La médecine est demandeuse de prédictions. Cette question de la prédiction se pose à différents moments de la prise en charge du patient, au moment du diagnostic, au moment de l'évaluation du pronostic et au moment du suivi, pour prendre les meilleures décisions possibles en termes de choix d'examens complémentaires et de choix de thérapeutique. La prédiction permet d'apporter une information au médecin et au patient pour prendre la décision. Pour construire ces modèles de prédiction, on dispose de bases de données qui nous permettent d'évaluer l'association entre des données cliniques ou biologiques et la probabilité de survenue d'un évènement. Pour quantifier ces associations, on utilise des modèles de régression logistique qui sont estimés d'après la méthode du maximum de vraisemblance. Pour évaluer ces modèles, on dispose de différents critères, qui quantifient leur adéquation, leur capacité de discrimination, leur calibration. Ces modèles vont nous permettre de prendre une décision. Les erreurs de prédiction vont mener à des erreurs de décision. Les conséquences de ces décisions sont quantifiables grâce à la théorie des utilités. C'est donc un critère quantifiant l'utilité du modèle qui nous permet de choisir le modèle le plus utile. La construction de modèles de prédiction est particulièrement importante dans le domaine clinique de l'obstétrique. En effet, il est important dans le cas des hémorragies de la délivrance de prévenir l'aggravation de la situation, et donc de distinguer les patientes qui vont s'aggraver très rapidement. Le taux de fibrinogène a été étudié, comme prédicteur d'une évolution grave de l'hémorragie. Les variables cliniques disponibles au moment du diagnostic ont ensuite été étudiées. Dans la situation de la rupture prématurée des membranes, il existe un choix à faire entre deux décisions qui induisent une morbidité néonatale et maternelle : la naissance prématurée et le risque de chorioamniotite. Des marqueurs du risque de chorioamniotite pourraient donc faciliter la prise de décision en augmentant l'information pour le clinicien. De plus en plus de modèles de prédiction sont développés dans toutes les situations cliniques. Il faut rester critique vis-à-vis de ces modèles. Leur évaluation doit tenir compte de leur utilisation, et doit donc tenir compte de leur utilité en situation de prise de décision / Medicine asks for prediction. Prediction is needed at different point in the management of a patient. To take the best decision as possible for complementary exams, or therapeutics. Prediction gives an information to the practitioner and the patient, to take a decision. To build these prediction models, we have data bases. The association between clinical or biological data and the outcome probability can be estimated thanks to these data bases. To measure these associations, logistic regression models are used. They are estimated with maximum likelihood method. To evaluate these models, different criteria exist. These criteria quantify adequacy, discrimination capacity, calibration. These models help to take a decision. Prediction errors lead to decision errors. Consequences of these decisions are measurable with utility theory. Therefore, it is a criteria that measure utility of a model that enables us to select the most useful model. Prediction model building is an important point in obstetrics. Indeed, in case of postpartum haemorrhage, it is important to prevent worsening of the clinical situation, and therefore, to identify patient who will worsen fastly. Fibrinogen level was studied as a predictor of severe postpartum haemorrhage. Clinical variables availables at diagnosis of postpartum haemorrhage was then studied. In case of preterm premature rupture of membranes, there is a decision to take, between two choices that may lead to maternal of neonatal morbidity: preterm birth and chorioamnionitis risk with pregnancy continuation. Markers of chorioamnionitis risk may help the practitioners for decision making, by increasing the information. More and more prediction models are developed in all clinical situations. We must be critical before using these models in real life. Their evaluation must take into account their use, and therefore, their utility in case of decision making

Les progrès récents dans la modélisation informatique des réseaux biologiques permettent maintenant aux chercheurs d'étudier le métabolisme cellulaire des organismes. Dans ce projet, ces approches ont été utilisées pour analyser le métabolisme de Trypanosoma brucei. Ce parasite protozoaire est responsable de la trypanosomiase africaine, une maladie mortelle chez l'homme et qui entraine des dégâts importants dans les élevages. Ce parasite est principalement retrouvé dans les régions d'Afrique sub-sahariennes. Durant cette thèse, des informations sur le métabolisme de T. brucei ont été recueillies à partir d'études publiées, bases de données et de communication personnelle avec des experts qui étudient les différents aspects du métabolisme des trypanosomatides. Cette information a été mise à disposition de la communauté à travers la base de données TrypanoCyc. La base de données a été publiée en Novembre 2014 et a eu plus de 4200 visiteurs provenant de plus de cent pays depuis Novembre 2015. Un modèle métabolique à l'échelle du génome de T. brucei a également été reconstruit sur la base des informations recueillies. Ce modèle a permis de faciliter l'étude du métabolisme de T. brucei en utilisant une approche de biologie des systèmes. Des algorithmes basés sur l'analyse de balance des flux ont été conçus pour optimiser la visualisation et l'étude des propriétés métaboliques du parasite. En utilisant l'algorithme iMat, des modèles spécifiques de la forme sanguine de T. brucei ont été générés à partir des informations fournies par les études publiées et les annotations présentent dans. Enfin, un algorithme a été conçu pour optimiser encore ces modèles spécifiques afin d'améliorer la cohérence de leurs prédictions avec les résultats publiés. Les modèles ainsi créés, spécifiques à la forme sanguine, ont montré une meilleure puissance prédictive que le modèle initial à l'échelle du génome, en particulier pour prédire le comportement métabolique spécifique de différents mutants de T. brucei. / Recent advances in computational modelling of biological networks have helped researchers study the cellular metabolism of organisms. In this project, these approaches were used to analyze Trypanosoma brucei metabolism. This protozoan parasite is the causative agent of African trypanosomiasis, a lethal disease which has been responsible for huge loss of lives and livestock in Sub- Saharan Africa since ancient times. Information on T. brucei metabolism was gathered from published studies, databases and from personal communication with experts studying different areas of Trypanosomatid research. This information has been presented to the public through the TrypanoCyc Database, a community annotated T. brucei database. The database was published in November 2014 and has had over 4200 visitors from more than 100 countries as of November 2015. A manually curated genome-scale metabolic model for T. brucei was also built based on the gathered information to facilitate the study of T. brucei metabolism using systems biology approaches. Flux balance analysis based algorithms were designed to optimize visualization and study interesting metabolic properties. Blood-stream form specific metabolic models were generated using information available from published studies and the TrypanoCyc annotations with the help of the iMAT algorithm. Finally, an algorithm was designed to further optimize these stage specific models to improve the consistency of their predictions with results published in previous studies. These stage-specific models were observed to have a clear advantage over the genome-scale model when predicting stage-specific behaviour of T. brucei, particularly when predicting mutant behaviour.

Le syndrome de Lynch est responsable d’environ 5% des cas de cancer colorectaux (CCR). Il correspond à la transmission d’une mutation,variation génétique rare, qui confère un haut risque de CCR. Une telle mutationn’est cependant identifiée que dans une famille sur deux. Dans lesfamilles sans mutation identifiée, dites négatives, le risque de CCR est malconnu en particulier les estimations individuelles du risque. Cette thèse comportedeux objectifs principaux. Obj. 1- étudier les stratégies capables de réduireles tailles d’échantillon dans les études visant à identifier de nouveauxgènes de susceptibilité ; et Obj. 2- définir un cadre théorique permettantd’estimer des risques individualisés de CCR dans les familles négatives, enutilisant l’histoire familiale et personnelle de CCR de l’individu. Notre travails’appuie sur la théorie des modèles mendéliens et la simulation de donnéesfamiliales, à partir desquelles il est possible d’étudier la puissance d’étudesd’identification, et d’évaluer in silico les qualités prédictives de méthodesd’estimation du risque. Les résultats obtenus apportent des connaissancesnouvelles pour la planification d’études futures. D’autre part, la cadre méthodologiqueque nous proposons permet une estimation plus précise durisque individuel, permettant d’envisager une surveillance plus individualisée. / Lynch syndrome is responsible of about 5% of cases of colorectal cancer (CRC). It corresponds to the transmission of a mutation, which is arare genetic variant, that confers a high risk of CRC. Such a mutation isidentified, however, in only one family of two. In families without identifiedmutation, called negative, the risk of CRC is largely unknown in particularthere is a lack of individualized risk estimates. This thesis has two main objectives.Obj. 1 - to explore strategies that could reduce the required samplesizes of identification studies, and Obj. 2 - to define a theoretical frameworkfor estimating individualized risk of CRC in negative families, using personaland family history of CRC of the individuals. Our work is based on thetheory of Mendelian models and the simulation of family data, from whichit is possible to study the power of identification studies as well as to assessand compare in silico the predictive ability of risk estimation methods. Theresults provide new knowledge for designing future studies, and the methodologicalframework we propose allows a more precise estimate of risk, thatmight lead to a more individualized cancer follow-up.

Les années 2000 ont vu l'apparition des technologies de séquençage haut-débit permettant de faire chuter le coût en temps et argent du séquençage du génome complet et ouvrant la perspective à des analyses de la phylogénie des espèces à l'échelle de génome entiers. Dans cette optique des méthodes pour l'inférence de l'histoire évolutive de l'ordre de marqueurs génomiques le long d'un phylogénie ont été développées. Cependant, les assemblages d'une majorité des grands génomes d'eucaryotes demeurent incomplètement résolues et ne permettent donc pas, en tant que tel, leur exploitation pour la reconstruction de l'histoire évolutive de l'ordre des gènes de ces espèces. C'est dans ce contexte que nous avons développé l'algorithme adseq qui permet de conjointement reconstruire l'histoire évolutive de l'ordre de gènes en considérant la fragmentation des génomes actuels et améliorant l'assemblage de ceux-ci par génomique comparative / The early 2000s saw the emergence of high-throughput sequencing technologies that would bring down the time and cost of sequencing the entire genome and opening the perspective to whole genome-scale species phylogeny. In this perspective, methods for the inference of evolutionary history of the order of genomic markers along a phylogeny have been developed. However, assemblies of a majority of the large eukaryotic genomes remain incompletely resolved and therefore do not, as such, allow their exploitation for the reconstruction of evolutionary history of the order of the genes of these species. It is in this context that we have developed the algorithm ADseq which allows to jointly reconstruct the evolutionary history of the order of genes by considering the fragmentation of the extant genomes and improve the assembly of these by comparative genomics

Dans le contexte actuel de crise de biodiversité, il est primordial de comprendre où et comment se distribuent les êtres vivants. En utilisant les données de biodiversité gérées par le GBIF (> 640 millions d'occurrences) et couvrant 24 classes taxonomiques, j'ai étudié un patron de biodiversité remarquable, le gradient latitudinal de diversité (LDG). Cet objectif m'a d'abord amené à produire des outils informatiques afin de manipuler ces données de biodiversité (Big Data), puis à évaluer la qualité des données. J’ai alors mis en évidence deux phénomènes importants. Premièrement, un fort biais taxonomique existe dans les données d'occurrences de biodiversité. Certains taxons sont plus étudiés que d'autres, créant un déficit de connaissance pour certains groupes et se révélant problématique pour notre compréhension globale de la biodiversité. Ce biais semble s'expliquer en partie par l'impact des préférences sociétales. Deuxièmement, un changement radical dans la production de ces données: de plus en plus de données primaires de biodiversité sont de simples observations et non plus des spécimens récoltés et mis en collection. Les dangers et avantages liés à ce changement de pratique sont discutés, le rôle de spécimens vouchers est rappelé et la nécessité d'acquérir des données supplémentaires est soulignée. Enfin, fort de cette analyse critique des données primaires de biodiversité, six hypothèses pouvant expliquer le LDG sont testées sur un jeu de données nettoyées couvrant huit classes taxonomiques. Ce test permet de réfuter une hypothèse de contrainte géométrique récente mais jamais testée pour finalement révéler que l'hypothèse de productivité est la mieux soutenue. / In the current context of biodiversity crisis, it is essential to understand where and how life is distributed. Using biodiversity data managed by the GBIF (>640 million occurrences) covering 24 taxonomic classes, I investigated one of the best-known biodiversity patterns: the latitudinal diversity gradient (LDG), which is characterized by an increase in specific richness as we approach the equator. This objective first led me to produce informatics tools for handling large amount of data (Big data paradigm), before evaluating the quality of primary biodiversity data. Two important outcomes resulted from this evaluation. First, I highlight that a strong taxonomic bias exists in biodiversity occurrences. This bias implies that some taxa are more studied than others, creating a knowledge gap detrimental to our understanding of biodiversity as a whole. This bias is strongly impacted by societal preferences rather than research activity. Second, a radical change in biodiversity data gathering practices is happening: primary biodiversity data are now mostly observation-based and not specimen-based. Assets and liabilities of this shift are discussed, while the role of voucher specimens is reiterated and, for observations, the need for ancillary data is underlined. Finally, six hypotheses proposed to explain the LDG are tested on a cleaned dataset encompassing eight taxonomic classes. A recent, but never tested, version of the geometric constraint hypothesis is refuted, while the productivity hypothesis is strongly supported.

Le sepsis est un syndrome observé chez des patients associant une infection documentée (microbiologiquement ou cliniquement suspectée) à une réponse inflammatoire systémique (Systemic Inflammatory Response Syndrome : SIRS).Celui-ci peut évoluer vers un sepsis sévère s'il est associé à la défaillance d'un ou de plusieurs organes. Le choc septique est l'association d'un état septique grave et d'une défaillance hémodynamique caractérisée par une chute aiguë de la pression artérielle ne pouvant pas être corrigée par une procédure standard de remplissage vasculaire. Les syndromes septiques sont aujourd'hui la première cause de mortalité en unités de réanimation. Cette mortalité élevée, en particulier pour les cas les plus graves tels que les chocs septiques, témoigne d'une absence de traitements curatifs pour cette pathologie. Partant de l'hypothèse que les syndromes septiques graves sont la conséquence d'une perte de contrôle précoce de la régulation de la réponse inflammatoire, nous avons étudié, via deux démarches complémentaires, l'initiation de la voie de signalisation TLR4 et les mécanismes intracellulaires contribuant à sa régulation. Dans un premier temps, l'utilisation d'approches transcriptomiques nous a permis d'identifier la voie de signalisation mTOR comme discriminante entre des patients sains (SIRS induit par l'injection d'endotoxines) et des patients souffrant de syndromes septiques graves. Nous avons ensuite développé et utilisé des techniques de modélisation logique pour simuler in silico le rôle joué par la voie mTOR dans la résolution d'une réponse inflammatoire. Ces résultats encourageants ouvrent des perspectives pour de nouvelles applications thérapeutiques dans le domaine du sepsis / Sepsis is a syndrome observed in patients combining a documented infection (microbiologically or clinically suspected) with a systemic inflammatory response (Systemic Inflammatory Response Syndrome : SIRS). It may progress to severe sepsis if it is associated with failures of one or more organs. Septic shock is the combination of a severe sepsis and a hemodynamic dysfunction characterized by an acute fall in blood pressure that cannot be corrected by a procedure of vascular filling.Sepsis syndromes represent today the first cause of mortality in intensive care units around the world. This poor survival rate, in particular for the most severe cases, such as septic shock, testifies a real curative therapeutic demand.Based on the assumption that severe sepsis syndromes are the consequence of a loss of control in early mechanisms of inflammatory response regulation, we studied via two complementary approaches the initiation of TLR4 signaling pathway and the intracellular mechanisms contributing to its regulation.First, the use of transcriptomic approaches allowed us to identify the mTOR signaling pathway as discriminating between healthy patients (SIRS induced by the infusion of endotoxins) and patients with severe septic syndromes. We then developed and used logic modeling approaches to in silico simulate the role played by the mTOR signaling pathway in the resolution of an inflammatory response. These encouraging results open perspectives for new therapeutic applications in the field of sepsis

La réponse immunitaire se produit en réaction à une infection, c’est-à-dire à l’introduction d’un pathogène dans l’organisme. Nous nous intéressons à une population de cellules spécifique de la réponse, les lymphocytes T CD8. Nous avons développé un modèle non linéaire structuré en âgedes dynamiques de cette réponse, à l’échelle cellulaire. Nous avons étudié l’existence et la stabilité des états d’équilibre, et obtenu des propriétés mettant en évidence, sous certaines conditions, des dynamiques à long terme correspondant à la situation biologiquement attendue. Nous avons ensuite réalisé une estimation systématique des valeurs de paramètres du modèle, afin de déterminer un ensemble de valeurs pour chaque paramètre qui permet de reproduire convenablement des données expérimentales. Cette démarche permet d’obtenir des informations sur l’influence des paramètres dans le modèle, et sur leurs variations selon la nature du pathogène.Enfin, nous nous sommes intéressés aux dynamiques de la réponse à l’échelle moléculaire, en écrivant un réseau des évènements de signalisation clès depuis l’activation de la cellule en présence d’un antigène, jusqu’à l’entrée en cycle ou l’apoptose de la cellule. Nous avons déterminé un sous modèle centré sur les choix entre survie et apoptose, que nous avons étudié mathématiquement et numériquement. Ce modèle a permis d’étudier les dynamiques de concentrations des protéines impliquées dans la signalisation intra-cellulaire de la réponse T CD8. / Immune response occurs when a pathogen enters the organism and launches an infection. Herewe focused on a specific cell population which takes part in the response : the CD8 T lymphocytes.We first developed an nonlinear age-structured model which accounts for the dynamics of theimmune response at a cell scale. We studied mathematically the existence and stability of steadystates. Hence, we got some properties which highlighted, under certain conditions, some long termdynamics corresponding to biologically expected situation.We then led a systematic estimation of parameter values in the model, in order to find a setof values for each parameter which enabled us to correctly reproduce experimental data. Thanksto this work, we got information of the influence of each parameter in the model and informationof their variations depending on the nature of the pathogen.Eventually, we considered dynamics of the immune response at a molecular scale. We createda network of signal key events, starting from cell activation due to an antigen encounter, to cellcycle entry or apoptosis of the cell. We thus elaborated a sub-model focused on the choice betweensurvival or apoptosis, that we mathematically and numerically studied. Thanks to this model, westudied concentration dynamics of the proteins involved in intracellular signaling in CD8 T cellresponse.

Les principaux facteurs de l'insécurité routière sont connus, et l'enjeu réside aujourd'hui dans la mesure de l'effet d'un facteur, et la hiérarchisation de l'ensemble des causes intervenant dans la survenue de l'accident. Toutefois, les données disponibles concernent généralement que des accidentés. En l'absence de non-accidentés, l'épidémiologiste du risque routier se heurte à une sélection extrême. Une des solutions classiques est d'utiliser des analyses en responsabilité, et de mesurer l'effet causal d'un facteur sur le risque d'être responsable d'un accident. Néanmoins, la validité des analyses en responsabilité repose sur l'hypothèse, discutable, que les non-responsables sont représentatifs des circulants. L'objectif de cette thèse est donc de déterminer si les données disponibles d'accidentés permettent de fournir, via les analyses en responsabilité, des estimations des effets causaux sans biais, et notamment sans un biais de sélection résiduel. Nous montrons dans cette thèse que, dès lors que l'inclusion dépend de la gravité de l'accident, et que le facteur étudié a un impact sur la vitesse, il est impossible d'estimer l'effet causal du facteur sur le risque d'être responsable de l'accident grave sans un biais de sélection résiduel. Ce résultat est tout d'abord démontré de manière formelle, grâce à l'utilisation des modèles causaux structuraux. Ces modèles sont fondés sur une structure graphique, le DAG, qui représente les différentes relations entre les variables. Ce DAG permet la description des variables réellement observées, mais également des variables contrefactuelles, variables observables dans un monde contrefactuel où l'on aurait fixé l'exposition à une certaine valeur. L'effet causal étant défini à partir de ces variables contrefactuelles partiellement observées, c'est la structure du DAG qui permet de déterminer si l'effet causal peut être estimé en fonction des variables observées. Or, la structure du DAG conduisant à la survenue d'un accident grave ne permet pas d'exprimer l'effet causal du facteur étudié sur la responsabilité de l'accident grave en fonction des distributions observées sur les accidentés graves. Conditionner les estimations sur les accidentés graves correspond à ajuster sur une variable du DAG appelée « collider », et ainsi à introduire un biais dit de collision. En générant un modèle relativement simple, nous donnons à nos résultats théoriques une illustration numérique. En effet, lorsque les données ne dépendent pas de la gravité de l'accident, ou que le facteur étudié n'a pas d'effet sur la vitesse, la mesure estimable à partir des analyses en responsabilité est une mesure sans biais de l'effet causal, sous certaines hypothèses de prévalences faibles. Lorsque l'inclusion dépend de la gravité de l'accident, il existe un biais et ce biais induit par les analyses en responsabilité est d'autant plus grand que l'intensité de la relation entre le facteur et la vitesse, et celle entre la vitesse et l'accident est grand. Les schémas d'étude présentés permettent d'approcher des situations où le facteur étudié serait l'alcool ou le cannabis. Dans le cas de l'alcool, il apparait que sous le modèle simple considéré, la mesure d'association estimable serait une sous-estimation de l'effet causal. En revanche, dans le cas du cannabis, la mesure d'association correspondrait à une sur-estimation de l'effet causal. D'autre part, les outils de l'inférence causale nous ont permis de fournir une description formelle de la validité externe et interne, ainsi qu'une description formelle de la mesure d'association estimable via les analyses en responsabilité. Cette question de la validité interne d'une mesure se pose dans d'autres champs d'application que la sécurité routière. Elle se pose notamment dans le cas du paradoxe de l'obésité [etc...] / Many factors associated with the risk and severity of road accidents are now widely considered as causal : alcohol, speed, usage of a mobile phone... Therefore, questions asked by decision-makers now mostly concern the magnitude of their causal effects, as well as the burden of deaths or victims attributable to these various causes of accident. One particularity of road safety epidemiology is that available data generally describe drivers and vehicles involved in road accidents only, or even severe road accidents only. This extreme selection precludes the estimation of causal effects. To circumvent this absence of « control » population of non-crash involved drivers, it is common to use responsibility analysis and to assess the causal effect of a given factor on the risk of being responsible for an accident among involved drivers. The underlying assumption is that non-responsible drivers represent a random sample of the general driving population that was « selected » to crash by circumstances beyond their control and therefore have the same risk factor profile as other drivers on the road at the same time. However, this randomness assumption is questionable. The objective of this thesis is to determine whether available data in road safety allow us to assess causal effects on responsibility without a residual selection bias. We show that a good approximation of causal effect of a given factor on the risk of being responsible is possible only if the inclusion into the dataset does not depend on the severity of the accident, or if the given factor has no effect on speed. This result is shown by using the Structural Causal Model (SCM) framework. The SCM framework is based on a causal graph : the DAG (directed acyclic graph), which represents the relationships among variables. The DAG allows the description of what we observe in the actual world, but also what we would have observed in counterfactual worlds, if we could have intervened and forced the exposure to be set to a given level. Causal effects are then defined by using counterfactual variables, and it is the DAG’s structure which determines whether causal effects are identifiable, or recoverable, and estimable from the distribution of observed variables. However, the assumptions embedded in the DAG which describes the occurence of a severe accident does not ensure that a causal odds ratios is expressible in terms of the observable distribution. Conditioning the estimations on involved drivers in a severe crash correspond to conditioning on a variable in the DAG called « collider », and to create a « collider bias ». We present numerical results to illustrate our theoretical arguments and the magnitude of the bias between the estimable association measure and some causal effects. Under the simple generative model considered, we show that, when the inclusion depends on the severity of the accident, the bias between the estimable association measure and causal effect is larger than the relation between the exposure and speed, or speed and the occurrence of a severe accident is strong. Moreover, the presented designs allow us to describe some situations where the exposure could be alcohol or cannabis intoxication. In the case of alcohol, where alcohol and speed are positively correlated, the estimable associational effect underestimates the causal effect. In the case of cannabis, where cannabis and speed are negatively correlated, the estimable associational effect overestimates the causal effect. On the other hand, we provide a formal definition of internal and external validity, and a counterfactual interpretation of the estimable quantity in the presence of selection bias, when causal effects are not recoverable. This formal interpretation of the estimable quantity in the presence of selection bias is not only useful in the context of responsibility analyses. It is for instance useful to explain the obesity paradox

Les progrès de la recherche et de la prise en charge des maladies neuromusculaires de l’enfance ont prolongé la survie des patients. L’évaluation s’impose donc pour le suivi des patients et aussi en recherche clinique car les premiers essais cliniques tant attendus commencent à paraître. Une métrologie rigoureuse et adaptée est alors indispensable parce qu'il n'est possible ni de se contenter d’une quantification approximative ni d'utiliser des outils non adaptés à des pathologies évolutives. Nous résumons l’état des connaissances sur la métrologie appliquée à l’évaluation fonctionnelle motrice des patients atteints de maladies neuromusculaires et proposons une revue de la littérature sur les outils disponibles avec des analyses précises de leurs propriétés métrologiques. La Mesure de Fonction Motrice, développée à partir de 1998, présente des qualités intéressantes en termes de validité et de fiabilité. Nous avons analysé sa sensibilité au changement dans différentes populations de patients adultes et enfants. Nous proposons ensuite, une classification en grades de sévérité d’atteinte fonctionnelle motrice, le NM-score. Les études de validation ont confirmé son intérêt, sa facilité d'utilisation, sa validité et sareproductibilité. Le NM-Score permet de décrire précisément et de façon discriminante les patients en termes de fonction motrice pour la position debout et les transferts, la motricité axiale ou proximale et la motricité distale. S’intéresser à l’évaluation et à la mesure en médecine, c’est faire preuve d’une rigueur indispensable aux décisions de soins touchant des personnes vulnérables aux besoins spécifiques. / Advances in the research and treatment of childhood neuromuscular diseases have led to longer patient survivals. Evaluation is thus required not only in clinical practice for patient follow-up but also in medical research because the results of long-awaited clinical trials are beginning to emerge. A rigorous and appropriate metrology is then necessary because rough estimates or the use of improper assessment tools are no more satisfactory. We summarize here the current knowledge on the metrology applied to motor function assessment of patients with neuromuscular diseases. We propose a review of the literature on the tools available to monitor motor function with detailed analyses of their metrological properties. Developped since 1998, the Motor Function Measure presents interesting properties in terms of validity and reliability. We analyzed its sensitivity to change in different patient populations of adults and children. We then propose, the NM-Score, a classification in levels of severity of motor function decline.Validation studies have confirmed the interest of this score as well as its ease of use, validity,and reproducibility. The NM-Score is able to describe the patients precisely and discriminantly in terms of motor function for standing position and transfers, axial / proximal motor function and distal motor function. Being interested in evaluation and measurement in medicine is a sign of rigor necessary for decision-making regarding vulnerable persons with special need.

Les protéines BCL-2 jouent un rôle essentiel dans la décision de vie ou de mort des cellules. Elles contrôlent l'induction de l'apoptose (mort cellulaire programmée) par la voie mitochondriale via des fonctions opposées de régulateurs anti- et pro-apoptotiques. Les protéines contenant un ou plusieurs domaines dits d'homologie à Bcl-2 (BHl- 4) sont systématiquement classées dans cette famille. Grâce à une analyse bioinformatique et phylogénétique, nous avons revisité les différents critères d'inclusion dans le groupe de protéines BCL-2 et proposé une nouvelle classification tenant compte des données structurales et évolutives. Cette nouvelle nomenclature distingue : un premier groupe de protéines homologues (dérivant d'un ancêtre commun), partageant une structure 3D semblable à celle de Bcl-2 et pouvant ne posséder aucun motif BH, et un conglomérat, en pleine expansion, regroupant des protéines sans lien phylogénétique apparent et partageant une courte région de similarité de séquence correspondant au motif BH3. Sur la base de ces résultats, nous avons construit un processus, basé sur des profils HMM, pour identifier les protéines appartenant au groupe de protéines BCL-2. Notre processus automatisé est utilisé pour i) récupérer les séquences nucléotidiques et protéiques mensuellement ii) les annoter et iii) les intégrer dans la base de connaissances BCL2DB (« The BCL-2 Database »). Celle-ci est accessible via une interface Web (http://bcl2db.ibcp.fr) qui permet aux chercheurs d'extraire des données et d'effectuer des analyses de séquence / BCL-2 proteins play an essential role in the decision of life or death of animal cells. They control the induction of apoptosis (programmed cell death) in the mitochondrial pathway via regulators having opposite functions: anti- or pro-apoptotic. Proteins containing one or more Bcl-2 homology domains (BHl-4) are systematically classified in this family. Through bioinformatics and phylogenetic analysis, we revisited the different criteria for protein inclusion in the BCL-2 group and proposed a new classification taking into account structural and evolutionary data. This new nomenclature distinguishes a first group of homologous proteins (derived from a common ancestor), sharing a similar 3D structural fold with Bcl-2 and often (but not necessarily) having one or more BH motifs, and a fast expanding conglomerate of proteins without apparent phylogenetic relationships and sharing only a short region of sequence similarity corresponding to the BH3 motif. Based on these results, we built a process based on profiles HMM to identify proteins belonging to the BCL-2 protein group. Our automated process i) recovers on a monthly basis the nucleotide and protein sequences ii) annotates them and iii) integrates this information into BCL2DB ("The BCL-2 Database"). This resource can be accessed via a web interface (http://bcl2db.ibcp.fr) which allows researchers to extract data and perform sequence analysis