog. Tph2-/- Mäuse). Es wurden die physiologische Reaktionen auf die Behandlung mit gängigen Antidepressiva abhängig von der Abwesenheit von Serotonin untersucht, um mögliche alternative Signalwege aufzeigen zu können. Die bekannte Zunahme der Neurogenese nach SSRI/SSRE-Behandlung wurde in Wildtyptieren beobachtet, während die Therapie in Tph2-/- Mäusen keine direkte kausale Wirkung zeigte. Im Gegensatz dazu waren die BDNF-Spiegel in depressionsrelevanten Hirnregionen in Tph2-/- Mäusen nach SSRI, signifikant verringert. Auch zeigen die Studien eine neurobiologische Relevanz von Serotonin im ZNS, bei den antidepressiven Mechanismen einer Elektrokonvulsiven Krampftherapie. Ebenfalls deuten erhöhte Neurogeneseraten bei lebenslanger Abwesenheit von Serotonin im ZNS, Therapiemethoden-unabhängig, möglicherweise auf eine modulierte Stressreaktion hin. Untersuchungen der Parameter des HPA-Stressachsensystems, wiesen auf einen grundlegend veränderten Stresshormonspiegel in Tph2-/- Mäusen hin. / Serotonin, the "molecule of happiness" is an important target for antidepressants. The mainly prescribed drugs in major depression are selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI); but recently, SSR-enhancer (SSRE) have also attracted clinical attention. However, only a quarter of patients responds to treatment. It needs to be determined, whether SSRI/E act solely via manipulating serotonin levels or whether other pathways are involved, e.g. neurotrophic signaling (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) or the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA)-axis. Furthermore, in major depression, dysregulation of central serotonin signaling is accompanied with a decline in hippocampal neurogenesis, as has been observed in rodent models. At the center of this thesis is a mouse model deficient in the central serotonin-synthesizing enzyme, tryptophan hydroxylase 2 (Tph2-/- mice). I have investigated physiological responses to antidepressant treatment in the absence of brain serotonin, and the possible role of alternative pathways. I observed the typical increase in neurogenesis upon SSRI treatment in WT mice, while it had no effect in Tph2-/- mice. In contrast, BDNF levels were significantly decreased in Tph2-/- mice after treatment with no effect in WT control mice. Furthermore, my results show a critical role of brain serotonin in the neurobiological effects of electroconvulsive seizure. Surprisingly, in animals lacking central serotonin, increased neurogenesis was observed independently of the treatment. The gathered data indicated an altered stress response; therefore, parameters of the HPA-axis have been studied, indicating a downregulated HPA system in Tph2-/-animals in baseline state, but showed no difference in treatment or feedback control. This thesis gives insight into the mechanisms of antidepressant action and reveals ideas for novel pathways involved in the process that could be used as targets in therapeutic approaches and further research in major depression. Depression SSRI SSRE Citalopram Tianeptin Elektrokonvulsionstherapie EKT ECS Neurogenese BDNF HPA-Achse Antidepressiva Serotonin TPH2 Depression SSRI SSRE Citalopram Tianeptine Electro convulsive therapy ECT ECS Neurogenesis BDNF Hypothalamic–pituitary–adrenal axis HPA-axis Antidepressives Serotonin TPH2 570 Biologie 571 Physiologie und verwandte Themen 615 Pharmakologie und Therapeutik VS 7107 YH 6212 YH 6213 YH 6215 WD 5832 ddc:570 ddc:571 ddc:573 ddc:615
252	Targeting B non-Hodgkin lymphoma and tumor-supportive follicular helper T cells with anti-CXCR5 CAR T cells Pfeilschifter, Janina Marie 09 September 2021 (has links) CAR-T-Zell-Therapie ist eine vielversprechende neuartige Behandlungsform für Patienten mit aggressiven B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL). In dieser Arbeit wurde die anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie als Alternative zur anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie für die Behandlung von reifen B-NHLs untersucht. CXCR5 ist ein B-Zell-homing Rezeptor, der von reifen B Zellen und follikulären T-Helferzellen (TFH Zellen) exprimiert wird. TFH Zellen wurden als tumor-unterstützend in chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und im follikulären Lymphom (FL) beschrieben. Dieses Expressionsmuster erlaubt es, auf einzigartige Weise zeitgleich die malignen Zellen und die tumorunterstützende Mikroumgebung mithilfe von CAR-T-Zell-Therapie gerichtet gegen einen Chemokinrezeptor anzugreifen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit waren, dass (1) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet CXCR5 positive reife B-NHL Zelllinien und Patientenproben in vitro eliminierten und eine starke anti-Tumor Reaktivität in einem immundefizienten Xenotransplantationsmausmodell zeigten, (2) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet die tumorunterstützenden TFH Zellen in CLL und FL Patientenproben in vitro erkannten und dass (3) CXCR5 ein sicheres Expressionsprofil zeigte. CXCR5 war stark und häufig auf B-NHL exprimiert und die Expression auf gesundem Gewebe war auf lymphoide Zellen beschränkt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit reifen B-NHL darstellt, indem durch die anti-CXCR5 CAR-T Zellen sowohl der Tumor als auch ein Anteil der tumorunterstützende Mikroumgebung eliminiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das Eμ-Tcl1 murine CLL Lymphommodell genutzt um die Auswirkung der Lymphomentwicklung auf die CXCR5+ T Zellen zu untersuchen. Mittels RNA-Einzelzell-Sequenzierung konnte ein profunder Einfluss des Lymphomwachstums auf das T Zell-Kompartiment der Mäuse, denen Eμ-Tcl1 Zellen gespritzt wurden, gezeigt werden. / CAR T cell therapy is a promising new treatment option for patients suffering from aggressive B non-Hodgkin lymphomas (NHLs). In CAR T cell therapy, patient-derived T cells are genetically modified to express a chimeric receptor commonly directed towards a surface antigen expressed by neoplastic cells. In this thesis, anti-CXCR5 CAR T cell therapy was investigated as an alternative to anti-CD19 CAR T cell therapy for the treatment of mature B-NHLs. CXCR5 is a B cell homing receptor expressed by mature B cells and follicular helper T (TFH) cells. TFH cells were described to support the tumor cells in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and follicular lymphoma (FL). This expression pattern allows simultaneous targeting of the malignant cells and the tumor-supporting microenvironment by CAR T cell therapy against a chemokine receptor in an unprecedented manner. Main findings included that (1) anti-CXCR5 CAR T cells targeted specifically CXCR5 expressing mature B-NHL cell lines and patient samples in vitro and showed strong in vivo anti-tumor reactivity in an immunodeficient xenograft mouse model, (2) anti-CXCR5 CAR T cells targeted tumor-supportive TFH cells derived from CLL and FL patient samples in vitro and (3) CXCR5 showed a safe expression profile. CXCR5 was strongly and frequently expressed by B-NHLs and its expression on healthy tissue was restricted to lymphoid cells. In summary, anti-CXCR5 CAR T cell therapy presents a novel treatment option for patients suffering from mature B-NHLs by eliminating the tumor and part of the tumor-supportive microenvironment. The second part of the project, the Eμ-Tcl1 murine lymphoma model, which mimics human CLL, was used to study the impact of lymphomagenesis on CXCR5+ T cells. Using single cell RNA sequencing, a profound influence of lymphoma growth on the T cell compartment in Eμ-Tcl1 tumor-challenged mice could be shown. CAR-T-Zell-Therapie B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome NHL B-NHL follikulären T-Helferzellen TFH Zellen anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie CAR-T-Zellen Mikroumgebung Murines Lymphommodell Chemokinrezeptor chronisch lymphatische Leukämie follikuläres Lymphom anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie Eμ-Tcl1 CXCR5 CAR T cell therapy B non-Hodgkin lymphoma B-NHL NHL CAR T cells CXCR5 chemokine receptor anti-CXCR5 CAR T cell therapy follicular helper T cells TFH cells Eμ-Tcl1 murine lymphoma model microenvironment chronic lymphocytic leukemia follicular lymphoma anti-CD19 CAR T cell therapy 570 Biologie YC 2704 YC 2712 YC 2715 ddc:570
253	Cis-regulation and genetic control of gene expression in neuroblastoma Burkert, Christian Martin 28 June 2021 (has links) Genregulation beeinflusst Phänotypen im Kontext von Gesundheit und Krankheit. In Krebszellen regulieren genetische und epigenetische Faktoren die Genexpression in cis. Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung, die häufig im Kindesalter auftritt. Es ist gekennzeichnet durch eine geringe Anzahl exonischer Mutationen und durch häufige Veränderungen der somatischen Kopienzahl, einschließlich Genamplifikationen auf extrachromosomaler zirkulärer DNA. Bisher ist wenig darüber bekannt, wie lokale genetische und epigenetische Faktoren Gene im Neuroblastom regulieren. In dieser Arbeit kombiniere ich die allelspezifische Analyse ganzer Genome (WGS), Transkriptome und zirkulärer DNA von Neuroblastom-Patienten, um genetische und cis-regulatorische Effekte zu charakterisieren. Ich zeige, dass somatische Dosis-Effekte der Kopienzahl andere lokale genetische Effekte dominieren und wichtige Signalwege regulieren. Genamplifikationen zeigen starke Dosis-Effekte und befinden sich häufig auf großen extrachromosomalen zirkulären DNAs. Die vorgestellte Analyse zeigt, dass der Verlust von 11q zu einer Hochregulation von Histonvarianten H3.3 und H2A in Tumoren mit alternativer Verlängerung der Telomere (ALT) führt, und dass erhöhte somatische Kopienzahl die Expression der TERT Gens verstärken können. Weitere Erkenntnisse sind, dass 17p-Ungleichgewichte und die damit verbundene Herunterregulierung neuronaler Gene sowie die Hochregulierung des genomisch geprägten Gens RTL1 durch Kopienzahl-unabhängige allelische Dosis-Effekte mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind. Die cis-QTL-Analyse bestätigt eine zuvor beschriebene Regulation des LMO1 Gens durch einen Enhancer-Polymorphismus und charakterisiert das regulatorische Potenzial weiterer GWAS-Risiko-Loci. Die Arbeit unterstreicht die Bedeutung von Dosis-Effekten im Neuroblastom und liefert eine detaillierte Übersicht regulatorischer Varianten, die in dieser Krankheit aktiv sind. / Gene regulation controls phenotypes in health and disease. In cancer, the interplay between germline variation, genetic aberrations and epigenetic factors modulate gene expression in cis. The childhood cancer neuroblastoma originates from progenitor cells of the sympathetic nervous system. It is characterized by a sparsity of recurrent exonic mutations but frequent somatic copy-number alterations, including gene amplifications on extrachromosomal circular DNA. So far, little is known on how local genetic and epigenetic factors regulate genes in neuroblastoma to establish disease phenotypes. I here combine allele-specific analysis of whole genomes, transcriptomes and circular DNA from neuroblastoma patients to characterize genetic and cis-regulatory effects, and prioritize germline regulatory variants by cis-QTLs mapping and chromatin profiles. The results show that somatic copy-number dosage dominates local genetic effects and regulates pathways involved in telomere maintenance, genomic stability and neuronal processes. Gene amplifications show strong dosage effects and are frequently located on large but not small extrachromosomal circular DNAs. My analysis implicates 11q loss in the upregulation of histone variants H3.3 and H2A in tumors with alternative lengthening of telomeres and cooperative effects of somatic rearrangements and somatic copy-number gains in the upregulation of TERT. Both 17p copy-number imbalances and associated downregulation of neuronal genes as well as upregulation of the imprinted gene RTL1 by copy-number-independent allelic dosage effects is associated with an unfavorable prognosis. cis-QTL analysis confirms the previously reported regulation of the LMO1 gene by a super-enhancer risk polymorphism and characterizes the regulatory potential of additional GWAS risk loci. My work highlights the importance of dosage effects in neuroblastoma and provides a detailed map of regulatory variation active in this disease. Krebsgenomik Bioinformatik Neuroblastom Genregulation Epigenetik Genomsequenzierung Krebs Extrachromosomale zirkuläre DNA eQTL aseQTL Transcriptom ecDNA RNA-seq Quantitativer Merkmalslokus Genexpression Pathologie Medizin Erhaltung der Telomere Alternative Verlängerung der Telomere Onkologie Sequenzierung ganzer Genome WGS Molekularbiologie Quantitative Trait Locus Cancer genomics Computational biology Neuroblastoma Gene regulation Cancer Extrachromosomal circular DNA ecDNA Whole-genome sequencing RNA-seq eQTL aseQTL Bioinformatics Epigenetics Transcriptome Gene expression Pathology Medicine Telomere maintenance Alternative lengthening of telomeres Oncology WGS Molecular biology 570 Biologie 610 Medizin und Gesundheit 004 Informatik 616 Krankheiten XH 8554 XH 8562 XH 8563 ddc:570 ddc:610 ddc:004 ddc:616

Page generated in 0.0283 seconds