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Attempts to understand the effects of ageing on the condition of a synovial joint. Knee joints of individuals with no known history of joint disease were examined and the pattern of cartilage damage was mapped macroscopically in a manner that allowed quantitation of the affected areas. / Bibliography: leaves 267-277. / vi, 277 leaves : ill. ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Pathology, 1993

Τα κατάγματα του άνω πέρατος του μηριαίου αποτελούν μία από τις πιο συχνές κακώσεις κυρίως της τρίτης ηλικίας. Με την αύξηση του ορίου ζωής και την αύξηση των τροχαίων και εργατικών ατυχημάτων επόμενο ήταν να αυξηθεί και η συχνότητα των καταγμάτων αυτών. Η επικράτηση της χειρουργικής έναντι της συντηρητικής θεραπείας, είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση ολοένα και περισσότερων συστημάτων οστεοσύνθεσης. Αυτό είχε σαν συνέπεια να παρουσιάζονται και περισσότερες επιπλοκές κυρίως μηχανικής αποτυχίας από τα διάφορα συστήματα οστεοσύνθεσης. Η παρατήρηση αυτή από διεθνές ανακοινώσεις αλλά και από περιστατικά της κλινικής μας εκίνησαν το ενδιαφέρον σύγκρισης διαφόρων συστημάτων οστεοσύνθεσης για την αντιμετώπιση των καταγμάτων αυτών. Στα πλαίσια αυτής της προσπάθειας παρουσιάζεται αυτή η εργασία που αναφέρεται σε συγκριτική μελέτη 120 καταγμάτων του άνω πέρατος του μηριαίου τα οποία αντιμετωπίστηκαν με τρία διαφορετικά συστήματα. Τα συστήματα αυτά είναι το Trochanteric Gamma Nail η ΑΜΒΙ και το Proximal Femoral Nail. Με κάθε μέθοδο αντιμετωπίστηκαν 40 κατάγματα. Μεταξύ των τριών μεθόδων δεν υπάρχουν στατιστικές διαφορές στον χρόνο ακτινοβολίας, την απώλεια αίματος, στις γενικές και ειδικές ΜΤΧ επιπλοκές, τον χρόνο νοσηλείας και τον χρόνο πώρωσης των καταγμάτων. Στατιστική διαφορά υπέρ του TGN και της ΑΜΒΙ έναντι του PFN υπάρχει στον χρόνο χειρουργείου και τις διεγχειρητικές επιπλοκές. Τα δύο ενδομυελικά συστήματα πλεονεκτούν στον χρόνο άμεσης ΜΤΧ φόρτισης και στον ταχύτερο χρόνο αποκατάστασης των ασθενών. Το ΑΜΒΙ παραμένει μία ελκυστική λύση για την αντιμετώπιση των ασταθών καταγμάτων του άνω πέρατος του μηριαίου, συν το γεγονός του χαμηλότερου κόστους σχετικά με το TGN και PFN. Τεχνικά σφάλματα κατά την τοποθέτηση του PFN ήταν αιτία για τον μεγαλύτερο χειρουργικό χρόνο και τις διεγχειρητικές επιπλοκές του PFN. Πιστεύουμε ότι το σύστημα PFN μπορεί να χρησιμοποιηθεί και αυτό για την αντιμετώπιση των παραπάνω καταγμάτων εφ όσον εφαρμόζεται από χειρουργούς με εμπειρία στην ενδομυελική ήλωση. Προς αποφυγή του Z-effect θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν μικρές αλλαγές στον ήλο. Το TGN φαίνεται να υπερέχει ελαφρώς των άλλων δύο συστημάτων χωρίς όμως στο σύνολο να υπάρχουν στατιστικές διαφορές. Καταλήγουμε ότι και τα τρία παραπάνω συστήματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση των καταγμάτων του άνω πέρατος του μηριαίου. Ποιο σύστημα οστεοσύνθεσης θα τοποθετείται, εξαρτάται και από την εμπειρία την οποία έχει ο χειρουργός με το συγκεκριμένο σύστημα. / Proximal femoral fractures are some of the commonest injuries in the elderly. Their incidence is increased analogue to greater living expectations and increasing rate of work and traffic accidents. The overall acceptance of surgical treatment for these injuries led not only to the development of several systems for internal fixation but give also raise to higher rate of complications, especially those related to the implant design and its mechanical properties. These considerations, as they presented in the national literature, among with our experience of managing proximal femoral fractures led as to conduct a prospective, comparative study. This clinical trial refers to 120 fractures of the inter-trochanteric region that treated with 3 different implants: the TGN, the AMBI and the PFN. Each group was consisted of 40 patients. There were not statistical important differences between the tree groups regarding the mean fluoroscopic time, mean blood loss, averaged hospitalization period and time to union. There was a statistically important difference in the mean operative time and intraoperative complications for the PFN in comparison with TGN and AMBI systems. The intramedullary implants have significant advantages in both early weight-bearing and shorter rehabilitation time. AMBI remains the gold standard for the treatment of unstable hip fractures and is cheaper than the other two implants. An improper use of the PFN system was the reason for the most complications and the longer operation time of the device. At present we consider that the PFN is an accepted minimally invasive implant for unstable proximal femoral fractures in the hands of experienced surgeons. Future modification of the implant to avoid Z-effect phenomenon, should reduce its high complication rate. TGN seem to be superior from the other two implants but no statistical important advantages were found.

Au cours de l'arthrose (OA), une différenciation hypertrophique des chondrocytes, une minéralisation du cartilage, une angiogenèse ostéochondrale et un remodelage de l'os sous-chondral sont observés dans l'articulation. L'angiogenèse ostéochondrale pourrait être impliquée dans l'OA mais les mécanismes moléculaires qui la gouvernent restent inconnus. Nous supposons qu'au cours de l'OA, la différenciation hypertrophique des chondrocytes jouerait un rôle clé dans le remodelage de la jonction ostéochondrale et notamment dans l'angiogenèse à travers un déséquilibre entre la production de facteurs angiogéniques et angiostatiques. Un lien entre la différenciation hypertrophique, la vascularisation ostéochondrale et la progression de l'OA a été confirmé dans des cartilages humains. Le potentiel angiogénique des chondrocytes hypertrophiques a été étudié dans un modèle de différenciation hypertrophique de chondrocytes articulaires murins en culture primaire. Les chondrocytes articulaires expriment les marqueurs chondrocytaires (Sox9, Acan, Col2a1), tandis que l'expression des marqueurs de l'hypertrophie (Runx2, OC, Osx) augmente avec la différenciation hypertrophique. Les chondrocytes hypertrophiques sont capables de minéraliser leur matrice. L'expression/production de facteurs angiogéniques (VEGF, bFGF¿) augmentent avec la différenciation hypertrophique alors que celles des facteurs angiostatiques (TSP-1...) diminuent. Une analyse microarray a été réalisée afin d'identifier des cibles innovantes. La différenciation hypertrophique des chondrocytes pourrait participer aux mécanismes physiopathologiques de l'OA en favorisant la vascularisation et la dégradation du cartilage articulaire / Osteochondral angiogenesis is an important step in the remodeling of the cartilage/subchondral bone junction in osteoarthritis (OA). Cellular and molecular stimuli of this angiogenesis are largely unknown. We hypothesize that osteochondral angiogenesis in OA is controlled by hypertrophic chondrocyte differentiation, as it occurs during development and growth (endochondral ossification process). Chondrocyte hypertrophy is detected by osteocalcin immunostaining in human OA knee tissues. OA is evaluated by modified Mankin score and osteochondral angiogenesis by the vascular channels number reaching the articular cartilage. An original model of hypertrophic differentiation of mouse articular chondrocytes in primary culture has been developed in order to study the angiogenic potential of hypertrophic chondrocytes compared to articular ones. Hypertrophic chondrocytes and osteochondral angiogenesis are positively correlated and linked to OA progression. The expression of chondrocyte markers (Sox9, Acan, Col2a1) decreases with hypertrophic differentiation in vitro, whereas Runx2, Osteocalcin and Osterix mRNAs levels significantly increase. Hypertrophic chondrocytes are characterized by strong matrix calcifications. Hypertrophic differentiation stimulates the angiogenic factors expression (VEGF, bFGF…) whereas angiostatic factors (TSP-1, chondromodulin 1…) undergo a decreased expression level. A microarray analysis has been realized in order to identify innovative molecular targets. These results suggest a key role of chondrocyte hypertrophy in osteochondral angiogenesis and thus in the remodeling of the cartilage/subchondral bone junction in OA, leading to cartilage degradation.

Lorsque le cartilage est altéré, la réponse des chondrocytes est insuffisante pour stopper ce processus et réparer le tissu. Les thérapies non chirurgicales actuelles sont basées sur les anti-inflammatoires pour soulager la douleur. Cependant, certaines molécules thérapeutiques ne sont pas utilisées en raison d'une faible biodisponibilité ou d'effets secondaires importants. Le but est de préparer des particules polymère pour améliorer la biodisponibilité dans l'articulation de principes actifs (PA). Ceci est obtenu par le recouvrement des particules par des dérivés de l'acide hyaluronique (HA), naturellement présent dans le cartilage et qui possède une affinité pour un récepteur (CD44) à la surface des chondrocytes. Ce ciblage actif permet de concentrer les PA à proximité ou dans (internalisation) ces cellules et donc, d'obtenir un effet à des concentrations plus faibles en PA. Le HA est estérifié par des groupements hydrophobes pour obtenir des propriétés tensio-actives. Puis ces dérivés servent de stabilisant pour la formulation d'émulsions conduisant à l'obtention de particules polymère. Elles sont alors caractérisées: taille, distribution et quantité de HA modifié en surface. L'encapsulation de traceurs fluorescents démontre une internalisation in vitro et l'administration par injection intra-articulaire (ia) chez le rat n'engendre pas d'inflammation. L'encapsulation de PA (HA, chondroïtine sulfate) est possible, avec des tailles de particules plus importantes. Ceci ouvre de nouvelles approches dans le traitement des atteintes articulaires: l'injection ia de particules polymère recouvertes de HA permet un adressage des molécules qu'elles contiennent dans les cellules / A defect in articular cartilage yield to a biological response of the chondrocytes but it is not sufficient to stop the damage or heal the tissue. The non-chirurgical therapies available are based on anti-inflammatory, to relieve the pain. But, many molecules which might have therapeutic effects are not used because of poor bioavailability or severe side effects. Here, we described the elaboration of polymeric nanoparticles that can enhance articular bioavailability of entrapped drugs. One can reach this goal by using HA derivatives at the surface of such particles. HA is a polysaccharide naturally present in the joint, with a strong affinity for one receptor expressed by the chondrocytes: CD44. Such an active targeting will allow the accumulation of drugs near or in the cells (internalization) and therefore, lead to biological effects with lower concentration. We chemically modified the HA by esterification with hydrophobic chains to confer tensio-actives properties. Then, those derivatives were used to stabilize the formulation of polymeric particles and the characterization (size, distribution and amount of HA derivatives present) was determined. The encapsulation of fluorescent probes proved in vitro an internalization by the chondrocytes. Moreover, intra-articular (ia) injection of particles in healthy rats did not generate any inflammation. Entrapment of molecules (HA or Chondroitin Sulfate) was possible but the size was higher and the encapsulated amount could not be precisely measured. This work is promising for new therapies in articular diseases, the ia injection of polymeric particles covered by HA derivatives allow an active targeting of the entrapped drugs

Dans le but de réduire la morbidité et la durée d’hospitalisation, la médecine régénérative progresse de nos jours vers le développement de techniques chirurgicales moins invasives. Cette recherche en chirurgie mini-invasive a motivé le développement de matrices injectables pour l’ingénierie tissulaire osseuse. Ces matrices doivent aussi être capables de durcir une fois injectées in situ, acquérir la forme souhaitée ainsi que des propriétés mécaniques compatibles avec le tissu hôte qu’elles doivent réparer. De nombreux hydrogels sont déjà employés pour cette application mais aucun ne remplit complètement les propriétés requises. L’objectif de cette thèse est de développer de nouveaux substituts de greffe osseuse : des hydrogels à base de biopolymères associés à des cellules osseuses pour obtenir des greffons mi-synthétiques, mi-biologiques. Des nanoparticules de phosphates de calcium sont ajoutées pour améliorer les propriétés biologiques et mécaniques des hydrogels. L’hydroxyapatite, le phosphate de calcium choisi, est attrayante à cause de ses similitudes chimiques et structurales au constituent minéral de l’os humain. Le but de ce travail est de synthétiser des nanofils d’hydroxyapatite par la méthode template et des nanopoudres d’hydroxyapatite de taille contrôlée par sonoélectrochimie pulsée déphasée. Ensuite pour améliorer les propriétés intrinsèques des structures 3D, ces nanoparticules de phosphates de calcium seront insérées dans des matrices d’hydrogel synthétisées par le laboratoire d’ingénierie ostéo-articulaire et dentaire (LIOAD) de Nantes. Des mesures de coefficient de diffusion seront suivies par des tests de cytotoxicité et de biocompatibilité de ces matériaux. Des études en sous-cutané et après implantation en milieu osseux suivront. / In order to reduce morbidity and hospital stay, regenerative medicine is nowadays moving towards the development of less invasive surgical techniques. This search for a minimally invasive surgery has motivated the development of injectable matrices for bone tissue engineering. These matrices must also be able to harden in situ once injected, acquire the desired shape and mechanical properties compatible with the host tissue it intends to repair. Many hydrogels are already used for this application but none fully meets the required properties. The objective of this thesis is to develop new bone graft substitutes: hydrogels based on biopolymers associated with bone cells to achieve half synthetic and half biological grafts. Nanoparticles of calcium phosphates are added to improve the biological and mechanical properties of hydrogels. Hydroxyapatite, calcium phosphate chosen, has attracted much attention because of its chemical and structural similarity to the mineral constituent of human bone. The aim of this work is to synthesize firstly hydroxyapatite nanowires by the template method and secondly size controlled hydroxyapatite nanopowders by out-of-phase pulsed sonoelectrochemistry. Thirdly to improve the intrinsic properties of these three-dimensional structures, those nanoparticles of calcium phosphates will be added in the matrices of hydrogel synthesized by the LIOAD. Measurements of diffusion coefficient will be followed by testing cytotoxicity and biocompatibility of those materials. A subcutaneous study and bone model study will follow.

Cartilage est un tissu unique, caractérisé par la matrice extracellulaire abondante et un seul type de cellule, le chondrocytes. Les modifications du phénotype chondrocytes, tels que la prolifération et de l'hypertrophie, sont des événements physiologiques survenant au cours du développement squelettique et cartilage articulaire adulte. Dans la plaque de croissance, la division active et l'expansion des chondrocytes est le mécanisme principal lors du processus de l’ossification endochondrale. Les chondrocytes jouent un rôle essentiel dans ce processus. Le comportement et les caractéristiques cellulaires des chondrocytes de la plaque de croissance sont régulées à tous les stades de l'ossification endochondrale par un réseau complexe d'interactions entre les hormones circulantes, les facteurs de croissance produits localement et la matrice extracellulaire sécrétée par les chondrocytes. Dans le cartilage articulaire, les chondrocytes forment des régions morphologiquement distinctes et maintiennent l'équilibre entre production et dégradation des composants de la matrice extracellulaire. Cependant, l'altération pathologique du phénotype des chondrocytes pourrait entraîner de nombreuses maladies squelettiques et articulaires humaines, y compris les chondrodysplasies et l'arthrose. Dans ce contexte, mon projet de doctorat a été conçu pour étudier I) les modifications des phénotypes chondrocytaires déclenchés par les déterminants génétiques et le stress métabolique et par conséquent II) la participation des deux conditions pathologiques au développement de la maladie et/ou à la progression / Cartilage is a unique tissue characterized by abundant extracellular matrix and a single cell type, the chondrocyte. Modifications of chondrocyte phenotype, such as proliferation and hypertrophy, are physiological events occuring during skeletal development and in adult articular cartilage. In growth plate cartilage, the active division and expansion of chondrocytes is the primary mechanism during the process of endochondral bone formation. Chondrocytes play a central role in this process, through a combination of proliferation, extracellular matrix secretion and hypertrophy. The behaviour and cellular features of growth plate chondrocytes are regulated at all stages of endochondral ossification by a complex network of interactions between circulating hormones, locally produced growth factors and the extracellular matrix secreted by the chondrocytes. In articular cartilage, the chondrocytes form morphologically distinct regions, including a superficial region of flattened cells, a sparsely populated middle layer, and a deep zone of hypertrophic chondrocytes. In mature articular cartilage, these chondrocytes maintain the balance of production and degradation of extracellular matrix components. However, pathological alteration of chondrocyte phenotype could lead to numerous human skeletal and articular diseases, including chondrodysplasias and osteoarthritis. In this context, my PhD project was designed to study I) the modifications of chondrocyte phenotypes triggered by genetic determinants and metabolic stress and consequently II) the participation of both pathologic conditions to disease development and/or progression

Les anomalies bucco-dentaires et crânio-faciales sont des manifestations phénotypiques des maladies rares. Ce doctorat combine les approches cliniques, précliniques et translationnelles en particulier par l’étude des modèles murins génétiquement modifiés reproduisant les maladies rares étudiées. Ce doctorat vise ainsi à identifier des gènes impliqués dans la morphogenèse et la signalisation inter-cellulaire en s’intéressant aux facteurs environnementaux et génétiques. Une étude détaille les effets d’un facteur d’environnement l’acide rétinoïque en excès sur du développement dentaire et la formation de l’émail. Les anomalies dentaires et de la formation de l'émail sont analysées dans des modèles murins, de maladies rares génétiques, inactivés pour Ltbp3 et Smoc2. Ces résultats permettent une meilleure compréhension du développement dentaire et crânio-facial, pourraient déboucher sur la mise au point et l’amélioration de traitements appropriés et de stratégies thérapeutiques applicables à la prise en charge de patients atteins de maladies rares. L’approche via les modèles murins des maladies rares est tout à fait pertinente pour suivre la régénération osseuse et les pathologies associées. / The goal of this thesis is to investigate genetic and environmental factors, both initiating and influencing signaling centers that regulate tooth development and thus producing associated defects. Essentially, my research program utilizes patient-based rare disease phenotypes to create novel mouse models. This study also involved investigating the developmental effects of excess retinoic acid on enamel formation to gain understanding of the mechanisms by which environmental factors can alter enamel development. Other studies investigated enamel and dental anomalies in Ltbp3 and Smoc2 mutant mice. These results advance our understanding of tooth development, and may translate towards optimizing clinical diagnosis, and improving treatment strategies for several human rare diseases. An improved understanding of rare disease models and our testing of clinically relevant approaches using rodent models is a feasible approach to address bone degeneration problems.

Les tissus adipeux (TA) intra-articulaires (TAIA) sont présents dans la majorité des articulations, au contact de la membrane synoviale. Le genou est l'articulation la plus riche en TA, comprenant le TA de Hoffa (TAH) et les TA suprapatellaires (TASP). A l'inverse, la hanche ne comprend qu'un petit TA, le TA acétabulaire (TAA). Le TAH de sujets arthrosiques est une source plus importante de cytokines inflammatoires que les TA sous-cutanés (TASC). Nous émettons l'hypothèse que les cytokines sécrétées par les TAH modifient le phénotype de la membrane synoviale arthrosique et que l'ensemble des TAIA partage des caractéristiques histologiques et biologiques communes les distinguant des TASC. Nous avons d'abord montré que la stimulation par les milieux conditionnés de TAH autologues induisait une expression et une libération plus importantes d'IL-6, d'IL-8, de PGE2, de MMP-1, de MMP-3 et de MMP-9 par les synoviocytes fibroblastiques (SF) comparativement aux TASC. La PGE2, sécrétée en plus grande quantité par les TAIA que les TASC (75 fois plus), joue un rôle central dans l'activation des SF. A l'instar des TAH, les autres TAIA de genou et de hanche sécrétent également plus de médiateurs inflammatoires que les TASC. Ils sont le siège de plus de remaniements fibreux, de vaisseaux et d'infiltrats leucocytaires que les TASC. Au sein des TAIA, les adipocytes sont plus petits et l'expression génique des médiateurs du métabolisme lipidique (ATGL, LPL, FABP4 et CD36) diminuée. Les TAIA de genou et de hanche arthrosiques partagent donc un phénotype commun et ont la capacité d'interagir avec la membrane synoviale, pouvant ainsi contribuer à la maladie arthrosique. / Intra-articular adipose tissues (IAAT) are located in most joints, lined by synovial membrane. IAAT within the knee are the most numerous and voluminous. They are principally constituted by the infrapatellar fat pad (IFP) and suprapatellar fat pad (SPFP). Inversely, the hip is only constituted by a small single AT, called acetabular fat pad (AFP). Moreover, several studies brought out that IFP from OA patients were a greater source of inflammatory cytokines as compared to subcutaneous AT (SCAT). So, we hypothesized that cytokines released by IFP could modify the phenotype of synovial membrane and also that all IAAT share similar histological, biological and cellular characteristics distinguishing them from SCAT. First, we showed that synoviocyte stimulation by autologous IFP-conditioned media induced a higher gene expression and release of IL-6, IL-8, PGE2, MMP-1, MMP-3 and MMP-9 as compared to SCAT. We also confirmed that IFP released higher rate of inflammatory cytokines than SCAT, particularly PGE2, whom secretion rate was 75 fold higher and which had a central impact in synoviocyte activation. Next, we demonstrated that other IAAT from knee and hip also released higher levels of IL-6, IL-8, and PGE2 as compared to SCAT. IAAT were composed by greater fibrosis remodeling and higher vessel area and leucocyte infiltration as compared to autologous SCAT. In IAAT, adipocytes were smaller and gene expression for most factors involved in lipid metabolism (ATGL, LPL, FABP4 et CD36) were decreased. The specificity of inflammatory secretion and metabolic phenotype were also observed in preadipocytes isolated from knee IAAT and SCAT. To conclude, IAAT from OA knee and hip share a common phenotype and have the ability to interact with synovial membrane, contributing to the onset and/or the progression of OA disease.